Search

Summary Parkinson’s disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disorder in industrialized countries. Present cell culture models for PD rely on either primary cells or immortal cell lines, neither of which allow for long-term experiments on a constant population, a crucial requisite for a realistic model of slowly progressing neurodegenerative diseases. We differentiated SH-SY5Y human dopaminergic neuroblastoma cells to a neuronal-like state in a perfusion culture system using a combination of retinoic acid and mitotic inhibitors. The cells could be cultivated for two months without the need for passage. We show, by various means, that the differentiated cells exhibit, at the molecular level, many neuronal properties not characteristic to the starting line. This approach opens the possibility to develop chronic models, in which the effect of perturbations and putative counteracting strategies can be monitored over long periods of time in a quasi-stable cell population.

Inhibition of acetylcholinesterase improves symptoms of dementia in patients with Parkinson’s disease (PD). Dementia in PD has a cumulative incidence of up to 80% and is mainly caused by a distinct cholinergic deficit. Objectives of this investigator initiated multicenter open label trial were to confirm the efficacy of donepezil in the treatment of dementia in PD patients and to investigate the tolerability and safety of donepezil. The Mini Mental State Examination (MMSE)-score significantly increased in patients, who finished the trial. A detailed analysis of the various items of the MMSE revealed, that only task performance of orientation and recall significantly improved. Scores of the short syndrome test and the Clinical Global Impression Scale improved, motor impairment did not increase. Only 14 out of 24 PD patients finished the trial due to predominant onset of vomiting, nausea, dizziness and confusion. This may result from the titration regime of donepezil, that allows only 5 and 10mg dosages. Participants with premature study termination had a significant longer duration of PD, less motivation and sleep disturbances at night. Treatment with donepezil was only effective in PD patients with dementia, who experience nearly no side effects from the drug.

1202 patients suffering from Parkinson’s disease switched from other dopamine agonists to pramipexole under open conditions either abruptly or in an overlapping, gradual manner. Mostly insufficient effectiveness motivated the switch. The investigators gave equal preference to either an abrupt or an overlapping switch to pramipexole in this observational study. There was a tendency in favour of the overlapping switch procedure in those patients who were on a relatively higher dose of a dopamine agonist before the switch. The switch was performed because the investigators expected the effect of pramipexole on tremor, motor functions and depression/anhedonia to be better compared with previous dopamine agonists. The main reasons for switching to pramipexole (anti-tremor effect, anti-depressive/anti-anhedonic effect) as given by the physicians at baseline came up to expectations.

In der Spatphase der Erkrankung wird man versuchen, beim rigor-akinetischen und beim Aquivalenz-Typ eine Kombinationstherapie aus l-DOPA und Dopamin-Rezeptoragonisten einzusetzen (Tab. 12.1). Entsprechend der Ko-Morbiditat und der Toleranz gegenuber Dopamin-Rezeptoragonisten wird die individuelle Menge an Dopamin-Rezeptoragonisten sehr variieren. Auch in der Spatphase sollte man naturlich eine optimale Einstellung des Patienten im Auge haben, aber auch weiterhin daran denken, dass l-DOPA-assoziierte Komplikationen fur den Patienten, dessen Angehorigen und den Arzt eine schwer zu bestehende Herausforderung werden konnen. Man sollte somit versuchen, die Schwankungen der Dopamin-Rezeptorstimulation niedrig zu halten. Denkbar ware hier ein Einsatz von l -DOPA-Retard-Praparaten den man trotz der berichteten schlechten Steuerbarkeit dieser Praparate versuchen sollte (Block et al., 1997; Koller et al., 1999). Dabei sollte man aber den Einsatz der Standardformulierung am Morgen und fruhen Nachmittag als kleinen „Kick“ nicht vergessen. Beim Umrechnen von l-DOPA-Standard in -Retard sollte davon ausgegangen werden, dass die Retard-Formulierung nur etwa 50–60 Prozent der Bioverfugbarkeit und somit klinischen Potenz der Standard-Formulierung besitzt. In meiner Klinik (H. R.) haben wir mit den Depot-Praparaten zur Nacht sehr gute Erfahrungen gemacht, wohingegen wir den Einsatz tagsuber wegen der durch die Nahrungsaufnahme behinderten Resorption als eher problematisch ansehen. In dieser Phase, insbesondere bei leichten Fluktuationen oder bei Wearing-off, kann man auch den COMT Hemmer Entacapon aufgrund der guten Wirksamkeit und Vertraglichkeit erfolgreich anwenden. Es ist innerhalb von nur wenigen Tagen klar, ob der COMT-Hemmer die klinische Situation verbessert oder nicht. Tut er es, sollte man versuchen, die bislang applizierte l-DOPA-Dosis um ca. 20 Prozent zu reduzieren.

Die Therapie der Fruhphase sollte zwei Ziele verfolgen. Zum einen muss sie den meist konsternierten und verzweifelten Patienten durch gute Wirkung davon uberzeugen, dass er eine therapierbare Krankheit hat, und sie sollte nicht den schnellen Wirkerfolg zum Wert aller Dinge erheben, sondern immer im Auge behalten, dass der Patient am Anfang einer langen Krankenkarriere steht. Aus heutiger Sicht wird man auch akzeptieren, dass es noch keinen endgultigen Beweis der Neuroprotektion fur die einzelnen Medikamente gibt, dass man aber doch bei einigen gute Hinweise dafur hat und daher deren Anwendung zumindest in der Fruhphase der Erkrankung vorsehen sollte. Weiterhin ist wichtig zu unterscheiden, ob man es mit einem jungen oder alteren Patienten zu tun hat und ob es sich um einen Patienten mit einem Tremor-dominanten oder einem anderen Parkinson-Syndrom handelt. Im Folgenden wollen wir eine arbitrare Unterscheidung zwischen dem therapeutischen Vorgehen bei Patienten unter bzw. uber 65 Jahren anbieten, wohl wissend, dass nicht das chronologische, sondern das biologische Alter des Patienten ausschlaggebend sein muss.

Die Frage, wann mit einer Parkinson-Therapie begonnen werden soll, wird von Experten sehr kontrovers diskutiert. Alle sind sich selbstverstandlich einig, dass die Therapie dann begonnen werden sollte, wenn der Patient unter den Parkinson-Symptomen leidet bzw. bei einer funktionellen Behinderung. Dies kann wiederum sehr unterschiedlich sein. So werden schon ein leichter Tremor und eine leichte Hypokinese mit Rigor einer Hand fur einen Uhrmacher, Zahnarzt oder Organisten ein ernst zu nehmendes Problem sein, ein Gartner oder LKW-Fahrer dagegen wurde dies moglicherweise als nicht gravierend betrachten. Ein im offentlichen Leben stehender Mensch oder ein Patient, dessen Arbeitsplatz bei Versagen oder Minderung der Leistungsfahigkeit zur Disposition steht, wird ebenfalls andere Anforderungen an die Schnelligkeit der Wirksamkeit und die Hohe der SymptomKupierung stellen als ein berenteter alterer Patient, der auf den Wirkeintritt auch Wochen geduldig warten kann. Es kommt auch sehr darauf an, ob die Krankheit die Gebrauchshand oder zuerst die Gegenhand befallen hat. Wenn man sich als Arzt und vielleicht auch als Patient nicht festlegen kann, ob die vorhandenen Symptome bereits funktionell behindernd sind, eignet sich die Evaluation mittels des Teiles der UPDRS, der die ADL (Tab. 7.1) pruft, sehr gut, um diese Entscheidung zu objektivieren.

Die Anfange der medikamentosen Behandlung der Parkinson-Krankheit waren vom Empirismus gepragt. Nahezu jede bekannte botanische Zubereitung wurde bis 1900 von den Klinikern auf ihre therapeutische Eignung gepruft. 1890 listete Peterson in M. A. Starrs Buch „Familiar Forms of Nervous Disease“ unter anderen Veratrum, Ergot, Strychnin, Opium, Coniin, Curare, Eserin, Gelsemium und viele andere mehr auf. Abschliesend stellte er fest, dass nur Belladonna-Alkaloide von einem gewissen Nutzen waren, aber auch nur als Palliativum. Belladonna-Alkaloide ist die Sammelbezeichung fur die in Wurzeln, Blattern oder Samen verschiedener Nachtschattengewachse vorkommenden Tropan-Alkaloide, deren wichtigste Vertreter dieser z. B. in der Tollkirsche (Atropa belladonna), dem Schwarzen Bilsenkraut (Hyoscyamus niger) und dem Gemeinen Stechapfel (Datura stramonium) anzutreffenden Stoffgruppe das Atropin (Racemat von D- und LHyoscyamin), das Hyoscyamin und das Scopolamin sind. Charcot hatte bereits 1880 beobachtet, dass man mit Hyoscyamin den Tremor hemmen, aber nicht die Krankheitserscheinungen mildern und die Ursache beseitigen konnte (siehe Brede, 1989). Als Bulgarische Kur wurde die Behandlung von Parkinsonismus mit taglichen hohen Dosen Atropin (bis zu 10 bis 20 mg) oder mit Auszugen aus der bulgarischen Belladonna-Wurzel mit einem Gesamtalkaloidgehalt von drei mg bekannt. Diese Kur wurde zuerst von dem italienischen Kliniker Ponegrossi empfohlen (siehe Brede, 1989). Heute weis man, dass Atropin ein kompetitiver Antagonist des ACh an den Rezeptoren parasympathisch innervierter Organe ist und in einem weiten Dosierungsbereich nur die muscarinische Wirkung von ACh, nicht aber die Nikotin-ahnliche Wirkung an Ganglien und an der neuromuskularen Endplatte betrifft.

On the basis of experimental studies which have demonstrated deleterious effects of L-DOPA (L-3,4-dihydroxyphenylalanine) in vivo and in vitro, it has been suggested that L-DOPA itself may contribute to the progression of Parkinson’s disease. This hypothesis is, for many clinicians, the rationale for postponing the employment of and reducing the applied dosage of L-DOPA and for beginning therapy with dopamine receptor agonists or the monoamine oxidase type B (MAO-B) inhibitor selegiline. Furthermore, clinical studies have demonstrated that early treatment with dopamine receptor agonists is associated with a lower incidence of motor fluctuations and dyskinesia. Dopamine receptor agonists exert their symptomatic effect by directly activating dopamine receptors, bypassing the presynaptic synthesis of dopamine and the degenerating nigro-striatal dopaminergic system. They can thus also be of benefit late in the therapy of the disorder. In addition, the pharmacological profile of dopamine receptor agonists suggests a possible neuroprotective effect. This paper reviews briefly the pharmacology of dopamine receptor agonists and basic knowledge concerning the dopamine receptor stimulation which underlies their therapeutic effect. Preclinical approaches for demonstrating neuroprotective effects and their clinical relevance are also discussed.

Schlafstorungen treten bei 75 Prozent der Parkinson-Patienten auf und sind ein haufiges Thema in der ambulanten Betreuung von Parkinson-Patienten. Man sollte bei der Anamnese-Erhebung darauf bedacht sein, den Schlafpartner mit zu befragen, um sich ein moglichst klares Bild machen zu konnen. Im ubrigen beschrieb James Parkinson selbst in seiner Erstbeschreibung, dass Schlafstorungen zu der nach ihm benannten Krankheit gehoren. Trotzdem ist es nicht immer klar, ob die Schlafstorung krankheitsbedingt oder auf eine Depression, Medikamente, nachtliche Schmerzen oder eine Normvariante der typischerweise im Alter nachlassenden Schlafqualitat zuruckzufuhren ist. Die Ursache der Schlafstorungen kann mannigfaltig sein. Durch den dopaminergen Verlust kommt es zu Hypokinese mit schlechtem nachtlichen Drehen im Bett, Nykturie und eventuell medikamentos bedingten Alptraumen. Das gestorte serotonerge und noradrenerge System werden zur Depression und Schadigung des Schlafzyklus fuhren. Ahnlich wie beim RLS, (Restless legs syndrome) das Parkinson-Patienten manchmal zusatzlich haben, konnten Storungen im REM-Verhalten bei polysomnographischen Ableitungen festgestellt werden.

Wie in den vorhergehenden Kapiteln ausfuhrlich erortert, ist ein Hauptproblem der l-DOPA-Therapie, dass mit zunehmender Behandlungsdauer ein Wirkverlust und gehauft das l -DOPA-Langzeitsyndrom auftreten, dessen Behandlung grose Anforderungen an den behandelnden Arzt stellt und in vielen Fallen medikamentos nur schwer in den Griff zu bekommen ist. Eine schon jetzt mogliche Therapieoption ist die fruhe Monotherapie mit Dopamin-Rezeptoragonisten, NMDARezeptorantagonisten oder Selegilin, die die Notwendigkeit mit l-DOPA zu therapieren hinausschieben. Alternativ konnte man auch l-DOPA einsparen, in dem man die Parkinson-Therapie mit einer Kombination aus l-DOPA-Praparaten und diesen potenziell neuroprotektiven Wirkstoffen beginnt. Noch nicht klinisch untersucht ist die fruhe Kombinationstherapie mit l-DOPA-Praparaten und dem COMT-Hemmer Entacapon.

Ein Parkinson-Syndrom scheint beim Tier nicht spontan vorzukommen. Durch Verabreichung von Neurotoxinen wie 6-Hydroxydopamin (6-OHDA), MPTP oder Amphetamin-Derivaten (Abb. 4.1) konnen jedoch zum Teil sehr selektiv dopaminerge Neurone in Laboratoriumstieren geschadigt und pathochemische Veranderungen sowie motorische Symptome hervorgerufen werden, wie sie bei der menschlichen Erkrankung beschrieben wurden (Gerlach et al., 1991b; Gerlach und Riederer, 1996). Ein ParkinsonSyndrom wurde jedoch auch bei einem Pferd beschrieben, das die gelbe Flockenblume Centaurea solstitialis L. gefressen hatte (Wang et al., 1991).

Zu den neuropsychiatrischen Problemen von Patienten mit IPS gehoren Einschrankungen der kognitiven Leistungen wie: Merkfahigkeitsschwache, Konzentrationsschwache, zunehmende Vergesslichkeit, Delir, Alptraume, Halluzinationen im Rahmen von Psychosen, Suizidalitat, Depression und Demenz.

Es gibt zwar selten vorkommende familiare Formen des IPS, bei denen zum Teil die Gen-Mutationen und die mutierten Proteine bekannt sind (Tab. 1.2, Kap. 1.3), die grose Mehrzahl der Falle tritt aber sporadisch auf. Man geht davon aus, dass dies etwa 95 Prozent aller Falle des IPS sind. Die Ursache(n) dieses sporadischen IPS ist (sind) bis heute unbekannt. Wahrscheinlich spielen sowohl exogene (z. B. Umwelttoxine) als auch endogene Faktoren (altersabhangige Prozesse, Personlichkeit, genetische Pradisposition, besondere Vulnerabilitat der dopaminergen SN-Neuronen) in jeweils unterschiedlichem Ausmas fur die Entstehung der Erkankung eine Rolle. Die Entdeckung, dass MPTP ein Parkinson-Syndrom beim Menschen verursachen kann, und die Untersuchung der Frage, auf welche Weise MPTP dopaminerge Neuronen schadigt, haben jedoch das Verstandnis des Krankheits-prozesses im allgemeinen erweitert und molekulare Pathomechanismen aufgedeckt, die die Degeneration dopaminerger Neuronen erklaren konnen. Hierzu beigetragen hat aber auch die Erforschung der Wirkungsweise weiterer Neurotoxine (Eisen, 6-OHDA, exzitotoxische Aminosauren) und mutierter Genprodukte (α-Synuclein, Parkin). Diese Erkenntnisse waren die Grundlage fur die Aufstellung verschiedener Hypothesen zur molekularen Pathogenese der Parkinson-Krankheit und zur Entwicklung entsprechender neuroprotektiver Therapieansatze (Tab. 5.1). Auf die neuroprotektiven Thera-pieansatze werden wir ausfuhrlich im nachsten Kapitel eingehen.

Obwohl es einige Familien gibt, in denen ein Parkinson-Syndrom als familiare Erkrankung mit klar definierbarem Mendelschem Erbgang mit hoher Penetranz nachgewiesen wurde, tritt die Mehrzahl der Falle von Parkinson-Krankheit sporadisch auf (siehe Kapitel 1.3). Die Ursache(n) dieses sporadischen, IPS ist(sind) bis heute unbekannt. Wahrscheinlich spielen sowohl exogene (z.B. Umwelttoxine) als auch endogene (wie altersabhangige Prozesse, Personlichkeit, genetische Pradisposition) Faktoren in jeweils unterschiedlichem Ausmas eine Rolle fur die Entstehung der Erkankung. Die teilweise Aufklarung der Wirkungsweise selektiver Neurotoxine wie Fe3+, 6-OHDA, MPTP, Glutamat, Kainsaure oder Quinolinsaure hat jedoch molekulare Mechanismen der Neurodegeneration aufgezeigt und zur Entwicklung neuroprotektiver Therapiestrategien gefuhrt (Tabelle 5.1).

Die Anfange der medikamentosen Behandlung der Parkinson-Krankheit waren vom Empirismus gepragt. Nahezu jede bekannte botanische Zubereitung wurde bis 1900 von den Klinikern auf ihre therapeutische Eignung gepruft. 1890 listete Peterson in M.A. Starrs Buch „Familiar Forms of Nervous Disease“ unter anderen Veratrum, Ergot, Strychnin, Opium, Coniin, Curare, Eserin, Gelsemium und viele andere mehr auf. Abschliesend stellte er fest, dass nur Belladonna-Alkaloide von einem gewissen Nutzen waren, aber auch nur als Palliativum.

Nervenzellen (Neuronen) sind die elementaren Signalubertragungseinheiten des Nervensystems. Von allen ubrigen Zellen im Korper zeichnen sich Neuronen durch die Fahigkeit aus, uber grose Entfernungen rasch und prazise miteinander Informationen auszutauschen. Der Ort der Informationsvermittlung wird als Synapse bezeichnet. Eine Synapse besteht aus drei wesentlichen Elementen: der pra-synaptischen Nervenendigung, der post-synaptischen Empfangerzelle und einer Kontaktzone. Der Begriff wurde 1897 von dem englischen Physiologen Charles Sherrington gepragt; histologisch ist die spezialisierte Kontaktzone zum ersten Mal 1888 von dem spanischen Anatom Santiago Ramon y Caial beschrieben worden.

Primares Ziel einer neuroprotektiven Strategie ist es, praventiv Neuronen vor neurotoxischen Prozessen zu schutzen und die Integritat vulnerabler Neuronen sicherzustellen. Eine pharmakologische Intervention ist dabei um so gezielter moglich, je besser die ursachlichen molekularen und zellularen Pathomechanismen oder die auslosenden Faktoren bekannt sind.

Die Initialtherapie der Parkinson-Krankheit mit L-DOPA wird heute zunehmend kritisch gesehen. Dies liegt vor allem daran, dass unter der Langzeittherapie eine nachlassende Wirkung, Wirkungsschwankungen im Sinne eines End-of-dose-Effektes, motorische Komplikationen wie die besonders gefurchteten Dyskinesien, und pharmakotoxische Psychosen sowie Verwirrtheitszustande auftreten. Diese bleiben bei fruher Monotherapie mit Dopamin-Rezeptoragonisten oder dem MAO-B-Hemmer Selegilin aus oder werden zumindest hinausgezogert und abgemildert. Aber auch durch die fruhe Kombinationstherapie von L-DOPA mit Dopamin-Rezeptoragonisten, NMDA-Rezeptorantagonisten oder Selegilin treten motorische Komplikationen weitaus seltener und spater auf.

Die derzeit in der Parkinson-Therapie zur Verfugung stehenden Arzneimittel zielen in erster Linie auf die Linderung der motorischen Symptomatik, auch wenn einige — wie die Dopamin-Rezeptoragonisten, die NMDA-Rezeptorantagonisten oder der MAO-B-Hemmer Selegilin — den Krankheitsprozess selbst ursachlich beeinflussen konnten. Wie in den vorhergehenden Kapiteln ausfuhrlich erortert, ist ein Hauptproblem der L-DOPA-Therapie, dass mit zunehmender Behandlungsdauer ein Wirkverlust und gehauft das L-DOPA-Langzeitsyndrom auftreten, dessen Behandlung grose Anforderungen an den behandelnden Arzt stellt und in vielen Fallen medikamentos nur schwer in den Griff zu bekommen ist.

Parkinson-Patienten leiden insbesondere unter Nykturie, Pollakisurie, imperativem Harndrang und Storungen beim Wasserlassen. Urogenitale Funktionsstorungen werden bei bis zu 93 Prozent der untersuchten Patienten berichtet, wobei die Probleme in vielen Fallen von den Patienten gar nicht wahrgenommen werden (Aminoff und Wilcox, 1971; Hess et al., 1987). Fur diese Storungen sind Beeintrachtigungen des zentralen Blasenzentrums, eine Detrusorhyperreflexie und eine Beeintrachtigung der zeitgerechten Erschlaffung des Blasenbodens verantwortlich. Fur eine normale Blasenfunktion sind namlich das Zusammenspiel von Detrusorfunktion und Sphinkterfunktion Voraussetzung. Dieses Zusammenspiel ist durch das IPS oder Begleiterkrankungen wie Prostatahyperplasie oder die verwendeten Medikamenten haufig gestort. Die meisten Patienten weisen in der Urodynamik eine Hyperaktivitat des Detrusormuskels auf, womit der imperative Harndrang und die Dranginkontinenz erklart werden konnen. Bezuglich der Nykturie ist die einfachste Masnahme den Patienten zu raten, nach dem Abendessen nicht mehr zu trinken. Man darf in diesem Zusammenhang aber nicht vergessen darauf hinzuwirken, dass der Patient ansonsten, um kognitiven Storungen vorzubeugen, ausreichend trinken muss.

Nach einigen Jahren der Therapie kommt es nicht nur durch das Fortschreiten der Erkrankung zu motorischen Komplikationen, sondern auch durch die l-DOPA-Therapie zu: On-off-Phasen, Dyskinesien, Dystonien, Hyperkinesien, zunehmenden kognitiven Schaden und Storungen des autonomen Nervensystems.

In diesem Kapitel werden zunachst die relevanten Substanzgruppen vorgestellt und dann in den nachsten Kapiteln unsere Therapiestrategie bei verschiedenen Formen und Stadien der Parkinson-Krankheit dargestellt und diskutiert.

Vor der Etablierung von L-DOPA zur Parkinson-Therapie waren operative, destruktive Verfahren, insbesondere die Pallidotomie, in den 40er Jahren bereits im Einsatz. Nachdem Cooper (1956) bei einem Patienten versehentlich die Arteria chorioidea anterior unterbunden hatte und so einen Thalamus-Infarkt verursachte, wobei der Patient seinen Parkinson-Tremor verlor, war auch die Thalamotomie ein wichtiges Verfahren geworden, das z.B. in der Neurochirurgischen Universitatsklinik Freiburg mit grosem Erfolg eingesetzt wurde. Aufgrund der medikamentosen Therapie-Optionen ging die Bedeutung der operativen destruktiven Verfahren aber stetig zuruck. Erst in den letzten Jahren kamen operative Verfahren wieder als letzte Option bei unbeherrschbaren Parkinson-Syndromen oder auch bei unbeherrschbaren Dyskinesien in Frage.