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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Dementia is a heterogenic condition characterized by different symptoms and theories about its pathogenesis, which results in difficult to understand and in the treatment of this disease. The 7-fluoro-1,3-diphenylisoquinoline-1-amine (FDPI) have been studied due to its multitarget properties, highlighting the modulation of GABAérgic and glutamatergic systems, antioxidant and anti-inflammatory. The Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), an important tool for cellular protection, regulates the transcription of antioxidant and cytoprotective genes. On the other hand, cholinergic system is responsible for modulation of important physiologic process, such as: stress response, attention, learning and memory. Thereby, the purpose of this study was to investigate the contribution of the cholinergic system and Nrf2/ Heme oxygenase (HO-1) signaling to the potential effect of FDPI on scopolamine-induced amnesia in mice (6835140116). Adult male Swiss mice received FDPI for 5 days (5, 10 e 25 mg/kg, i.g.), from day 3 to 5 the animals received scopolamine (1mg/kg, i.p.). The results demonstrated that the FDPI administration (10 and 25 mg/kg, i.g.) was effective to reverse the scopolamine-induced amnesia in the object recognition tests. The FDPI anti-amnesic effects seem to be related to the cholinergic system through the reestablishment of AChE levels and activity increased by scopolamine in the prefrontal cortex and hippocampus of mice. In addition, FDPI restored the M1 receptor levels decreased by scopolamine in both prefrontal cortex and hippocampus of mice. Scopolamine altered oxidative stress parameters differently in the prefrontal cortex and hippocampus of mice. Whereas the prefrontal cortex was susceptible to oxidative stress, none of the parameters evaluated was altered in the hippocampus. FDPI was effective in reversing scopolamine-enhanced oxidative stress parameters as well as the alterations in Nrf2/HO-1 signaling in the prefrontal cortex of mice. Taken together, the correlation results demonstrate the contribution of the cholinergic system, oxidative stress and Nrf2/HO-1 signaling to the effect of the FDPI in the object recognition tests. A demência é uma condição heterogênea caracterizada por diferentes sintomas e teorias acerca da sua patogênese, o que acarreta no parco entendimento da mesma e do seu tratamento. O 7-flúor-1,3- difenilisoquinolina-1-amina (FDPI) tem sido estudado devido aos efeitos multi-alvo, como, a modulação dos sistemas GABAérgico e glutamatérgico, e pelos efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. O “Nuclear factor erythroid 2-related factor 2” (Nrf2) é responsável pela regulação da transcrição de genes antioxidantes e citoprotetores, sendo assim, uma importante ferramenta de proteção celular. Por outro lado, a transmissão colinérgica é responsável por modular processos fisiológicos importantes, tais como: a resposta ao estresse, a atenção, o aprendizado e a memória. Deste modo, o objetivo do presente trabalho foi investigar a contribuição do sistema colinérgico e da sinalização Nrf2/ Hemeoxigenase-1 (HO-1) para o potencial efeito anti-amnésico do FDPI no modelo induzido por escopolamina em camundongos (6835140116). Camundongos Swiss machos adultos receberam FDPI por 5 dias (5, 10 e 25 mg/kg, i.g.) e a partir do dia 3, os animais receberam escopolamina (1 mg/kg, i.p.). Os resultados demonstraram que a administração de FDPI (10 e 25 mg/kg, i.g.) foi efetiva em reverter a amnésia induzida pela escopolamina nos testes de reconhecimento do objeto. O efeito anti-amnésico do FDPI está de alguma forma relacionado a modulação do sistema colinérgico devido ao reestabelecimento da atividade e dos níveis da enzima acetilcolinesterase (AChE), aumentados pela escopolamina em córtex pré-frontal e hipocampo de camundongos. Além disso, O FDPI restaurou os níveis do receptor muscarínico M1 diminuídos pela escopolamina tanto em córtex pré-frontal como no hipocampo de camundongos. A escopolamina alterou os parâmetros de estresse oxidativo de maneira diferente no córtex pré-frontal e no hipocampo. Enquanto o córtex pré-frontal foi susceptível ao estresse, os parâmetros de hipocampo não foram alterados. O FDPI foi efetivo em reverter os parâmetros de estresse oxidativo aumentados pela escopolamina, bem como, as alterações na sinalização do Nrf2 / HO-1 em córtex pré-frontal de camundongos. Em conjunto, os presentes resultados demonstraram a contribuição do sistema colinérgico, do estresse oxidativo e da sinalização Nrf2/HO-1 para o efeito do FDPI frente aos testes comportamentais de reconhecimento do objeto.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Memory is considered to be a process that has several stages, including acquisition, consolidation and retrieval. Memory impairment occurs when important synapses are modified. Alzheimer s disease (DA) is the most common cause of dementia. DA is characterized by cognitive damage, accumulation of the pathogenic amyloid-β (Aβ) peptide, and cholinergic dysfunction. Moreover, oxidative stress is associated with DA. Therapies used for dementia are still palliative rather than curative. Consequently, new therapies are urgently required. Biological effects of tellurium compounds have been studied, leading to a set of interesting and promising applications. Accordingly, 2-phenylethinyl-butyltellurium (PEBT), an organotellurium compound, has been reported as antioxidant. The purpose of this study was to characterize PEBT as a promising alternative for memory improvement and prevention of cognitive deficits, using experimental models of DA in mice. Initially, the present study was conducted to evaluate the effect of a single oral administration (p.o.) of PEBT at a dose of 10 mg/kg on memory, employing the step-down inhibitory avoidance task. PEBT administered 1 h before training, immediately after training or 1 h before the test session of the step-down inhibitory avoidance task increased the step-down latency time in comparison to the control mice, improving acquisition, consolidation, and retrieval of memory, respectively. The glutamate uptake, but not glutamate release, by cerebral cortex and hippocampal slices of mice was inhibited after 1 h of treatment with PEBT. After 24 h of PEBT exposure, the inhibition of cerebral cortex glutamate uptake disappeared. The improvement of memory by PEBT seems most likely to be mediated through an interaction with the amino acid transporters of the glutamatergic system. Thereafter, a subchronic PEBT treatment (1 mg/kg, p.o., for 10 days) after injection of Aβ(25-35) (3 nmol/3 μl/per site, intracerebroventricular) reversed Aβ-induced learning and memory deficits in the Morris water maze and step-down inhibitory avoidance tasks. In addition, PEBT (10 mg/kg, p.o.), administered 30 min before scopolamine (1 mg/kg, intraperitoneal), ameliorated memory deficit induced by this amnesic agent in the Morris water maze. Further, scopolamine was given 30 min before training and test or immediately post-training of step-down inhibitory avoidance task, inducing damage on acquisition, retrieval, and consolidation of memory, respectively. PEBT, administered 30 min before scopolamine, improved consolidation and retrieval stages, but not acquisition. General locomotor and exploratory activities, evaluated in the open-field test, were similar in all mice. Finally, the antiapoptotic effect of PEBT was evaluated. Human retinal pigment epithelial cells (ARPE-19 cell line) were exposed to in vitro oxidative stress by 10 ng/ml tumor necrosis factor-α and 600 μM H2O2. One hour PEBT incubation at concentrations of 7.5 and 10 μM attenuated the apoptosis induced by oxidative stress. This effect lasted up to 6 hours after oxidative stress induction. PEBT (5 and 10 μM) inhibited oxidative stress-induced poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage and restored extracellular-signal-related kinase (ERK) phosphorylation decreased by oxidative stress. The protective mechanism exerted by PEBT against oxidative stress may involve PARP cleavage, regulation of ERK pathway, as well as its known antioxidant properties. In conclusion, the finds of the present thesis point out the ameliorative effect of PEBT on memory stages (acquisition, consolidation and retrieval). Likewise, PEBT improved memory impairment in mice. These effects seem to be due to strengthen the physiological glutamatergic tonus by PEBT and the antiapoptotic effect of PEBT. Therefore, PEBT could be considered a candidate for the prevention of memory deficits such as those observed in DA. memória inclui pelo menos três tipos de processamento relacionados entre si: aquisição, consolidação e evocação. A memória é afetada quando as sinapses encarregadas de fazer ou evocar memórias encontram-se alteradas. A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência. A DA é caracterizada por danos cognitivos, acúmulo de peptídeo β-amiloide (Aβ) e disfunção colinérgica. Além disso, o estresse oxidativo está associado à DA. Uma vez que ainda não há cura para a DA e as terapias atuais são apenas paliativas, torna-se importante a busca de novos compostos para melhorar danos cognitivos. Com o estudo dos efeitos biológicos de compostos de telúrio, muitas aplicações estão sendo descobertas. Neste sentido, o composto orgânico de telúrio 2-feniletinil-butiltelúrio (PEBT) apresenta efeito antioxidante. O objetivo deste estudo foi caracterizar o PEBT como uma alternativa promissora para a melhora e prevenção de danos cognitivos, usando modelos experimentais da DA em camundongos. Primeiramente, avaliou-se o efeito de uma única dose oral (p.o) de PEBT (10 mg/kg) na memória, utilizando a tarefa da esquiva inibitória. O tratamento com PEBT 1 h antes do treino, imediatamente após o treino ou 1 h antes do teste da esquiva inibitória aumentou a latência comparada com os animais controles, melhorando a aquisição, consolidação e evocação da memória, respectivamente. A captação de glutamato, mas não a liberação deste neurotrasmissor, foi inibida em córtex e hipocampo de camundongos após 1 h de tratamento com PEBT. Após 24 h, a inibição da captação de glutamato no córtex não foi mais evidenciada. A melhora da memória causada pelo PEBT parece ser mediada através da interação com os transportadores de glutamato. Além disso, o tratamento subcrônico com PEBT (1 mg/kg, p.o., por 10 dias) após a injeção de Aβ(25-35) (3 nmol/3 μl/per site, intracerebroventricular) reverteu o prejuízo no aprendizado e na memória causados por Aβ nas tarefas do labirinto aquático de Morris e na esquiva inibitória. O PEBT (10 mg/kg, p.o.), adminstrado 30 min antes da escopolamina (1 mg/kg, intraperitoneal), também protegeu do dano de memória causado por este agente anticolinérgico no labirinto aquático de Morris. Quando a escopolamina foi administrada 30 min antes do treino ou teste, ou imediatamente após o treino da esquiva inibitória houve dano na aquisição, evocação e consolidação da memória, respectivamente. O PEBT, administrado 30 min antes da escopolamina, protegeu do dano na consolidação e evocação da memória, mas não na aquisição. Não houve diferença nas atividades locomotora e exploratória dos animais tratados com o PEBT no teste do campo aberto. Finalmente, o efeito antiapoptótico do PEBT foi avaliado. Células do epitélio pigmentado da retina humana (linhagem ARPE-19) foram expostas ao estresse oxidativo induzido pelo fator de necrose tumoral-α (10 ng/ml) e H2O2 (600 μM). O PEBT (7.5 e 10 μM), quando pré-incubado por 1 h, protegeu contra a apoptose induzida pelo estresse oxidativo e este efeito permaneceu até 6 h após a indução. O PEBT (5 e 10 μM) inibiu a clivagem da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) induzida por estresse oxidativo e, também, restaurou a fosforilação da quinase regulada por sinal extracelular (ERK). O efeito protetor do PEBT contra o estresse oxidativo parece envolver a clivagem da PARP e a regulação da fosforilaçao de ERK, além de sua atividade antioxidante. Nesse sentido, os resultados apresentados nesta tese destacam o efeito do PEBT na melhora das três fases da memória, bem como em modelos de dano cognitivos em camundongos. Estes resultados parecem estar relacionados ao aumento do tônus glutamatérgico causado pelo PEBT e seu efeito antiapoptótico. Assim sendo, estes dados sugerem que o PEBT poderá, futuramente, ser considerado candidato para a prevenção de danos de memória, como aqueles observados na DA.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Oxidative stress is involved in several neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Oxidative stress seems to be involved in the pathology of dementia/amnesia. It has been suggested that oxidative stress impairs the muscarinic cholinergic system triggering Alzheimer's disease. The muscarinic antagonist scopolamine has been used to induce amnesia in animals. This experimental model has been used in screening anti-amnesic drugs that could be useful for the treatment of dementia. The aim of this study was to evaluate the possible in vitro antioxidant effect of a series of pyrazoline derivatives newly synthesized: (1) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-carbaldehyde-pyrazole, (2) 5-hydroxy-3-methyl-5- trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-acetyl-pyrazole, (3) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-carboxyamide-pyrazole, (4) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-benzoyl-pyrazole, (5) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-(2- hydroxybenzoyl)-pyrazole and (6) 5-hydroxy-3-methyl-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-(4-methoxybenzoyl)-pyrazole. Besides, considering the possible involvement of oxidative stress in dementia, the compound that was the most effective in vitro was assessed concerning to its ability to prevent the memory deficit and oxidative stress in a scopolamine-induced amnesia model. Compound (5) had the highest antioxidant capacity in vitro, since it reduced lipid peroxidation (TBARS) basal and stimulated by the pro-oxidants iron, hydrogen peroxide and sodium nitroprusside, having significant effects from 15 μM onwards (p