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INTRODUÇÃO: O Espectro da Neuromielite Óptica (ENMO) é uma doença inflamatória do sistema nervoso central rara, associada ao anticorpo anti-aquaporina 4 (anti-AQP4). Os critérios diagnósticos do Painel Internacional para o Diagnóstico de Neuromielite Óptica (IPND-2015) baseiam-se nos aspectos clinico-radiológicos e no resultado do anti-AQP4. O ENMO afeta especialmente mulheres jovens de etnia não-branca, porém 5-10% dos casos têm início na infância. Os objetivos desse estudo foram: 1) descrever as características demográficas, clínicas, laboratoriais dos pacientes pediátricos com ENMO de início pediátrico, 2) descrever a evolução longitudinal dos achados de imagem, 3) descrever os aspectos prognósticos e de qualidade de vida, 4) comparar os participantes com pacientes pediátricos com Esclerose Múltipla (EM) e com doença associada ao anti-MOG (glicoproteína mielina-oligodendrócito) - MOGAD, 5) comparar os participantes com pacientes portadores de EM com início < 12 anos, 6) comparar os participantes com uma coorte europeia. MÉTODOS: após avaliação de elegibilidade de 164 pacientes acompanhados no serviço de neuroimunologia, 22 pacientes com diagnóstico de ENMO segundo IPND-2015 com anti-AQP4 positivo pelo método celular e idade de início 18 anos foram incluídos. Foi realizada revisão de prontuários e quatro avaliações clínicas semestrais longitudinais. Na última avaliação foi aplicado um questionário de qualidade de vida. Os participantes foram comparados, de forma retrospectiva, com pacientes com diagnóstico de EM (77) e MOGAD (14) e de ENMO anti-AQP4 positivo do Consórcio Europeu de Doenças inflamatórias (47). RESULTADOS: a maioria dos participantes foi do gênero feminino (86,4%) e de etnia não-branca (81,8%). A média de idade de início foi 10,6 anos. Neurite óptica e mielite foram as síndromes clínicas mais comuns no surto inaugural e no seguimento. Pleocitose nos exames de líquor foi comum (69,2%). Não houve associação entre a positividade do anti-AQP4 com uso de imunossupressor ou com o tempo para coleta do exame. Na avaliação longitudinal dos exames de neuroimagem de 16 pacientes, houve surgimento de lesões encefálicas assintomáticas em 12,5% dos casos e de lesões encefálicas em surto de outra topografia em 31,2% dos casos. Lesões assintomáticas medulares foram encontradas em dois pacientes. A pulsoterapia com metilprednisolona (82,9%) e a plasmaferese (28,4%) foram os tratamentos mais utilizados na fase aguda. Associação terapêutica foi mais comum nos ataques mais graves. Azatioprina foi a medicação crônica mais utilizada como primeira linha e o rituximabe e a xviii corticoterapia crônica na última avaliação. Os participantes experimentaram uma mediana de 4 ataques em 10 anos de doença. Três pacientes tiveram curso monofásico. Na última avaliação, a mediana da Escala Expandida de Incapacidade (EDSS) foi 3,5 e 68,1% apresentou sequela visual grave, associada à maior número de ataques e maior tempo de doença. Onze pacientes relataram impacto da doença, em especial no estudo/trabalho e associado a dor. Os escores de qualidade de vida foram inferiores ao ponto de corte. Os participantes apresentaram pior EDSS na última avaliação em comparação com os pacientes com EM, MOGAD e da coorte europeia. CONCLUSÕES: os participantes apresentaram maior grau de incapacidade quando comparados a outras doenças inflamatórias e a outras coortes pediátricas; a doença resultou em alto impacto na qualidade de vida; lesões assintomáticas encefálicas ocorreram em 1/3 dos exames INTRODUCTION: Neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) is a rare inflammatory disorder of the central nervous system (CNS) associated with the anti-aquaporin 4 (anti-AQP4). The International Panel for NMO Diagnosis (IPND2015) revised the diagnostic criteria focusing on the clinical and radiologic aspects and anti-AQP4 results. NMOSD mainly affects young women from nonwhite ethnicities, but 5-10% of all cases start in childhood. The objectives of this study were: 1) to describe demographic, clinical, and laboratory characteristics of pediatric patients with NMOSD, 2) to describe the longitudinal alterations on neuroimaging, 3) to describe prognosis and quality of life, 4) to compare data from participants with pediatric patients with Multiple Sclerosis (MS) and antiMOG (myelin-oligodendrocyte glycoprotein) associated disease (MOGAD), 5) to compare participants with MS patients with disease onset < 12 years, 6) to compare participants with patients from a European cohort. METHODS: among 164 patients enrolled in the neuroimmunology clinic, twenty-two patients fulfilled ENMO IPND-2015 criteria with disease onset 18 years and tested positive for anti_AQP4 through a cell-based assay. Patients were assessed through a medical record review and four clinical visits every six months. They answered a quality of life inventory at the last visit. The participants were retrospectively compared with pediatric patients diagnosed with MS (77), MOGAD (14), and NMOSD anti-AQP4 positive from the European Inflammatory SNC disorders Consortium. RESULTS: Most patients were girls (86.4%) and from non-white ethnicity (81.8%). The mean age at onset was 10.6 years. Optic neuritis and myelitis were the most common clinical syndromes at first and further attacks. Pleocytosis was common (69.2%). There was no association between anti-AQP4 positivity and immunosuppressive treatment or interval to perform the exam. Longitudinal evaluation of neuroimaging from 16 patients revealed new asymptomatic brain lesions in 12.5% of cases and new brain lesions concomitant with an attack in other topography in 31.2% of cases. Two patients disclosed asymptomatic spinal cord lesions. The most common treatments at the acute phase were high doses of methylprednisolone (82.9%) and plasmapheresis (28.4%). Association of treatments was more commonly prescribed in patients experiencing severe attacks. Azathioprine was the most common first-line therapy, but rituximab and oral steroids were the most common treatments used at the last visit. Median attacks/patients were four during a 10-year disease duration. Three patients disclosed a monophasic course. Median Expanded xx Disability Status Scale (EDSS) at last visit was 3.5. Severe visual disability was found in 68.1% of patients, associated with more attacks and longer disease duration. Eleven patients reported a high impact on quality of life due to pain and difficulties with study/work. Scores from the inventory were below the threshold. The participants disclosed a higher EDSS at the last visit than MS, MOGAD, and European patients. CONCLUSIONS: participants disclosed a higher disability compared to other CNS inflammatory disorders and pediatric cohorts; the disease highly impacted the quality of life; asymptomatic brain lesions occurred in a third of the exams

INTRODUÇÃO: As bases genéticas da Deficiência Intelectual (DI) são extremamente heterogêneas, sendo as causas cromossômicas as mais comuns. Dentre as possíveis etiologias muitas são monogênicas. Cerca de 60% dos casos de DI de etiologia genética permanecem sem diagnóstico esclarecido. Em um estudo de prospecção de campo feito no interior do nordeste em áreas com elevada taxa de consanguinidade, identificamos uma grande família consanguínea com 9 adultos afetados descendendo de 4 casais de primos de primeiro grau, que apresentavam deficiência intelectual associada a alterações comportamentais do tipo comportamento paranoide e agressividade, sem alterações dismorfológicas. Nesta família foi evidenciada por meio de sequenciamento de última geração, variante em homozigose do tipo frame shift (c.489_493dupGGGCT) no gene Inositol Monofosfatase 1 (IMPA1), causando uma doença não descrita anteriormente na literatura científica. O produto do IMPA1, a enzima inositol monofosfatase 1, é responsável pelo passo final da biotransformação do trifosfato de inositol e diacilglicerol, dois segundos mensageiros. Adicionalmente, IMPA1 é o principal alvo do lítio, uma droga muito importante para o tratamento do Transtorno Bipolar. Apesar dos estudos prévios que demonstravam as alterações clínicas em modelos animais, não havia descrição na literatura do fenótipo clínico assim como dos mecanismos neurofisiológicos associados a esta mutação. Após a descrição, a condição recebeu a denominação de Retardo Mental Autossômico Recessivo 59 (MRT59) MÉTODOS: Para traçar o perfil cognitivo e o quociente de inteligência (QI) dos pacientes, realizamos avaliação neuropsicológica com o uso do instrumento Weschler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI), com grupo controle de familiares portadores e não portadores de variante patogênica no IMPA1. Para avaliação do grau de deficiência e dependências de terceiros, aplicamos o instrumento Medida de Independência Funcional (MIF) com foco no domínio cognitivo da análise. Para avaliação das comorbidades psiquiátricas psicóticas utilizamos o instrumento Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI-5.0, versão em português) nos afetados e familiares. Avaliação neurofisiológica foi feita por meio de registros de EEG em estado de repouso com olhos abertos e olhos fechados, e medidas de EEG quantitativas com potência média e variabilidade da banda de frequência. CONCLUSÃO: A avaliação neuropsicológica demonstrou que todos os afetados têm diagnóstico de deficiência intelectual moderada com variação de QI total (QIT4) de 40 a 44, com acometimento homogêneo tanto de funções verbais como executivas, com diferença estatística bastante significativa em relação aos controles familiares. Na aplicação dos itens do domínio cognitivo da MIF, observamos que todos os afetados necessitam de auxílio de terceiros com necessidade de máxima assistência, que os classifica como deficientes graves. Na análise das comorbidades psiquiátricas com o MINI-6.0 não observamos relação estatística entre o genótipo e a presença de sintomas psicóticos. Medidas quantitativas de EEG, incluindo potência média, frequência dominante e variabilidade de frequência dominante, foram investigadas para associações alélicas, usando teste de associação multivariada baseada em família usando equações de estimação generalizadas. Descobrimos que a perda de função em IMPA1 estava associada a decréscimos relativos na potência da banda teta frontal, bem como variabilidade da banda alfa alterada sem especificidade regional durante a condição de olhos abertos. Para a condição de olhos fechados, houve variabilidade da frequência teta dominante alterada nas regiões central e parietal INTRODUCTION: The genetic basis of Intellectual Disability (ID) is extremely heterogeneous, with chromosomal causes being the most common. Among the possible etiologies many are monogenic. About 60% of ID cases of genetic etiology remain without a diagnosis. In a field survey conducted in the Northeast in areas with high inbreeding, we identified a large inbred family with 9 affected adults descending from 4 first-degree cousins who had intellectual disability associated with behavioral changes of the type paranoid behavior and aggressiveness, without dysmorphological changes. In this family, frame shift homozygous variants (c.489_493dupGGGCT) in the Inositol Monophosphatase 1 (IMPA1) was evidenced by sequencing of the last generation, causing a disease not previously described in the scientific literature. The IMPA1 product, the enzyme inositol monophosphatase 1, is responsible for the final step of the biotransformation of inositol triphosphate and diacylglycerol, two second messengers. In addition, IMPA1 is the main target of Lithium, a very important drug for the treatment of Bipolar Disorder. Despite previous studies demonstrating clinical changes in animal models, there was no description in the literature of the clinical phenotype as well as the neurophysiological mechanisms associated with this mutation. After the description, the condition received the name of Autosomal Recessive Mental Retardation 59 (MRT59) METHODS: In order to define the cognitive profile and intelligence quotient (IQ) of the participants, we performed a neuropsychological evaluation using the Weschler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI) instrument with a heterozygous family control group and without the variant in IMPA1. To assess the degree of disability and dependence of others, we applied the Functional Independence Measure (FIM) instrument focusing on the cognitive domain of the analysis. For the evaluation of psychotic psychiatric comorbidities we used the Mini-International Neuropsychiatric Interview instrument (MINI-5.0, Portuguese version) in the affected and relatives. Neurophysiological assessment was performed through resting EEG records with open eyes and closed eyes and quantitative EEG measurements with mean power and frequency band variability. CONCLUSION: The neuropsychological evaluation showed that all those affected had a diagnosis of moderate intellectual disability with a variation of total IQ (QIT4) of 40 to 44, with homogeneous affection of both verbal and executive functions, with a statistically significant difference in relation to family controls. As a result of the evaluation of the items of the MIF cognitive domain, we observed that all affected people need help from other people, with maximum assistance, which classifies them as severely disabled. In the analysis of psychiatric comorbidities with the MINI-6.0 we did not observe a statistical relationship between the genotype and the presence of psychotic symptoms. Quantitative measures of EEG, including mean power, dominant frequency and dominant frequency variability, were investigated for allelic associations using family-based multivariate association test using generalized estimation equations. We found that IMPA1 loss of function was associated with relative decreases in the power of the frontal theta band as well as variability of the altered alpha band without regional specificity during the open-eyed condition. For the closed-eyes condition, there was variability of the altered dominant theta frequency in the central and parietal regions

As leucodistrofias e as leucoencefalopatias genéticas constituem um grupo heterogêneo de doenças raras que afetam preferencialmente a substância branca encefálica, sendo mais comuns na infância. Possuem amplo espectro fenotípico, com manifestações clínicas muitas vezes inespecíficas, mais comumente sintomas neuropsiquiátricos e acometimento de tratos longos. Os achados de neuroimagem são igualmente muito heterogêneos, mas tendem a ser consistentes para cada doença individualmente, por vezes permitindo precisa correlação fenotípica-genotípica. O uso crescente das técnicas de sequenciamento de nova geração têm possibilitado a identificação das bases genéticas de muitas destas doenças e a descrição de novas entidades, principalmente na faixa etária pediátrica. Já são mais de 60 genes associados a este grupo de doenças, adicionando complexidade à abordagem destes pacientes. No entanto, ainda se conhece pouco a respeito dos fenótipos e genótipos de pacientes adultos com leucodistrofia ou leucoencefalopatia genética. O objetivo do presente estudo foi descrever aspectos clínicos, neurorradiológicos e genéticos de pacientes adultos com leucodistrofia ou leucoencefalopatia genética. Foi realizado um estudo clínico retrospectivo e parcialmente prospectivo dos pacientes em acompanhamento no nosso serviço de neurogenética. Todas as 31 famílias (38 pacientes) incluídas foram submetidas a avaliação clínica e neurorradiológica. Exames neurofisiológicos foram realizados de acordo com a apresentação clínica. Exames diagnósticos bioquímicos ou genéticos foram solicitados em três etapas sequenciais. Na primeira etapa, após avaliação clínica e de neuroimagem, os pacientes foram submetidos a avaliação bioquímica ou teste genético específico conforme a hipótese diagnóstica. Nesta etapa 13 probandos obtiveram diagnóstico definitivo - sete com adrenoleucodistrofia/adrenomieloneuropatia ligada ao X, três com acidúria L2-hidroxiglutárica, um com leucodistrofia autossômica dominante do adulto, um com doença de Alexander e um com síndrome de Sjögren-Larsson. Na segunda etapa, os pacientes foram submetidos a avaliação por sequenciamento do exoma clínico. Nesta etapa, mais 13 probandos obtiveram diagnóstico: quatro com doença de substância branca evanescente, três com CADASIL, três com leucoencefalopatia difusa hereditária com esferoides, um com leucoencefalopatia com acometimento de tronco encefálico e medula espinhal e elevação de lactato, um com a síndrome de Gordon-Holmes e um com a doença relacionada a PLP1. Na terceira etapa, os probandos sem diagnóstico foram submetidos a avaliação por sequenciamento completo do exoma e mais dois probandos obtiveram diagnóstico. Uma família foi diagnóstica com deficiência intelectual relacionada a PUS3, uma condição extremamente rara que cursa com deficiência intelectual sindrômica, leucoencefalopatia e, em nossas pacientes, nefropatia, que não havia sido previamente descrita. A outra família apresentou um fenótipo totalmente novo associado a FDX2. Os pacientes apresentavam atrofia óptica congênita, miopatia mitocondrial, polineuropatia periférica axonal e leucoencefalopatia reversível. Após as três etapas, 28 dentre 31 probandos (90%) obtiveram diagnóstico definitivo e três probandos continuaram sem diagnóstico definitivo. Concluímos que o quadro clínico e neurorradiológico das leucodistrofias e leucoencefalopatias genéticas em adultos é muito heterogêneo e depende da etiologia subjacente. A avaliação clínica e neurorradiológica minuciosas associadas a avaliação genética não enviesada, seja por sequenciamento do exoma clínico, seja por sequenciamento completo do exoma, foi determinante para o diagnóstico correto na maioria dos pacientes Leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies are a heterogeneous group of rare disorders that affect predominantly the cerebral white matter. They are more common in children and have a wide phenotypic spectrum with non-specific clinical features dominated by neuropsychiatric manifestations and long-tract symptoms. The neuroimaging findings are highly heterogeneous, but commonly have the same features for the same disorders, allowing precise phenotypic-genotypic correlation. As next-generation sequencing techniques become widely used, the genetic basis of a great number of these disorders has been established, as new disorders have been identified, especially in the pediatric population. At least 60 genes have been associated to these disorders, adding complexity to the diagnostic approach of such patients. However, little is known about the phenotypes and the genotypes of adult patients with leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies. The aim of the present study was to describe clinical, neuroradiological and genetic aspects of adult patients with leukodystrophy or genetic leukoencephalopathy. A retrospective and partially prospective clinical study was conducted in our neurogenetics service. All 31 families included (38 patients) were clinically and neuroradiologically evaluated. Neurophysiological studies were performed as needed. Biochemical or genetic diagnostic tests were ordered in three sequential steps. On the first step, based on the clinical and neuroradiological presentations, biochemical or single-gene test were ordered according to the diagnostic hypothesis. On this step, 13 probands had a definitive diagnosis - seven with X-linked adrenoleukodystrophy/ adrenomyeloneuropathy, three with L2-hydroxyglutaric aciduria, one with autosomal dominant adult-onset demyelinating leukodystrophy, one with Alexander disease ando ne with Sjögren-Larsson syndrome. On the second step, patients were evaluated by focused exome sequencing and 13 patients were diagnosed: four with vanishing white matter disease, three with CADASIL, three with hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids, one with leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation, one with Gordon-Holmes syndrome and ne with PLP1-related disorder. On the third step, the probands without diagnosis were evaluated by whole-exome sequencing and two had a definitive diagnosis. One family was diagnosed with PUS3-related intellectual deficiency, an extremely rare condition that causes syndromic intellectual deficiency, leukoencepahlopathy and, in our patients, nephropathy, something that was not previously described in this condition. The other family presented a totally new phenotype associated with FDX2. The patients presented congenital optic atrophy, mitochondrial myopathy, axonal peripheral polyneuropathy and reversible leukoencephalopathy. After the three steps, 28 out of 31 probands (90%) had a definitive diagnosis and three probands, remained undiagnosed. We concluded that the clinical and neuroradiological picture of adult patients with leukodystrophies and genetic leukoencephalopathies are highly heterogeneous and depends on the specific etiology. Careful clinical and neuroradiological evaluations associated with a nonbiased genetic test - focused exome sequencing or whole-exome sequencing -, can define the correct diagnosis in a great proportion of patients

A idade da mutação e a ancestralidade local de segmentos cromossômicos que contém mutações associadas a doenças autossômicas recessivas em populações miscigenadas brasileiras continuam desconhecidas. Adicionalmente, a determinação dos níveis de endogamia continua grosseiramente estimados por abordagem genealógica e nada se sabe sobre a linhagem materna das famílias com indivíduos com doenças autossômicas recessivas. A tese está dividida em dois estudos. O primeiro visou calcular os níveis de endogamia pela abordagem de grandes regiões em homozigose, estimar a idade da mutação e inferir a ancestralidade local para determinar a origem de cada segmento cromossômico contendo mutações em KLC2, IMPA1, MED25 e WNT7A. Foram genotipadas amostras de 19 pacientes com doenças autossômicas recessivas. Os dados genotipados passaram por distintos procedimentos de filtragem para estimar os níveis de endocruzamento por abordagem molecular, para calcular a idade das mutações por meio de haplótipos, para inferir a ancestralidade global utilizando ADMIXTURE e Análise de Componentes Principais, e de forma refinada foi inferida a ancestralidade local pelo software RFMix combinando os dados de nossas amostras com os dados do projeto 1000 genomas (one thousand genome project - 1KGP) e projeto de diversidade genômica Simons (Simons genomic diversity project - SGDP). Os resultados apresentados não diferiram bastante do esperado para populações endogâmicas e miscigenadas do nordeste brasileiro de acordo com a literatura. A mutação em KLC2 mostrou-se mais antiga em relação às demais. Em um segundo estudo, para os indivíduos com mutação em KLC2 prosseguimos com a inferência dos haplogrupos de DNA mitocondrial para determinar a origem da linhagem materna das famílias. Onze pacientes com mutação em KLC2 foram escolhidos para sequenciamento de Sanger da região controle do DNA mitocondrial para determinação da matrilinhagem. Foi encontrado um possível haplogrupo fundador que pode corroborar narrativas históricas de entrada de mães sefarditas no litoral do Nordeste junto com os holandeses. Ambos trabalhos apresentam como novidade a contribuição para identificar a origem e entender como essas doenças são mantidas e dispersas em populações do Brasil e do mundo. Em especial, a matrilinhagem exibiu evidências de ligação entre as mães de famílias com indivíduos com mutação em KLC2 e mães de judeus sefarditas portugueses The mutation age and local ancestry of chromosomal segments harbouring mutations associated with autosomal recessive (AR) disorders in Brazilian admixed populations remain unknown; additionally, inbreeding levels for these affected individuals continue to be roughly estimated by genealogical approach, and the maternal lineage of the families with affected individuals is unknown. The thesis is divided into two studies. The first one aimed to calculate inbreeding levels by runs of homozygosity approach, estimating the age of the mutation and inferring the local ancestry to determine the origin of each chromosomal segment containing mutations in KLC2, IMPA1, MED25 e WNT7A. Samples from 19 patients with autosomal recessive diseases were genotyped. The genotyped data underwent different filtering procedures to estimate the inbreeding levels by molecular approach, to calculate the age of the mutations by means of haplotypes, to infer the global ancestry using ADMIXTURE and Principal Component Analysis, and to infer refined the local ancestry by the RFMix software combining the data from our samples with the one thousand genome project (1KGP) and the Simons genomic diversity project (SGDP). The results presented did not differ significantly from those expected for inbred and admixed populations of the Brazil Northeast according to the literature. The mutation in KLC2 was older in relation to the others. In a second study, for individuals with a KLC2 mutation, we proceeded with the inference of mitochondrial DNA haplogroups to determine the origin of the families\' maternal lineage. Eleven patients with mutation in KLC2 were chosen for Sanger sequencing of the mitochondrial DNA control region for determination of matrilineage. It was found a possible founding haplogroup that can corroborate historical narratives of Sephardic mothers\' influx along the coast of the Northeast with the Dutch. Both papers present as a novelty the identification of the origin and the understanding of how these diseases are maintained and dispersed in populations of Brazil and the world. In particular, the matrilineage exhibited an evidence of kinship among mothers of families with individuals with mutation in KLC2 and mothers of portuguese Sephardic jews

Introdução: As miopatias congênitas são doenças musculares genéticas caracterizadas por hipotonia e fraqueza muscular de início precoce na infância. Histologicamente são caracterizadas por alterações estruturais no músculo esquelético (corpos nemalínicos, cores ou centralização nuclear), no entanto, existem casos com alterações leves e inespecíficas, alterações mínimas, tais como, desproporção no tamanho das fibras e desarranjo na arquitetura interna das fibras (falhas focais na atividade oxidativa). Quanto ao aspecto molecular, vários genes já foram identificados em associação com os diversos subtipos, porém com grande sobreposição de achados histológicos e clínicos. Objetivo: Caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes Brasileiros com miopatia nemalínica e com miopatia congênita com achados histológicos mínimos. Métodos: Avaliação clínica e histológica (revisão dos achados das biopsias musculares) de pacientes com diagnóstico de miopatia congênita nemalínica e com alterações mínimas, provenientes de dois centros de investigação em doenças neuromusculares da cidade de São Paulo (HC-FMUSP e UNIFESP). O estudo molecular foi realizado através de sequenciamento Sanger para os genes ACTA1, TPM3, MYH7 e SEPN1 e/ou sequenciamento de nova geração para painel de genes musculares e/ou exoma. Resultados: Foram avaliados 23 pacientes com miopatia nemalínica (20 famílias) e 22 pacientes com alterações mínimas (20 famílias). O diagnóstico molecular foi concluído em sete famílias com miopatia nemalínica, sendo quatro com variantes missense, em heterozigose, no gene ACTA1 já associadas previamente a miopatia nemalínica, e três famílias, com variantes não conhecidas, em heterozigose, no gene NEB com alta predição de patogenicidade. Na coorte de miopatias congênitas com alterações mínimas o diagnóstico molecular foi concluído em nove famílias, sendo uma com variante conhecida no gene CHRNE, descrita em miastenia congênita; duas famílias com variantes no gene TPM3, sendo uma inédita, em homozigose, e outra, em heterozigose, já conhecida; duas famílias com variantes novas, em heterozigose, no RYR1, uma no gene TTN e três famílias com variantes já conhecidas no gene no MYH7 com fenótipo de miopatia distal de Laing. A despeito da realização de sequenciamento de exoma, sete famílias ainda permanecem sem gene candidato. Conclusões: Os achados clínicos, histológicos e moleculares dos pacientes da coorte de miopatia nemalínica seguem aos padrões descritos da literatura. O estudo dos pacientes com miopatia congênita com alterações mínimas se revelou complexo e variável, tanto no fenótipo quanto no genótipo. As mutações novas no gene NEB, RYR1, TTN, TPM3 e MYH7 confirmam a importância e patogenicidade destes genes nas miopatias congênitas e ampliam o seu espectro de alterações. Diante da quantidade de genes candidatos e do tamanho de alguns genes envolvidos com essas miopatias, técnicas de sequenciamento de nova geração são de grande valor Introduction: Congenital myopathy are a group of genetic muscle diseases characterized by hypotonia and weakness in early childhood. They are characterized by structural abnormalities in muscle biopsy (nemaline bodies, central-cores or nuclear centralization). However, it can present within mild and unspecific findings like fiber type disproportion and abnormalities on oxidative staining (minimal changes). Regarding the molecular aspects, there are many genes associated with the congenital myopathies with an important overlapping between the histological and phenotypical findings. Objectives: Clinical, histological and molecular characterization of Brazilian patients with nemaline myopathy and congenital myopathy with minimal changes. Methods: Clinical and histological evaluation (review of muscle biopsy) of patients with nemaline myopathy and congenital myopathy with minimal changes from two centers of neuromuscular diseases (HC-FMUSP e UNIFESP). The molecular study was performed using Sanger sequencing for ACTA1, TPM3, SEPN1 and MYH7 genes and/or neuromuscular panel and/or exome. Results: Twenty-three patients with nemaline myopathy (20 families) and 22 patients with congenital myopathy with minimal changes (20 families) were evaluated. The molecular diagnose were concluded in seven families with nemaline myopathy, with four families having missense, heterozygous and pathogenic ACTA1 variants and three families having unknown heterozygous and pathogenic variants in NEB gene. In the congenital myopathy with minimal findings group, the diagnose was concluded in 9 families. One presenting with a pathogenic variant in CHRNE gene previously described in congenital myasthenia, two families with pathogenic variants in TPM3, one novel homozygous and one heterozygous previously reported. Two families presented with novel and pathogenic RYR1 variants, one with novel and pathogenic TTN variants and 3 families presented with heterozygous variants in MYH7 myopathy with Laing distal myopathy phenotype. Despite the NGS realization, 7 families remain without a gene candidate. Conclusions: The clinical, histological and molecular findings of nemaline myopathy cohort follow the literature pattern. In contrast, the study for minimal change patients appear complex and variable, either on phenotype or on genotype. The new gene mutations for NEB, RYR1, TTN, TPM3 and MYH7 reinforce relevance and pathogenicity of these genes in the congenital myopathies and expand the mutation spectrum. In light of diversity of candidate genes and the size of some genes involved with these myopathies, next generation sequencing techniques have been proved essential

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência na população, sendo responsável por cerca de 50 a 60% dos casos. Embora o diagnóstico clínico da doença na maioria das vezes seja acurado, a confirmação da DA só é feita post mortem através principalmente da caracterização dos dois tipos principais de lesões neurais: depósitos extracelulares de placas de β amiloide e emaranhados de proteína tau hiperfosforilada. Até o momento, o envolvimento de apenas quatro genes foi confirmado na etiologia da DA, três deles (APP, PSEN1 e PSEN2) associados à forma familial de herança mendeliana, que corresponde a um tipo raro e grave. No entanto, apesar de inúmeros trabalhos de associação genômica, (Genome wide association studies- GWAS) sugerirem uma possível participação de vários outros genes na suscetibilidade à manifestação da forma multifatorial da DA, o gene APOE, ainda é o único consistente e reproduzivelmente associado à doença. As descobertas derivadas dos GWAS investigando o papel de SNPs coletivamente explicam somente uma pequena porcentagem da variação herdada que contribui para o risco de desenvolver a DA. Atualmente, há novas abordagens para investigar a base genética do restante da variabilidade fenotípica herdada e que pode influenciar a suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças complexas. O papel da variação do número de cópias de segmentos de DNA (Copy Number Variation - CNV) na genética de doenças complexas foi demonstrado por diversos estudos nos últimos anos e evidencia que desequilíbrios genômicos também podem contribuir significantemente para a resistência ou susceptibilidade a várias patologias. Outro aspecto que vem assumindo crescente importância é a análise de modificações epigenéticas que podem constituir um mecanismo molecular básico e contribuir diretamente para a patogênese da DA. Logo, este trabalho teve como objetivo principal investigar dois aspectos relacionados à DA: (1) a identificação de CNVs que podem estar contribuindo para o desenvolvimento da forma multifatorial da DA, usando a técnica de array-CGH, e (2) a análise de alterações do padrão global de metilação do DNA no córtex frontal de indivíduos com a forma multifatorial da DA, usando um microarranjo que interroga o status de metilação de 450.000 sítios CpGs. Em nossa investigação sobre desequilíbrios genômicos na DA, identificamos 6 CNVs raras com conteúdo gênico relevante para o fenótipo investigado. Dois indivíduos distintos do grupo DA apresentam microduplicações em genes que codificam diferentes subunidades do mesmo tipo de canal de Ca2+ dependente de voltagem, o tipo L. Além disso, dos outros genes selecionados como especialmente interessantes, 4 estão envolvidos em diferentes processos inflamatórios e 1 é responsável por codificar a enzima nicotinamida fosforibosiltransferase, participante importante da via de biossíntese da molécula nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). A implicação de um possível envolvimento de mediadores da sinalização celular do Ca2+ e da via de biossíntese da NAD na etiologia da DA também foi reforçada pelos nossos resultados sobre o padrão de metilação do DNA na DA. Dois genes importantes para a homeostasia intracelular do Ca2+ e via de biossíntese da NAD apresentaram sítios CpGs diferenciamente metilados nos sujeitos com DA Alzheimer\'s disease (AD) is the most common form of dementia in the population, corresponding to 50-60% of all cases. Although clinical diagnosis seems to be accurate, the definitive diagnosis of the disease can only be made by a post mortem neuropathological exam that certifies the presence of the two hallmarks of AD: the accumulation of extracellular senile plaques containing β-amyloid (Aβ) and the intracellular neurofibrillary tangles containing hyperphosphorylated tau protein. Four genes are known to be involved in the etiology of AD, three of them (APP, PSEN1 and PSEN2) are associated to the familial form of the disease, which show autosomal dominant inheritance and correspond to the more severe and rare type of AD. Despite many genome wide association studies (GWAS), APOE still remains the only unequivocal genetic risk factor associated to the multifactorial form of AD. The discoveries from GWAS using SNPs collectively explain only a small percentage of heritable variation that may contribute in AD risk. Currently, new approaches have been used to investigate the genetic basis of the phenotypical variability inheritance that can influence the susceptibility of complex diseases. The important role of DNA copy number variation (CNV) has been demonstrated by several studies over the last years and shows that genomic imbalances may also significantly contribute to resistance or susceptibility to various complex diseases. Additionally, there is now increasing interest in exploring how epigenetic modifications, in particular DNA methylation, could influence complex diseases etiology. Thus, the major aim of this work were to investigate two aspects related to the multifactorial form of AD: (1) identification of rare CNVs, using array-CGH, that could contribute to the development of the disease, and (2) analysis of the DNA methylation pattern in frontal cortex of individuals with AD. In our study, we identified 6 rare CNVs with relevant gene content to the investigated phenotype. Two distinct subjects with AD from our casuistic presented microduplications in genes that encode different subunits of the same type of Ca2+ voltage channel, the L-type. Furthermore, among the other selected genes, four are involved in different inflammatory process and one encodes the nicotinamide phosphoribosyltransferase enzyme, important mediator of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) biosynthesis. The implication of a possible involvement of Ca2+ intracellular signaling mediators and NAD biosynthesis pathway in the etiology of AD was also reinforced by our analysis of DNA methylation pattern. Interestingly, two important genes, one to intracellular Ca2+ homeostasis and the other to NAD biosynthesis pathway presented CpGs sites differently methylated in the AD subjects

Introdução: A miopatia centronuclear é uma doença muscular congênita com apresentação clínica heterogênea, caracterizada histologicamente pela proeminência de fibras musculares com núcleos centralizados. Três formas são reconhecidas: neonatal grave, com herança ligada ao X e envolvimento do gene MTM1; autossômica dominante, com início geralmente tardio e curso mais leve, associada a mutações no gene DNM2; e autossômica recessiva, com gravidade intermediária entre as outras formas e envolvimento dos genes BIN1, RYR1 ou TTN. Apesar da identificação dos principais genes responsáveis pela doença, os métodos usuais de diagnóstico genético não encontram mutações em cerca da metade dos casos. Objetivo: O objetivo deste estudo foi a caracterização clínica, histológica e molecular de pacientes brasileiros portadores de miopatia centronuclear. Métodos: Laudos de dois bancos de biópsia muscular foram usados para identificar pacientes com diagnóstico de miopatia centronuclear nos últimos dez anos. As lâminas das biópsias foram revisadas e analisadas, e as famílias correspondentes convocadas para aplicação de protocolo clínico e coleta de sangue periférico para extração de DNA genômico. As famílias foram estudadas para os genes conhecidos por sequenciamento Sanger, MLPA, painel de genes implicados em doenças neuromusculares ou sequenciamento de exoma. Resultados: Foram convocados 24 pacientes provenientes de 21 famílias, em 16 das quais foi possível estabelecer o diagnóstico molecular. As 7 famílias com a forma neonatal grave constituíam um grupo homogêneo clínica e histologicamente, e mutações novas e conhecidas foram encontradas no gene MTM1 em 6 destas. Dois meninos deste grupo, com evolução estável, tiveram óbito súbito por choque hipovolêmico subsequente a rompimento de cisto hepático. O gene MTM1 também foi implicado em uma menina portadora manifestante, com quadro mais leve, na forma de uma macrodeleção em heterozigose, detectada por MPLA. Duas famílias em cuja histologia foram encontradas fibras com aspecto em \"roda de carroça\" apresentaram mutações no gene DNM2, uma das quais, p.Phe372Cys, nunca havia sido descrita. Em 7 famílias, o gene RYR1 foi o responsável, em todas sob a forma de heterozigose composta, com 14 mutações, das quais 13 novas, encontradas ao longo de todo o gene. Este grupo, apesar de heterogêneo clinicamente, apresentou em comum a presença de falhas focais na atividade oxidativa das fibras musculares na maioria dos indivíduos. O gene TTN está provavelmente implicado em uma família com um único afetado, no qual o sequenciamento de exoma mostrou mutação nula em heterozigose composta. Nesta coorte de pacientes brasileiros, não houve famílias com alterações no gene BIN1, e três famílias seguem sem diagnóstico molecular, com prováveis novos genes implicados. Conclusões: Os achados clínicos e histológicos de pacientes brasileiros com miopatia centronuclear seguem os padrões descritos na literatura, e em conjunto podem direcionar o estudo molecular adequado. Nesta coorte de pacientes, o gene RYR1, estudado por sequenciamento de alto débito de exoma, foi o mais frequentemente acometido, sugerindo que sua implicação na miopatia centronuclear vem sendo subestimada. Novas mutações encontradas nos genes MTM1, DNM2 e RYR1 contribuíram para confirmar regiões de patogenicidade e ampliar o espectro de alterações nestes genes Introduction: Centronuclear myopathy is a heterogeneous congenital muscle disease, characterized by the prominence of centralized nuclei in muscle fibers. Three disease forms are recognized: a severe neonatal, X-linked form caused by mutations in the MTM1 gene; an autosomal dominant, late-onset milder form, associated to the DNM2 gene; and an autosomal recessive form, with intermediate severity, so far with the BIN1, RYR1 or TTN genes implicated. In spite of the identification of these genes, usual molecular diagnostic methods don\'t yield a molecular diagnosis in about half of cases. Objetives: The aim of this work was to study clinical, histological, and molecular aspects of centronuclear myopathy Brazilian patients. Methods: Reports taken from two muscle biopsy banks were used to identify centronuclear myopathy patients in the last ten years. Biopsy slides were reviewed and analyzed, and corresponding families recruited to apply a clinical protocol and to draw peripheral blood to extract genomic DNA. Families were studied for known genes via Sanger sequencing, MLPA, panel of genes implicated in neuromuscular diseases, or exome sequencing. Results: Twentyfour patients out of 21 families were recruited, and in 16 families molecular diagnosis was established. The 7 families with the severe neonatal form amounted to a clinically and histologically homogeneous group, and mutations, both known and novel, were found in the MTM1 gene in 6 of these. Two boys of this group, with a stable course, died suddenly of hypovolemic shock due to a hepatic cyst rupture. The MTM1 gene was also implicated in the case of a mild manifesting carrier girl with a heterozygous macrodeletion detected via MLPA. Two families whose histology contained fibers with a \"spoke of wheels\" aspect had mutations in the DNM2 gene, one of which, p.Phe372Cys, had never been described. In 7 families, the RYR1 gene was the culprit, in all of them in a compound heterozygous state, with 14 mutations, 13 of which novel, found throughout the length of the gene. This group, despite clinically heterogeneous, had in common the presence of focal disruptions in the oxidative activity of muscle fibers in the majority of individuals. The TTN gene is probably implicated in a family with a single affected, whose exome sequencing showed compound heterozygous null mutations. In this cohort of Brazilian patients, no family was found to have alterations in the BIN1 gene, and three families remain without molecular diagnosis, with probable new implicated genes. Conclusions: Clinical and histological findings of Brazilian patients with centronuclear myopathy follow patterns already described in the literature, and taken as a whole can direct the adequate molecular study. In this patient cohort, the RYR1 gene, sequenced though hight-throughput techniques, was the most frequently involved, suggesting that its implication in centronuclear myopathy is underestimated. Novel mutations found in the MTM1, DNM2 and RYR1 genes contributed to confirm pathogenic regions and expand the spectrum of alterations in these genes

A hipomielinização ou leucodistrofia hipomielinizante caracteriza-se por diminuição da produção de mielina e consequente redução significativa e permanente de seu depósito na substância branca cerebral. A ressonância magnética (RM) de encéfalo é essencial para o diagnóstico e revela hipersinal leve a moderado na imagem pesada em T2 e sinal variável na imagem pesada em T1, na dependência da quantidade de mielina formada. Para crianças abaixo de 2 anos de idade, mais de um estudo por RM pode ser necessário para confirmar a ausência de mielinização. As leucodistrofias hipomielinizantes clássicas são: a doença de Pelizaeus-Merzbacher (PMD), a doença de Pelizaeus-Merzbacher símile (PMLD), a síndrome de Cockayne, a síndrome 18q-, e mais recentemente descritas, a hipomielinização com catarata congênita (HCC), a hipomielinização com atrofia dos núcleos da base e cerebelo e a hipomielinização com hipodontia e hipogonadismo hipogonadotrófico (síndrome 4H). O objetivo desta tese foi descrever aspectos clínicos, eletrofisiológicos e de neuroimagem em pacientes com hipomielinização. Vinte e cinco pacientes foram incluídos no estudo, apresentando os seguintes diagnósticos: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), síndrome de Cockayne (4), síndrome 18q- (1) e leucodistrofias hipomielinizantes não classificadas (4). A avaliação clínica e por RM foi realizada em todos os pacientes e a maioria destes foram submetidos aos estudos eletrofisiológicos com eletroencefalograma (88%), estudo de neurocondução (84%) e potenciais evocados (84%). Vinte e duas famílias foram envolvidas, com consanguinidade reconhecida em quatro delas. A idade variou de 5-21 anos e o sexo masculino representou 56% da amostra. O quadro neurológico teve início até os 3 anos, habitualmente com nistagmo ou ataxia. Manifestações inespecíficas comumente encontradas foram: curso clínico estático ou lentamente progressivo, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, comprometimento antropométrico, deficiência mental, ataxia, sinais de liberação piramidal, nistagmo e alterações da movimentação ocular. Crises epilépticas e manifestações extrapiramidais foram verificadas com menor frequência. Achados discriminatórios foram: o curso clínico progressivo na síndrome de Cockayne, a piora episódica na síndrome 4H, o nistagmo pendular e o tremor cefálico em PMD e PMLD, os dismorfismos nas síndromes de Cockayne e 18q -, a fotossensibilidade na síndrome de Cockayne, as alterações da dentição e o envolvimento endocrinológico na síndrome 4H. O eletroencefalograma exibiu desorganização difusa da atividade elétrica cerebral em 95% dos pacientes, frequentemente associada à assincronia dos elementos fisiológicos do sono, com ou sem paroxismos epileptiformes. O estudo de neurocondução revelou neuropatia periférica desmielinizante, sensitivo-motora ou puramente motora, em 33% da amostra, incluindo pacientes com HCC, síndrome de Cockayne, síndrome 4H e hipomielinização não classificada. Os potenciais evocados evidenciaram disfunção central das vias visuais (29%), auditivas (57%) e somatossensitivas (67%), sem diferenças entre os grupos. O padrão neurorradiológico de hipomielinização, constante entre os grupos, caracterizou-se por alteração simétrica, difusa, extensa e homogênea da substância branca, com hipersinal em T2 e sinal variável em T1. No entanto, algumas particularidades foram observadas em alguns grupos como: maior mielinização da base em relação ao tegmento da ponte em PMD, em HCC e na síndrome 18q-; maior mielinização do tegmento em relação à base em PMLD; predomínio de mielinização no terço médio ou no esplênio do corpo caloso na síndrome 4H; preservação relativa dos tratos piramidais em PMD e na síndrome 4H; mielinização próxima ao normal no núcleo anterolateral do tálamo em PMD, PMLD e na síndrome 4H; focos de mielinização preservada na síndrome 4H; atrofia moderada a grave no corpo caloso em PMD e PMLD ou em cerebelo e corpo caloso na síndrome 4H; atrofia global acentuada na síndrome de Cockayne e ausência de atrofia na síndrome 18q-. Desta forma, confirmamos a heterogeneidade clínica, eletrofisiológica e de neuroimagem da hipomielinização, com resultados muito similares às descrições originais de cada doença, além de reconhecer padrões clínicos e de neuroimagem específicos para algumas doenças. As principais limitações deste estudo foram o tamanho reduzido da nossa amostra e a ausência de confirmação diagnóstica molecular de alguns pacientes. Com o crescente reconhecimento das leucodistrofias hipomielinizantes, torna-se fundamental a melhor compreensão de sua ampla diversidade etiológica, bem como, de suas diferenças sutis Hypomyelination or hypomyelinating leukodystrophy is characterized by reduced myelin production, leading to significant and permanent decrease on the amount of myelin on the brain white matter. Brain magnetic resonance imaging (MRI) is essential for its diagnosis and discloses a mild to moderate T2W hypersignal and variable T1W signal, which is dependent on the amount of myelin formed. For children bellow 2 years of age, more than one MRI study might be necessary in order to confirm lack of myelination. Classical hypomyelinating leukodystrophies are: Pelizaeus-Merzbacher disease (PMD), Pelizaeus-Merzbacher-like disease (PMLD), Cockayne syndrome, 18q- syndrome, and the more recently described, hypomyelination and congenital cataract (HCC), hypomyelination with atrophy of the basal ganglia and cerebellum, and hypomyelination with hypodontia and hypogonadotrophic hypogonadism (4H syndrome). The aim of this thesis was to describe clinical, electrophysiological and neuroimaging characteristics of patients with hypomyelination. Twenty-five subjects were included in this study and they presented with the following diagnosis: PMD (5), PMLD (5), HCC (1), Cockayne syndrome (4), 18q- syndrome (1) and unclassified hypomyelinating leukodystrophy (4). Clinical and MRI evaluation were performed in all subjects and most of them were submitted to electrophysiological studies with electroencephalogram (88%), nerve conduction study (84%) and multimodel evoked potentials (84%). Twenty- two families were enrolled and imbreeding was recognized in four of them. The age range was 5 to 21 years and males represented 56% of the sample. The age of onset of neurological symptoms was before 3 years old and was characterized mainly by nystagmus and ataxia. Inespecific manifestations commonly seen were: static or slowly progressive clinical course, neurodevelopmental delay, failure to thrive, mental retardation, ataxia, pyramidal signs, nystagmus and other eye movements abnormalities. Epilepsy and extrapyramidal signs were seldom noticed. Discriminant findings were: progressive clinical decline in Cockayne syndrome, episodic deterioration in 4H syndrome, pendular nystagmus and cephalic tremor in PMD and PMLD, dysmorphisms in Cockayne and 18q- syndromes, photosensitivity in Cockayne syndrome, dentition abnormalities and endocrine involvement in 4H syndrome. Electroencephalogram displayed diffuse disorganization of brain electrical activity in 95% of the patients, frequently associated with asynchrony of sleep physiological elements, with or without epileptiform paroxysms. Nerve conduction study disclosed sensory-motor or purely motor demyelinating peripheral neuropathy in 33% of the sample, including patients with HCC, Cockayne syndrome, 4H syndrome and unclassified hypomyelinating leukodystrophy. Evoked potentials demonstrated central dysfunction of the visual (29%), auditory (57%) and somatosensory (67%) pathways, without discrimination among the groups. Hypomyelination pattern on brain MRI was constant among the groups and was characterized by symmetrical, diffuse, extensive and homogeneous abnormal white matter, displayed by T2W hypersignal and variable T1W signal. Nevertheless, some particular findings were observed in some groups: increased myelination of basilar portion of pons compared to the tegmental region in PMD, HCC and 18q- syndrome; increased tegmental myelination compared to the basilar portion of pons in PMLD; predominant myelination of corpus callosum truncus and splenium in 4H syndrome; relative sparing of pyramidal tract in PMD and 4H syndrome; close to normal myelination in anterolateral nucleus of the thalamus in PMD, PMLD and 4H syndrome; focal areas of preserved myelination in 4H syndrome; moderate to severe atrophy of corpus callosum in PMD and PMLD, and of cerebellum and corpus callosum in 4H syndrome; global and pronounced brain atrophy in Cockayne syndrome, and no brain atrophy in 18q- syndrome. We were able to confirm the clinical, electrophysiological and neuroimaging heterogeneity in hypomyelination, with findings similar to those of the original descriptions, and to recognize specific clinical and neuroimaging patterns in some conditions. The main limitations of this study were the small size of our sample and the absence of molecular confirmation of diagnosis in some of the patients. As hypomyelinating leukodystrophy is being recognized with increasing frequency, it is imperative to have a better understanding of their broad etiologic diversity and their subtle differences

INTRODUÇÃO: A neuromielite óptica (NMO) recorrente não foi completamente estudada em pacientes brasileiros após a descoberta do autoanticorpo sérico NMO-IgG e seu antígeno específico aquaporina-4. Neste trabalho, descrevemos os aspectos clínicos, imunológicos e de ressonância magnética (RM) de pacientes portadores de NMO recorrente. MÉTODOS: Foram estudados retrospectivamente vinte e oito pacientes portadores de NMO recorrente regularmente acompanhados no Ambulatório de Doenças Desmielinizantes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e que preenchiam os critérios diagnósticos originalmente propostos em 1999. Foram analisados os dados relativos ao resultado da pesquisa sérica do NMO-IgG, características clínicas e de RM. RESULTADOS: Três homens e 25 mulheres foram estudados. A mediana de idade de instalação da doença foi 26 anos (intervalo: 755); a mediana do tempo de seguimento foi de sete anos (intervalo: 214). O tempo médio decorrido entre o primeiro e o segundo episódios clínicos foi de 17 meses (mediana: 8,5; intervalo 288). A mediana da Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) na última avaliação foi de 5,5 (intervalo de 2 a 10). Não houve diferença estatística entre o resultado do NMO-IgG e o grau de incapacidade medido pela EDSS (p = 0,03; teste de Mann-Whitney). O autoanticorpo NMO-IgG foi detectado em 18 pacientes (64,3%). A desordem associada mais comumente encontrada foi a disfunção da tireóide (quatro casos de hipotireoidismo e um caso de hipertireoidismo subclínico). A alteração laboratorial mais encontrada foi a presença do fator antinúcleo (FAN) em 13 pacientes (46,4%). Dois pacientes apresentaram positividade concomitante para o FAN e para o SSA/SSB (um paciente com positividade para o FAN e SSA e outro paciente para o FAN e o SSB. Não houve diferença estatisticamente significativa entre a prevalência dos autoanticorpos FAN, SSA e SSB entre os pacientes NMO-IgG positivos e NMO-IgG negativos (p = 0,52; teste exato de Fisher). Quatro pacientes faleceram por insuficiência respiratória secundária a mielite cervical (3 casos) ou a tromboembolismo pulmonar (1 caso). Em relação aos achados de RM, a maioria dos pacientes apresentou mielite cervical (36%) e cérvico-torácica (46,4%) na análise longitudinal. O padrão mais comum de acometimento no plano axial foi holoespinhal (50%). Não houve associação estatística entre a extensão longitudinal da mielite e o resultado do autoanticorpo NMO-IgG. CONCLUSÕES: Nesta série de pacientes brasileiros portadores de NMO recorrente foi encontrada uma idade mais precoce de instalação da doença do que aquela previamente relatada na literatura. Em contraste com séries internacionais, não houve correlação entre maior extensão longitudinal da mielite e positividade aumentada do anticorpo NMO-IgG INTRODUCTION: Neuromyelitis optica has not been thoroughly studied in Brazilian patients following the discovery of NMO-IgG and its specific antigen aquaporin-4. In this study we aimed to describe the clinical NMO-IgG immunological status and neuroimaging characteristics of recurrent neuromyelitis optica in a series of Brazilian patients. SUBJECTS and METHODS: We undertook a retrospective study of 28 patients with recurrent neuromyelitis optica, according to 1999 Wingerchuks diagnostic criteria followed at the Center for Myelin Disorders of the Neurologic Clinic of São Paulo University School of Medicine, São Paulo, Brazil. Data on NMO-IgG status, clinical features, and MRI findings were analyzed. RESULTS: Three men and 25 women were evaluated .Median age at onset of disease was 26 years (range 755); median time of follow-up was 7 years (range 214). The mean time elapsed between the first and the second attack was 17 months (median 8.5; range 288). Median Kurtzkes Expanded Disability Status Scale (EDSS) score on last visit was 5.5 (range 210).There was no statistical difference between positive and negative NMO-IgG groups regarding EDSS score (p = 0.03, Mann-Whitney U test). NMO-IgG was detected in 18 patients (64.3%). The most common associated abnormality was thyroid dysfunction. Hypothyroidism was found in four patients: isolated in two patients and associated with hyperprolactinemia and diabetes mellitus type 1 in two other patients. In one patient subclinical hyperthyroidism was detected. Autoantibodies were detected in 13 patients: anti-nuclear antibody (ANA), with titers ranging from 1/40 to 1/320, in all of them; one patient had both ANA and SSA and another had both ANA and SSB. There was no statistical difference in the prevalence of ANA and SSA/SSB antibodies between patients NMO-IgG positive and NMO-IgG negative (p = 0.52, Fishers exact test). Four patients died due to respiratory failure: three of them because of cervical myelitis and one of them because of pulmonary thromboembolism. Most patients presented with cervical (36%) and cervical-thoracic myelitis (46.4%). Holocord lesion was the most common pattern of involvement (50%) on the axial plane. We did not find a statistical association between myelitis extension and NMO-IgG result. CONCLUSIONS: Our series of Brazilian patients showed a younger age of onset than previously reported. In our series, in contrast to previous reports, there was no correlation between the extension of myelitis and NMO-IgG positivity

A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) caracteriza-se por comprometimento dos nervos periféricos de predomínio distal, tendo curso clínico variável. Observa-se quadro de evolução lenta de atrofia e fraqueza distal em membros inferiores, seguidos por diminuição da sensibilidade. Os reflexos estão em geral abolidos, mas podem estar exaltados e acompanhados de sinal de Babinski. É frequente o encontro de atrofia do terço distal das pernas, de pes cavos e de deformidades em artelhos. A doença de CMT pode ser classificada, com o auxílio da eletroneuromiografia, em desmielinizante (CMT1) ou axonal (CMT2). A CMT1 possui velocidade de condução motora do nervo mediano < 38 m/s e a CMT2 > 38m/s. A CMT1 é de herança autossômica dominante, e a CMT2 pode ser de herança dominante ou recessiva. A CMT2 é geneticamente heterogênea e conhecem-se até o momento 13 loci associados a essa condição, com nove genes identificados. O objetivo deste estudo é investigar do ponto de vista clínico, neurofisiológico e genético uma família com muitos portadores de CMT2. A família multigeneracional que apresenta CMT2 é procedente de Tobias Barreto, SE. Foi feita avaliação neurológica de 50 indivíduos e eletroneuromiografia em 22 pacientes. Com dados da avaliação clínica e eletroneuromiográfica foi aplicado o escore que avalia a gravidade da doença, o CMTNS. Para o estudo genético, foram coletadas 42 amostras de sangue de indivíduos afetados e de familiares não afetados. Entre os 50 indivíduos avaliados, 30 tinham sinais clínicos de neuropatia sensitivo-motora de predomínio distal. Paresia dos músculos distais foram os sinais clínicos mais precoces. Redução da sensibilidade superficial e profunda foi detectada nos segmentos distais. O sinal de Babinski estava presente em 14 indivíduos. A eletroneuromiografia demonstrou alterações compatíveis com polineuropatia axonal sensitiva e motora. O estudo genético demonstrou que, nesta família, CMT2 não está ligada a nenhum dos loci já conhecidos para esta condição, más o lócus do gene responsável não foi identificado até o momento. Em conclusão, as características clínicas e neurofisiológicas dessa família não diferem significativamente das observadas em outras formas de CMT, exceto pela alta prevalência de sinal de Babinski, e nossos resultados indicam a existência de um novo locus para CMT2 Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is characterized by predominantly distal peripheral neuropathy with variable clinical course. Initial presentation is of a slowly progressive distal atrophy and weakness in lower limbs, followed by sensory compromise. Reflexes are usually abolished, but might be brisk and accompanied by Babinski sign. It is frequent to find distal atrophy of lower limbs, pes cavus and toe deformities. Electromyography can recognize two patterns of CMT: demyelinating (CMT1), which has a conduction median nerve velocity < 38 m/s and axonal (CMT2), with velocity > 38m/s. CMT1 is inherited as an autosomal dominant trait, and CMT2 might be transmitted as an autosomal dominant or recessive. CMT is genetically heterogeneous, and, up to now, 13 loci have been recognized and nine genes identified. The aim of this study was to conduct an investigation of clinical, genetics and neurophysiological investigation of a multigenerational family with several individuals with CMT2 and to characterize phenotype, neurophysiological pattern and genetic basis of this condition. Fifty individuals were clinically evaluated and nerve conduction velocity studies and distal muscular activity in lower limbs using concentric needle were performed in 22 patients. A blood sample was collect from 42 individuals, in order to perform linkage analysis. Thirty, among the 50 evaluated individuals, had clinical signs of predominantely distal sensory motor neuropathy. Distal muscle paresis was an early clinical sign. Reduction of superficial and deep sensory was detected distally. Babinski sign was present in 14 affected individuals. Neurophysiological study was characteristic of axonal sensory-motor neuropathy. Linkage analysis demonstrated that in this family, CMT2 was not linked to any already known loci for this condition, but the responsible gene locus was not identified so far. In conclusion, clinical and neurophysiological characteristics of this family did not differ substantially from other forms of CMT, except by the high prevalence of Babinski sign. Our study also suggests the presence of a new locus for CMT2

Raça e etnia são substitutos ruins para ancestralidade genética. O uso de marcadores genéticos de ancestralidade melhoram o quadro significativamente, especialmente em populações miscigenadas como a brasileira. Nós determinamos o genótipo de 547 pessoas de São Paulo, Brasil de 90 marcadores de ancestralidade que distinguem origem semítica de européia. Ancestralidade centro-sul asiática (CSA) correspondeu a 29% do total, o segundo maior grupo. Outras análises indicam que esta contribuição genética semítica é derivada dos cristãos-novos durante o período colonial brasileiro. Nós então investigamos se ancestralidade africana geneticamente determinada está associada a alterações neuropatológicas comunmente ligada à demência, conforme sugerido por estudos de negros nos Estados Unidos. Nós estudamos 202 cérebros obtidos entre 2004 e 2009 no banco de encéfalos do Grupo de Estudos de Envelhecimento Cerebral da Faculdade de Medicina da USP, identificando a presença de placas neuríticas, emaranhados neurofibrilares, arterioloesclerose, infartos cerebrais e corpúsculos de Lewy. Nós também ajustamos os resultados para múltiplos fatores de risco e genótipo de APOE. Ao contrário de estudos prévios, indivíduos com ancestralidade africana apresentaram menor prevalência de placas neuríticas nas análises univariada e multivariadas. Os resultados são robustos e não se alteram quando restringimos a comparação aos que se auto-declaram brancos, nem quando ajustamos para genótipo de APOE4, ou quando ajustamos para idade e sexo somente. Pela primeira vez nós demonstramos com marcadores genéticos de ancestralidade, que ancestralidade africana é protetora para a neuropatologia da doença de Alzheimer. Nosso uso de ancestralidade determinada geneticamente tem implicações diretas no estudo da genética de doenças complexas Race/ethnicity is poor surrogate for estimating ancestry. Genetic testing using ancestryinformative markers are a significant improvement, especially in admixed populations such as the Brazilian population. We have genotyped 547 inhabitants of São Paulo, Brazil for 90 ancestryinformative markers that have previously been shown to distinguish individuals with Semitic and European ancestry. Central-South Asian (CSA) ancestry emerged as the second largest cluster within our population (29%). Further comparisons indicated that this semitic contribution to the Brazilian gene pool is likely derived from Portuguese New Christians during colonial times. We then investigated whether genetically-determined African ancestry is associated with neuropathological changes commonly associated with dementia, as suggested by studies in African Americans. We studied 202 brains obtained in the brain bank of the Brazilian Aging Brain Study Group of the University of Sao Paulo between 2004 and 2009 for presence of neuritic plaques, neurofibrillary tangles, small vessel disease, brain infarcts, and Lewy bodies. We also adjusted the results for multiple environmental risk factors and APOE genotype. Contrary to previous studies, subjects with African ancestry showed lower prevalence of neuritic plaques in the univariate and multivariate analysis. The results are robust and are not altered when studying only those who self-defined themselves as Whites, when adjusting for APOE4 status only, or when adjusting for age and sex only. We therfore showed for the first time, using geneticallydetermined ancestry markers, that African ancestry is highly protective of Alzheimer\'s disease neuropathology. Our use of genetically-determined ancestry has led to results that have direct implications on the study of the genetics of complex diseases

As ataxias hereditárias autossômicas recessivas compõem um grupo de doenças heterogêneas, que necessitam de criteriosa avaliação clínica, de exames complementares e, algumas vezes, de testes genéticos para o diagnóstico. A partir da revisão da literatura, foi elaborado um algoritmo para auxiliar a investigação diagnóstica deste grupo. Esta tese tem como objetivo apresentar os resultados da investigação de três formas de ataxias recessivas: 1. Síndrome de Joubert, caracterizada por hipotonia precoce, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, ataxia e padrão respiratório irregular no período neonatal ou anormalidades na motricidade ocular extrínseca. Apresenta amplo espectro clínico, assim como heterogeneidade genética. Alterações renal, hepática e da retina são freqüentes. A presença de hipoplasia do vermis cerebelar, alongamento dos pedúnculos cerebelares superiores e aumento da fossa interpeduncular, aos cortes axiais da ressonância magnética (RM) do encéfalo, constituem o sinal do dente molar, considerado critério radiológico obrigatório para o diagnóstico. Aqui é apresentada uma série de cinco pacientes que preenchem critérios clínicos e radiológico de síndrome de Joubert e tem grande variabilidade fenotípica: duas crianças têm a forma pura (subtipo 1), uma tem associadamente retinopatia (subtipo 3), uma tem amaurose congênita de Leber e alteração renal (subtipo 4) e a outra apresenta associadamente coloboma corioretiniano e alterações hepáticas (subtipo 5); 2. Ataxia com Deficiência de Vitamina E, que apresenta fenótipo semelhante ao da ataxia de Friedreich, progressão mais lenta, baixo nível sérico de -tocoferol e é tratável com reposição da vitamina E. Frequente no sul da Itália e norte da África, sem relatos no Brasil. Foram investigados quatro pacientes pertencentes a duas famílias: três apresentavam o quadro clínico típico acompanhado de distonia em mãos, manifestação pouco relatada, mas que pode contribuir para a diferenciação clínica com ataxia de Friedreich. O outro paciente foi identificado em fase pré-sintomática, após o diagnóstico ser estabelecido em dois irmãos, e permanece com sinais sutis de alteração do equilíbrio após de 5 anos de reposição de vitamina E. Nos demais, a reposição de vitamina E promoveu melhora dos sintomas e impediu que a doença se agravasse; 3. Xantomatose Cerebrotendínea, que está relacionada à alteração no metabolismo do colesterol, com redução na produção dos ácidos biliares e acúmulo de colestanol, um metabólito tóxico. Catarata congênita ou juvenil e diarréia crônica são manifestações precoces. Ataxia cerebelar, paraparesia espástica, declínio cognitivo e xantomas tendíneos completam o quadro clínico. Na RM do encéfalo, a presença de hipersinal nos núcleos denteados, nas sequências T2-pesada e FLAIR, é sugestiva da doença. Três pacientes, pertencentes a duas famílias, com alterações clínicas e radiológica foram investigados. Em todos, o colestanol sérico encontravase elevado. A espectrocopia por RM detectou no cerebelo pico em 1,2-1,4 ppm, sugestivo de lipídio, achado até o momento não descrito. Após início do tratamento com ácido quenodeoxicólico, observou-se melhora da marcha. Autosomal recessive hereditary ataxias belong to a group of heterogeneous disorders, for which detailed clinical evaluation, ancillary exams, and sometimes, genetic tests, are required for diagnosis. After literature review, an algorithm was built to help the investigation of this group. The objective of this thesis is to present the results of investigation of three forms of recessive ataxias: 1. Joubert syndrome is a condition characterized by early hypotonia, developmental delay, ataxia and neonatal respiratory disturbances or abnormal eye movement. It has a wide clinical spectrum and is genetically heterogeneous. Renal, hepatic and retina abnormalities are often seen. A combination of midline cerebellar vermis hypoplasia, deepened interpenducular fossa, and thick, elongated superior cerebellar penduncles gives to the axial view of the midbrain an appearance of a molar tooth at brain magnetic ressonance image (MRI) study. Molar tooth sign is considered as obligatory radiologic criteria to diagnosis. In this study we present a series of five patients that have clinical and radiologic criteria to Joubert syndrome and a large phenotypic variability: Two children have a pure form (subgroup 1), one child has an associated retinopathy (subgroup 3), the other has Leber congenital amaurosis and kidney abnormalitties (subgroup 4), and another has chorioretinal coloboma and hepatic abnormalities (subgroup 5); 2. Ataxia with vitamin E deficiency, which has a phenotype similar to Friederich ataxia but slowest progression, is characterized by low levels of serum -tocopherol and is treatable with vitamin E. This ataxia is common in South Italy and North Africa, but was not reported in Brazil. Four patients from two different families were studied. Three of them have typical clinical features and hands dystonia, a probably underreported feature which might helps its distinction from Friedreich ataxia. The other case was identified in a presymptomatic stage, after family investigation. After five years of treatment with vitamin E, subtle balance disturbance was still present. The remaing three patientes improved with vitamin E supplementation and disease progression stopped; 3. Cerebrotendinous xantomathosis (CTX) is a disorder of cholesterol metabolism, characterized by reduction of bile acid synthesis and accumulation of cholestanol, a toxic metabolic. Congenital or juvenile cataract and chronic diarrhea are early manifestations. Cerebellar ataxia, spastic paraplegia, cognitive impairment and tendinous xanthomas are also seen. Brain MRI T2-weighted and FLAIR sequences disclosed dentate nucleus hypersignal, a quite feature in CTX. Three patients from two different families, with clinical and radiologic features were studied. In all, serum cholestanol was elevated. MRI spectroscopy demonstrated in cerebellum a peak in 1,2-1,4 ppm, which is an possibly a lipid, not previously described. Treatment with chenodeoxycholic acid improved their gait.

A avaliação através de imagem por ressonância magnética (RM) com utilização de sequências convencionais demonstra evidência de lesões destrutivas ou malformativas do sistema nervoso central em 70-90% das crianças com paralisia cerebral (PC), embora sua capacidade para identificação de tratos específicos da substância branca seja limitada. A grande variabilidade das lesões da substância branca na PC, já demonstrada por estudos post-mortem, é tida como uma das razões pelas quais as respostas a tratamento se mostrem tão variadas. Nossa hipótese é de que a técnica de imagem por tensores de difusão (TD) seja uma técnica apropriada para caracterização in vivo de lesões em tratos específicos da substância branca em crianças com PC associada à leucomalácia periventricular (LMP). Neste estudo, 24 crianças com PC associada à LMP e 35 controles normais foram avaliados pela técnica. Foram estabelecidos critérios para identificação de 26 tratos da substância branca com base nos mapas de cores bidimensionais gerados utilizando-se TD. Um sistema de escore qualitativo foi criado, com base na inspeção visual dos tratos em comparação com controles pareados por idade, para graduar a gravidade das anormalidades, sendo aplicado para cada trato da substância branca estudado. Foi encontrada uma grande variabilidade do padrão de lesões da substância branca nos pacientes com LMP, com as lesões mais frequentes ocorrendo na porção retrolenticular da cápsula interna, radiação talâmica posterior, coroa radiada e fibras comissurais. A técnica de TD se mostrou adequada para a avaliação in vivo de lesões em tratos específicos da substância branca em pacientes com LMP e, portanto, uma potencial ferramenta diagnóstica valiosa. A avaliação de tratos específicos em pacientes com LMP revelou um conjunto de tratos altamente suscetíveis na LMP, informação relevante que pode ser potencialmente utilizada para condução de opções de tratamento no futuro Conventional magnetic resonance (MR) imaging shows evidence of brain injury and/or maldevelopment in 70-90% of children with cerebral palsy (CP), though its capability to identify specific white matter tract injury is limited. The great variability of white matter lesions in CP already demonstrated by post-mortem studies is thought to be one of the reasons why response to treatment is so variable. Our hypothesis is that diffusion tensor imaging (DTI) is a suitable technique to provide in vivo characterization of specific white matter tract lesions in children with CP associated with periventricular leukomalacia (PVL). In this study, 24 children with CP associated with PVL and 35 healthy controls were evaluated with DTI. Criteria for identification of 26 white matter tracts on the basis of 2D DTI colorcoded maps were established, and a qualitative scoring system, based on visual inspection of the tracts in comparison with age-matched controls, was used to grade the severity of abnormalities for each white matter tract evaluated. There was marked variability in white matter injury pattern in patients with PVL, with the most frequent injury to the retrolenticular part of the internal capsule, posterior thalamic radiation, superior corona radiata, and commissural fibers. DTI is a suitable technique for in vivo assessment of specific white matter lesions in patients with PVL and, thus, a potentially valuable diagnostic tool. Tract-specific evaluation revealed a family of tracts that are highly susceptible in PVL, important information that can potentially be used to tailor treatment options in the future

A doença de Wilson, moléstia hereditária, caracteriza-se pela deficiência de excreção de cobre pelo fígado, originária da mutação do gene ATP7B. As manifestações neurológicas na doença de Wilson são pleomórficas, observando-se distúrbios do movimento com início insidioso e em idade variável - geralmente na segunda ou terceira décadas de vida. Este estudo, dividido em duas partes, descreve as manifestações neurológicas iniciais em 119 pacientes com doença de Wilson (93 casos-índice e 26 familiares acometidos), avaliados entre 1963 e 2004 dos quais 109 foram através de análise retrospectiva dos prontuários médicos, enquanto aos 10 pacientes restantes se dispensou avaliação clínica prospectiva, a partir de 2002. O início dos sintomas ocorreu na média etária dos 19,4 anos (7-37), e o tempo médio do surgimento dos sintomas ao diagnóstico de 1,1 +/- 1,2 anos (0-5 anos). Entre as manifestações neurológicas mais freqüentes, observaram-se: disartria (91%), distúrbios da marcha (75%), risus sardonicus (72%), distonia (69%), rigidez (66%), tremor (60%) e disfagia (50%). A incidência das manifestações coréia e atetose, 16% e 14%, respectivamente, foi baixa. Manifestações atípicas incluíram convulsões (4,2%) e sinais piramidais (3%). A segunda parte do estudo trata da investigação do genótipo ATP7B em 41 pacientes e suas possíveis correlações com o fenótipo neurológico. Encontraram-se 23 mutações distintas, a mais comum das quais (p.A1135fs) com freqüência alélica de 31,7%. Expressiva associação (p

A síndrome de Rett (SR) é um distúrbio neurológico progressivo de causa genética que afeta quase exclusivamente o sexo feminino. É causada por mutações, geralmente esporádicas, do gene MECP2, localizado no cromossomo X. Apresenta como características principais: estagnação no desenvolvimento neuropsicomotor, perda de comunicação, do contato visual, do interesse por pessoas e objetos e estereotipias manuais. Em conseqüência do grave comprometimento cognitivo e motor, as portadoras de SR têm muita dificuldade em realizar as tarefas do dia-a-dia. O objetivo desse trabalho foi avaliar as habilidades funcionais e averiguar as necessidades de assistência do cuidador, conforme determinadas pelo Inventário de Avaliação Pediátrica de Incapacidade (PEDI). Esse instrumento de avaliação, que possui 197 itens nas áreas de autocuidado, mobilidade e função social, foi aplicado em 64 portadoras de SR que preenchiam os critérios para a forma clássica da doença. Elas tinham idade entre 2 e 26 anos, com média de 10 anos. Entre as 73 atividades da área de autocuidado do PEDI, 52 (71,2%) não foram realizadas por qualquer criança; na área de mobilidade, entre as 59 atividades propostas, 8 (13,5%) não foram feitas pelas portadoras de SR; e finalmente na área de função social, nenhuma das 50 (76,9%) entre 65 atividades foi realizada. O desempenho médio ajustado em escala de 0 a 100 para a área de autocuidado foi de 8,9/100, variando de 0 a 26; para a de mobilidade, foi em média de 30,2/100, variando de 1,7 a 74,5; e a de função social foi de 5,2/100, com variação de 0 a 21,5. A necessidade de assistência foi, de forma complementar, maior nas áreas de autocuidado e função social do que na de mobilidade. Não encontramos, em nossa amostra, uma relação entre a idade e o grau de incapacidade, sugerindo que as portadoras de SR apresentam um nível de comprometimento que é, desde o início, bastante grave. Infelizmente, o menor comprometimento da mobilidade, comparado com as áreas de autocuidado e função social, não traz vantagens adaptativas ou maior independência às portadoras de SR. Rett syndrome (RS) is a progressive neurological disturbance of genetic cause that affects females almost exclusively. It is caused by mutations, usually sporadic, of the MECP2 gene located in the X chromosome. Presented as main characteristics: stagnation in neuromotor development; losses of communication, visual contact, interest for people and objects; and manual stereotypes. In consequence to the serious cognitive and motor compromise, the RS patients have great difficulty in accomplishing day-to-day tasks. The objective of this work was to evaluate the functional abilities and to discover the needs of assistance by the caregiver, conforming to the established Pediatric Evaluation of Disability Inventory (PEDI). That evaluation instrument, which possesses 197 items in the areas of self-care, mobility and social function, was applied to 64 individuals with RS that matched the criteria for the classic form of the disease. Their ages ranged between 2 years and 26 years, with an average of 10 years. Among the 73 PEDI activities in the area of self-care, 52 (71.2%) were not accomplished by any child; in the area of mobility, among the 59 proposed activities, 8 (13.5%) were not done by any RS patient; and finally in the area of social function, none of the 50 (76.9%) activities among 65 were accomplished. The average performance adjusted in a scale from 0 to 100 for the area of self-care was of 8.9/100, varying from 0 to 26; for mobility, it was an average of 30.2/100, varying from 1.7 to 74.5; and of social function was 5.2/100, with variation from 0 to 21.5. The need of attendance was, in a complementary way, greater in the self-care areas and social function than in mobility. We didn\'t find, in our sample, a relationship between the age and the degree of incapacity, suggesting that RS individual present a compromising level that is from the beginning quite serious. Unfortunately, the smallest compromise of mobility, compared with the areas of self-care and social function, doesn\'t bring adaptive advantages or greater independence to the RS patients.

Leucoencefalopatia com substância branca evanescente é uma doença geneticamente determinada, causada por mutação no gene do eIF2B. A idade varia do período pré-natal até idade adulta, as manifestações geralmente são desencadeadas por trauma ou infecção. Os sintomas são variáveis, incluem ataxia cerebelar, espasticidade e relativa preservação cognitiva. Os achados de ressonância magnética (RM) são típicos e caracterizam-se por extenso comprometimento da substância branca. Estudamos 10 pacientes, com evolução súbita ou progressiva dos primeiros sintomas, entre 1 a 12 anos de idade. Ataxia e espasticidade estavam presentes em todos os pacientes e funções cognitivas relativamente preservadas. A clínica associada à RM, que demonstrava comprometimento difuso da substância branca, permitiu o diagnóstico Leukoencephalopathy with vanishing white matter is an inherited disorder caused by mutation in one of five subunits of eIF2B gene. Age of onset varies from prenatal to adulthood and manifestations are commonly triggered by trauma or infection. Symptoms are variable and include cerebellar ataxia and spasticity, with relative sparing of cognitive function. Magnetic resonance imaging (MRI) findings are typically characterized by widespread white matter abnormality. We studied 10 patients, with sudden or slowly progressive symptoms starting between 1-12 years of age. Ataxia and spasticity were present in all patients, and cognitive functions were relatively preserved. MRI studies demonstrated diffuse white matter abnormalities which, combined with clinical findings, allow diagnosis