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[spa] El trauma psicológico ha sido identificado como un factor de riesgo para el inicio, curso y pronostico de los trastornos relacionados con sustancias (TRS). Sin embargo, los datos sobre su prevalencia e impacto clínico en los trastornos duales son escasos y poco concluyentes. Además, existe poca evidencia de intervenciones centradas en el trauma psicológico en esta población. Estudios previos en los que se ha aplicado la terapia de desensibilización y reprocesamiento por movimientos oculares (EMDR) han mostrado resultados positivos en cuanto a la mejora de los síntomas clínicos en los pacientes con TRS, sin embargo, hasta la fecha no hay ningún estudio realizado con pacientes duales. Asimismo, estos estudios presentan limitaciones metodológicas importantes por lo que es necesario llevar a cabo mas ensayos clínicos controlados aleatorizados con muestras mas amplias. Esta tesis pretende profundizar en el conocimiento de la prevalencia del trauma psicológico y su tratamiento en pacientes tanto diagnosticados con un TRS como con un trastorno dual. Para ello se han llevado a cabo dos estudios independientes, ambos multicéntricos. El objetivo del primer estudio ha sido analizar las tasas de prevalencia de trauma psicológico en pacientes con patología dual y compararlos con pacientes con solo un TRS, así como analizar las características del trauma psicológico y su relación con variables clínicas y de consumo. El objetivo del segundo estudio ha sido probar la eficacia de la terapia EMDR, en pacientes con TRS o un trastorno dual y antecedentes de trauma psicológico, en relación con la reducción del consumo de sustancias como en la mejora de los síntomas psicológicos relacionados con el trauma, los síntomas psicopatológicos y la funcionalidad general de estos pacientes. En el primer estudio se reclutaron 150 pacientes hospitalizados en 3 unidades de patología dual y se evaluaron transversalmente en relación con la gravedad del consumo de sustancias, los síntomas de trauma psicológico, las comorbilidades y la gravedad clínica. 100 pacientes cumplieron los criterios de un diagnostico dual y 50 pacientes fueron diagnosticados solo de un TRS. La muestra del segundo estudio incluyo 37 pacientes ambulatorios con un TRS y antecedentes de trauma psicológico que fueron aleatorizados y asignados a la rama EMDR+TAU (n=19} o de tratamiento habitual (TAU} (n=18}. La aleatorización se realizo teniendo en cuenta el centro, la edad, el sexo, el diagnostico (duales vs no duales) y el numero de sustancias consumidas en el ultimo mes. Los pacientes del grupo EMDR+TAU recibieron 20 sesiones de 60 minutos de duración durante 6 meses. La evaluación se realizó en el momento basal, post-tratamiento y en la visita de seguimiento al año. Adicionalmente, el uso de sustancias se midió a los 3 meses de la inclusion en el estudio. Los resultados del primer trabajo mostraron que de toda la muestra un 94% refirió haber sufrido como mínimo un evento estresante a lo largo de la vida y un 20% cumplió criterios diagnosticas para el trastorno de estrés postraumático (TEPT}. Los pacientes con patología dual presentaron mas eventos adversos, mas trauma infantil, mas síntomas disociativos y un perfil clínico mas grave que los pacientes con solo un TRS. Los datos mostraron que el maltrato infantil fue un predictor para desarrollar un diagnostico dual. Los resultados del segundo estudio mostraron una disminución significativa tanto en los niveles de perturbación y del impacto del trauma como en los síntomas de evitación, de hiperactivación y de disociación en el grupo EMDR+TAU en comparación con el grupo TAU en la visita postratamiento. Sin embargo, no se hallaron diferencias significativas en la reducción del consumo de sustancias entre los grupos. En conclusion, nuestros resultados desafían la practica clínica habitual, al demostrar el impacto negativo que tiene el trauma psicológico en los pacientes diagnosticados de un trastorno dual o solo un TRS. Por ello, hay que destacar la importancia de implementar evaluaciones exhaustivas e incorporar terapias adicionales centradas en el trauma para mejorar el pronostico y el curso de la enfermedad en estos pacientes., [eng] Psychological trauma has been identified as a risk factor far the initiation, course, and prognosis of substance-related disorders (SRD). However, data on its prevalence and clinical impact in dual disorders are scarce and inconclusive. Furthermore, there is little evidence of interventions focused on psychological trauma in this population. Previous studies, in which eye movement desensitization and reprocessing therapy (EMDR) has been applied, have shown positive results in terms of improving clinical symptoms in patients with SRD however, to date there have been no studies with dual patients. Likewise, these studies have important methodological limitations, which is why it is necessary to carry out more randomized controlled clinical trials with larger samples. This thesis aims to deepen the knowledge of the prevalence of psychological trauma and its treatment in patients both diagnosed with SRD and with a dual disorder. Far this, two independent studies have been carried out, both múltiple centers. The objective of the first study was to analyze the prevalence rates of psychological trauma in patients with dual pathology and to compare them with patients with only SRD, as well as to analyze the characteristics of psychological trauma and its relationship with clinical and consumption variables. The objective of the second study was to test the efficacy of EMDR therapy, in patients with SRD ora dual disorder as well as a history of psychological trauma, in relation to the reduction of substance use, the improvement of trauma-related psychological symptoms, the psychopathological symptoms and the general functionality of these patients. In the first study, 150 inpatients in 3 dual pathology units were recruited and cross-sectionally evaluated in relation to the severity of substance use, symptoms of psychological trauma, comorbidities, and clinical severity. 100 patients met the criteria far a dual diagnosis and 50 patients were diagnosed with SRD alone. The sample from the second study included 37 outpatients with SRD anda history of psychological trauma who were randomized and assigned to the EMDR+TAU (n=19) or usual treatment (TAU) (n=18). The randomization was carried out taking into account the center, age, sex, diagnosis (dual vs. non-dual) and the number of substances consumed in the last month. Patients in the EMDR+TAU group received twenty 60-minute sessions over 6 months. The evaluation was carried out at baseline, post-treatment, and at the one-year fallow-up visit. Additionally, substance use was measured 3 months after inclusion in the study. The results of the first study showed that, of the entire sample, 94% reported having suffered at least one stressful event throughout their lives and 20% met diagnostic criteria far post-traumatic stress disorder (PTSD). Patients with dual pathology presented more adverse events, more childhood trauma, more dissociative symptoms, and a more severe clinical profile than patients with only SRD. The data showed that child abuse was a predictor far developing a dual diagnosis. The results of the second study showed a significant decrease in both the levels of disturbance and the impact of trauma, and in the symptoms of avoidance, hyperarousal and dissociation in the EMDR+TAU group compared to the TAU group at the post-treatment visit. However, no significant differences were found in the reduction of substance use between the groups. In conclusion, our results challenge routine clinical practice, by demonstrating the negative impact that psychological trauma has on patients diagnosed with a dual disorder or justa SRD. Therefore, the importance of implementing comprehensive evaluations and incorporating additional trauma-focused therapies to improve the prognosis and course of the disease in these patients should be emphasized.

Therapeutic conversation represents a continuous and dynamic activity of meaning construction turn by turn, based on a two-way interpretative process between therapist and patient. In particular, verbal structures and intents, vocal characteristics, and speech interruptions are indivisible and fundamental elements of therapeutic discourse; they convey psychological and emotional processes that transform the internal organization of individuals into more complex structures, fostering change. During this activity, verbal and non-verbal components interact with each other, forming a non-linear communication field that expresses the therapeutic process and the clinical function of the therapeutic relationship and fosters the development and regulation of factors such as the therapeutic alliance. This relational dimension, influenced by communicative coordination processes underlying the mutual regulation between participants, is predictive of change, especially in the early stages of psychotherapy. During the therapeutic interaction, patients experience alliance construction by manifesting different verbal and non-verbal behaviors whereby they express their psychological processes and symptoms. In particular, depressed patients present verbal, vocal, and interruption behaviors that are an expression of their symptomatology and impact on communicative exchanges with the therapist, hindering the development and maintenance of the therapeutic alliance and change. In literature, the predominance of verbal communication over the above-stated components resulted in a fragmented communicative field with distinct theories and measurement tools, which prevented the understanding of therapist-patient dynamics and their role in the construction of the early therapeutic alliance at the process level. Studies analyzing the dynamics between communication (as a single and interacting communicative field) and relational aspects in the therapist-patient interplay are absent, especially in the Italian context and in brief focal psychotherapy with depressed patients. Therefore, this doctoral thesis as a collection of two publications aims to identify the verbal, vocal, and interruption behaviors emerging turn by turn between the therapist and depressed patient within psychodynamic psychotherapy and investigate those communicative modes of each participant that foster the alliance construction by the other during mutual regulation processes. A particular case of indirect observational methodology was implemented; as a mixed method in itself, it was able to provide a fuller picture of the therapeutic interaction by supporting it with objective measures. Thirty audio recordings and transcripts of brief focal psychotherapy sessions with ten depressed patients treated by the same therapist (8,327 speaking turns) were considered. The observational design selected to guide and organize the investigation was nomothetic/follow-up/multidimensional, given its greater wealth of information and complexity among low-intensity evaluation designs. Study 1, focused on identifying communicative behaviors through a theory that unify the communicative field, resulted in the construction of an ad hoc indirect observation instrument of the therapeutic conversation based on the performative function of the Speech Act Theory. This classification system showed high intra-and inter-observer reliability and made it possible to describe the participants’ communicative modes trend. Study 2 aimed to investigate the communicative modes of the therapist and depressed patients that, according to the literature, foster the mutual construction of the early therapeutic alliance: asking, exploring, elaborating, and interrupting cooperatively for the former; affirming, exploring, expressing emotions, and interrupting cooperatively for the latter. The study showed the presence of sequential patterns and significant relationships between the selected communicative behaviors and this relational dimension during the mutual regulation processes. All this allows increasing knowledge about these dynamics, providing professionals with useful information to improve the treatment effectiveness and to advance in the application of the mixed-methods approach in the field of psychotherapy research. Durante la psicoterapia psicodinámica, los componentes verbales (estructuras e intenciones) y no verbales (voz e interrupciones) interactúan entre sí, transmitiendo procesos psicológicos y emocionales y formando un campo comunicativo no lineal en la base de la alianza terapéutica. Esta dimensión relacional predice el cambio, influenciada por los intercambios paciente-terapeuta desde las etapas iniciales del encuentro. Los pacientes deprimidos presentan comunicación verbal y no verbal específica y muestran dificultades para desarrollar y mantener la alianza terapéutica. Esta tesis doctoral tiene como objetivo identificar las conductas verbales, vocales y de interrupción que emergen turno tras turno entre el terapeuta y el paciente deprimido dentro de la psicoterapia psicodinámica e investigar aquellos modos comunicativos de cada participante que fomentan la construcción de la alianza durante la regulación mutua. Se aplicó un caso particular de metodología observacional indirecta como método mixto en sí mismo y se consideraron 30 grabaciones de audio y transcripciones de sesiones de psicoterapia con diez pacientes deprimidos tratados por la misma terapeuta (8,327 turnos de habla). El diseño observacional fue nomotético, de seguimiento y multidimensional. El estudio 1, centrado en la identificación de las conductas comunicativas a través de una teoría unificadora del campo comunicativo, produjo un instrumento de observación indirecta ad hoc de la conversación terapéutica basado en la función performativa de la Teoría de los Actos del Habla. Este sistema de clasificación mostró una alta fiabilidad intra e inter-observador y permitió describir la tendencia de los modos comunicativos de los participantes. El estudio 2 investigó los modos comunicativos del terapeuta y de los pacientes deprimidos que, según la literatura, fomentan la construcción mutua de la alianza terapéutica temprana: preguntar, explorar, elaborar e interrumpir cooperativamente para el primero; afirmar, explorar, expresar emociones e interrumpir cooperativamente para el segundo. Se detectaron patrones secuenciales y relaciones significativas entre las conductas comunicativas seleccionadas y la dimensión relacional durante los procesos de regulación mutua. Todo ello permite aumentar el conocimiento de estas dinámicas, proporcionando a los profesionales información útil para mejorar la eficacia del tratamiento y avanzar en la aplicación del enfoque de mixed methods en el campo de la investigación en psicoterapia.

[spa] La terapia electroconvulsiva (TEC) es un tratamiento médico esencial en la terapéutica psiquiátrica que requiere de múltiples sesiones para alcanzar la mejoría clínica. Los factores de cada sesión impactan en la convulsión obtenida y condicionan los resultados del tratamiento. El objetivo de la tesis es investigar el impacto de aspectos de la técnica del procedimiento de la TEC con potencial para optimizar el tratamiento, analizando la ventilación y la amplitud de pulso del estímulo eléctrico, así como buscar predictores de la calidad de la convulsión que puedan ser modificables en la aplicación de las sesiones. Se revisó sistemáticamente la evidencia de la hiperventilación como estrategia proconvulsiva en el ámbito de la TEC, se diseñó un protocolo de hiperventilación aplicable en la práctica clínica diaria y se realizó una modificación del mismo para su uso durante la pandemia Covid-19. Los resultados obtenidos con la aplicación dicho protocolo indican que produce una disminución de los valores de dióxido de carbono del sujeto, siendo la fase de hiperventilación voluntaria realizada por el propio sujeto la más relevante en cuanto a la producción de hipocapnia. Asimismo, los resultados muestran que la hiperventilación alarga la duración de la crisis y se asocia a una mejor calidad de la convulsión. En este sentido, los resultados sugieren que la hiperventilación puede potenciar la TEC y se podría utilizar en la práctica diaria con monitorización no invasiva de dióxido de carbono, ya sea sola o en combinación con otras estrategias de optimización. Por otra parte, la disminución de la amplitud de pulso del estímulo eléctrico aplicado a 0,5 ms en pacientes con depresión unipolar tratados con TEC bifrontotemporal mostró unos resultados de efectividad equivalente comparado con el tratamiento con pulso de 1 ms, a nivel de tasas de respuesta, tasas de remisión y número de sesiones necesarias para la mejoría clínica. Además, algunos hallazgos en cuanto a resultados del umbral convulsivo y cribaje de efectos cognitivos en el grupo de 0,5 ms sugerían potenciales ventajas de esta forma de tratamiento a corroborar en futuros estudios. Por último, al analizar las variables clínicas del paciente y del procedimiento de aplicación técnica de las sesiones de TEC que predecían una mejor calidad de la convulsión, entre los predictores significativos se encuentran algunos factores fácilmente modificables durante la aplicación de las sesiones de TEC. Por lo tanto, estos hallazgos podrían considerarse en la práctica clínica al decidir los parámetros del procedimiento, con el fin potencial de mejorar los resultados del tratamiento, y también en el ámbito investigador, para proseguir con futuros estudios en cuanto a estrategias de optimización de la TEC. En conclusión, la presente tesis presenta hallazgos clínicos en relación con el abordaje de la técnica de aplicación de la TEC, aportando información sobre factores modificables del procedimiento que pueden mejorar los resultados de cada sesión y administrar el tratamiento de forma optimizada., [eng] Electroconvulsive therapy (ECT) is an essential medical treatment in psychiatry. Each session’s factors impact on the seizure obtained and condition the treatment’s results. The objective of the thesis is to investigate the impact of aspects of the technique of the ECT procedure with potential to optimize the treatment, as well as looking for predictors of the quality of the seizure that may be modifiable in the application of the sessions. We systematically reviewed the evidence of hyperventilation as a proconvulsive strategy in the field of ECT, designed a hyperventilation protocol applicable in daily clinical practice, and made a modification of it for its use during the Covid- 19 pandemic. The application of this protocol show that it produces a decrease in the carbon dioxide values, being the voluntary hyperventilation phase performed by the subject himself the most relevant in terms of the production of hypocapnia. Hyperventilation also lengthens the duration of the crisis and is associated with seizure quality. The results suggest that hyperventilation can enhance ECT and could be used in daily practice with non-invasive carbon dioxide monitoring, either alone or in combination with other optimization strategies. Additionally, the decrease in the pulse width of the applied electrical stimulus to 0.5 ms in patients with unipolar depression treated with bifrontotemporal ECT showed similar efficacy compared to treatment with a pulse of 1 ms, at the level of response rates, remission rates, and number of treatment sessions needed. In addition, some findings regarding seizure threshold and screening of cognitive effects in the 0.5 ms group suggested potential advantages of this form of treatment to be corroborated in future studies. Finally, when analyzing the variables of the patient and the procedure of technical application of the ECT sessions that predicted a better seizure quality, among the significant predictors are some easily modifiable factors during the ECT sessions. Therefore, these findings could be considered when deciding the parameters of the procedure, with the potential to improve the results of each session and treatment outcomes, and also to continue the research with future studies in terms of ECT optimization strategies.

[spa] INTRODUCCIÓN: Housing First es un modelo de atención a las personas en situación crónica de sin hogar con trastorno mental y/o consumo de tóxicos basado en el enfoque centrado en la persona y la reducción de daños. La clave consiste en proveer a la persona con una vivienda individual y permanente a lo largo del tiempo como el primer paso para un potencial proceso de recuperación. Coherentemente con el enfoque de reducción de daños que se utiliza, no se solicitan requisitos previos a la entrada al programa, como sobriedad o adherencia al tratamiento, lo cual contrasta con el modelo tradicional de atención utilizado en los recursos de la red de sin hogar. Esta población extremadamente vulnerable tiene más probabilidades de sufrir problemas de salud mental y relacionados con el consumo de tóxicos. Sin embargo, la investigación sobre el impacto de los programas de Housing First en el consumo de tóxicos todavía no ha mostrado resultados consistentes; en cuanto a los resultados relativos a la salud mental, hasta la fecha no se ha alcanzado consenso. OBJETIVOS: Evaluar el impacto positivo en cuanto a salud mental y consumo de tóxicos en las personas participantes del programa de alojamiento Primer la Llar para población sin hogar. METODOLOGÍA: Ensayo controlado aleatorizado realizado en Barcelona con una muestra de 87 participantes en situación de sin hogar con trastorno mental y/o consumo de tóxicos. El grupo intervención (Housing First) está formado por 46 participantes y el grupo control (seguimiento habitual), por 41 participantes. Se utilizó la escala Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), las dimensiones fueron calculadas basándose en el modelo de cinco factores de Lindenmayer y colaboradores. Otros síntomas se evaluaron con la escala Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) y la escala Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). También se recogieron datos sobre consumo de tóxicos y la escala Basic Everyday Living Skills (BELS) se utilizó para evaluar habilidades de la vida diaria. Todas las escalas y cuestionarios se aplicaron en la línea basal, a los 8 y a los 21 meses tras el inicio del programa. Se realizaron análisis descriptivos y comparativos, así como modelos de regresión lineal. RESULTADOS: El grupo intervención presentó a los 21 meses de seguimiento mejoría significativa en consumo de alcohol (p=0.002) y cannabis (p=0.001), en comparación con el grupo control. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a sintomatología ansiosa y depresiva. Por otro lado, el subgrupo de participantes en Housing First con trastorno mental severo, que recibieron seguimiento asertivo comunitario, presentaron una mejoría significativa en sintomatología psicótica (p=0.003), ansiosa (p=0.013), depresiva (p=0.009), relaciones sociales (p=0.019) y abuso de cannabis (p=0.031), en comparación al grupo control. CONCLUSIONES: Nuestros resultados mostraron que los/as participantes en el programa Housing First reducen significativamente el consumo de alcohol y cannabis. El subgrupo de participantes con trastorno mental severo mejoran significativamente, además del consumo de cannabis, la sintomatología psiquiátrica., [eng] INTRODUCTION: Housing First is a model to aid people experiencing long-term homelessness with mental and/or substance related issues. It is based on person-centered approach and harm reduction approach. The key is providing the person with an individual and permanent housing as the first step of a potential recovery process. Consistently with the harm reduction philosophy applied, no requirements on sobriety and treatment are asked, which contrasts with traditional models used in homeless services. This extremely vulnerable population is more likely to suffer from mental health and substance-related problems. Nevertheless, research on the impact of HF interventions in substance use outcomes has not yet shown consistent results; regarding mental health outcomes, no consensus has been achieved so far. AIMS: The objective was to evaluate the positive impact in terms of mental health and toxic consumption in the participants of the Primer la Llar housing program for homeless population. METHODS: The study was a non-blind randomized controlled trial conducted in Barcelona with 87 homeless people with mental disorders and/or drug abuse. The intervention group (Housing First) was formed by 46 participants and Treatment as Usual group (TAU) by 41 participants. Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) scale was used; PANSS dimensions were calculated based on Lindenmayer et al's five factors; other symptoms were assessed by Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS) and Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Basic Everyday Living Schedule (BELS) scale was also used and drug abuse data were collected. All measures were collected at baseline, 8 month and 21 month follow-up. Descriptive and comparative analyses were used as well as linear regression models. RESULTS: At 21 month interview, Housing First group presented significant better outcomes regarding alcohol (p=0.002) and cannabis abuse (p=0.001), in comparison with TAU group. No significant differences were found regarding anxious or depressive symptoms. Besides, the subgroup of Housing First participants with severe mental illness had a significant improvement in psychotic symptoms (p=0.003), anxiety (p=0.013), depression (p=0.009), social relations (p=0.019) and cannabis abuse (p=0.031) as compared with Treatment As Usual participants. CONCLUSIONS: Our results demostrate that Housing First participants present a significant reduction of alcohol and cannabis abuse. Those participants with severe mental illness show significant improvements regarding cannabis intake and psychiatric symptoms.

[spa] Esta tesis tiene como objetivo analizar la Reforma Psiquiátrica Brasileña, considerando el período de 1986 a 2015, es decir, desde las transformaciones de las políticas de salud pública, hasta el final de la dictadura militar (1964-1985), que dio lugar a la creación del Sistema Único de Salud (SUS). En este sentido, se describe una visión general de los cambios en la salud, sobre todo, en las políticas de salud mental, así como sus efectos, lo que significa presentar la implementación de un nuevo modelo de atención, basado en la construcción de una red de servicios de atención psicosocial. Para la investigación, se utilizaron tanto documentos oficiales, principalmente leyes y normas técnicas, como entrevistas con directores y otros trabajadores de servicios de salud mental. Finalmente, se destaca la importancia de una política de salud consistente, con visión integral del sujeto. Para ello, el SUS debe entenderse como un sistema de salud dirigido a la ciudadanía. Para fortalecer esta propuesta, debe existir la articulación entre la academia y el campo de la salud mental, con el propósito de ajustar la planificación de la capacitación crítica y la calidad técnica de los nuevos profesionales., [eng] This thesis aims to analyze the Brazilian Psychiatric Reform in the period from 1986 to 2015, that is, since the transformations of public health policies, after the end of the military dictatorship (1964-1985), which resulted in the creation of the National Health Service (SUS). In this regard, an overview of the changes in health and, above all, mental health policies is outlined, as well as their effects, which means presenting the implementation of a new model of care based on the construction of a network of psychosocial care services. For the investigation, both official documents were used, mainly laws and technical standards, as well as interviews with directors and other mental health service workers. Finally, the importance of a health policy consistent with the integral view of the subject is highlighted. For this, SUS must be understood as a health system aimed at citizenship. To strengthen this proposal, there must be an articulation between the Academy and the field of mental health, with the purpose of adjusting the planning of critical training and technical quality of new professionals.

[eng] The broad objectives of this work are the identification of genes that contribute to the susceptibility to attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and cocaine dependence, two disorders that co-occur in patients. In this Thesis, we describe (i) the contribution to ADHD of allele-specific methylation (ASM), an epigenetic mechanism that involves single single- nucleotide polymorphisms (SNPs) correlating with differential levels of DNA methylation at CpG sites, (ii) the role of microRNA (miRNA) genes in ADHD, and (iii) a genome-wide association meta-analysis of cocaine dependence. We also explore the common genetic basis that explains the comorbidity between these disorders. The main results from the three studies include: (i) Common genetic risk variants for ADHD identified in a previous genome-wide association study (GWAS) that included 20,000 cases and 35,000 controls are enriched in SNPs that correlate with levels of DNA methylation. Eight ASM SNPs were found significantly associated with ADHD and correlated with differential methylation at six CpG sites in cis in different brain areas. These six CpG sites are located at possible promoter regions of six genes expressed in brain: ARTN, C2orf82, NEUROD6, PIDD1, RPLP2 and GAL. Based on the bioinformatic functional analyses of these genes, our study highlights the candidacy of ARTN, C2orf82 and PIDD1 genes as potential contributors to ADHD susceptibility. (ii) We conducted a case-control association study to investigate the contribution to ADHD of common genetic variation in 1,761 autosomal miRNAs using pre-existing GWAS data from 20,000 cases and 35,000 controls. We identified significant associations of SNPs with ADHD that highlight 12 miRNA genes, all located within protein-coding genes. The associated variants are located in the putative regulatory regions of the miRNA genes or in the promoter region of the host protein-coding gene. We inspected the target genes, brain expression, homologs for the miRNAs and we propose miR-7-1 and miR-3666 as promising candidates since both are brain expressed, have validated brain-expressed targets, and homologs in model species. Pathway analysis of ADHD-associated miRNAs revealed miRNA-mediated regulation of serotonin receptor genes, well-known contributors to neurological functions and diseases. (iii) We performed the largest cocaine dependence GWAS meta-analysis in individuals of European ancestry, including 2,100 cases and 4,300 controls. Although SNP-based analysis revealed no genome-wide significant associations with cocaine dependence, probably due to limited sample size, gene-based analysis identified the HIST1H2BD gene, previously associated with schizophrenia. The estimated SNP-based heritability of cocaine dependence was estimated as 30%. A significant genetic correlation was found between cocaine dependence and ADHD, schizophrenia, major depressive disorder and risk-taking behaviour, suggesting a shared genetic basis across pathologies and traits. Polygenic risk score (PRS) analysis shows that all the comorbid features analysed (ADHD, schizophrenia, major depressive disorder, aggressiveness, antisocial personality or risk-taking behaviour) can predict cocaine dependence. Overall, we identified common genetic and epigenetic risk factors that underlie the susceptibility to ADHD and to cocaine dependence. The results reinforce the idea that epigenetic mechanisms dictate the differential expression of genes that may be causal to ADHD. Cocaine dependence, which has been widely believed to occur under environmental and epigenetic influences, is also in part genetically determined. Finally, ADHD and cocaine dependence are comorbid disorders, and the observed genetic correlation between these conditions can reflect biological pleiotropy., [cat] Aquest treball té com a objectiu principal la identificació de gens que contribueixen a la susceptibilitat al trastorn per dèficit d’atenció amb hiperactivitat (TDAH) i a la dependència de cocaïna, dos trastorns que es presenten amb freqüència conjuntament en pacients. En aquesta Tesi es descriu (i) la contribució al TDAH de la metilació específica de l’al·lel (ASM), un mecanisme epigenètic pel qual variants polimòrfiques presenten correlació amb nivells diferencials de metilació de l’ADN en llocs CpG, (ii) el paper dels gens de microRNAs (miRNAs) en el TDAH, i (iii) una meta-anàlisi d’estudis d’associació a escala genòmica de la dependència de cocaïna. També explorem la base genètica comuna que explica la comorbiditat entre aquests dos trastorns. Els principals resultats dels tres estudis són: (i) Les variants genètiques comunes de risc al TDAH identificades en un estudi previ d’associació a escala genòmica (GWAS) amb 20.000 casos i 35.000 controls estan enriquides en variants de canvi d’un sol nucleòtid (SNPs) que tenen influència sobre la metilació de l’ADN. Vuit SNPs de tipus ASM estan associats significativament amb el TDAH i presenten correlació amb la metilació diferencial de sis dinucleòtids CpG en cis en diferents àrees cerebrals. Aquests sis llocs CpG estan en possibles regions promotores de sis gens que s’expressen al cervell: ARTN, C2orf82, NEUROD6, PIDD1, RPLP2 i GAL. En base a anàlisis bioinformàtiques d’aquests gens a nivell funcional, el nostre estudi prioritza els gens ARTN, C2orf82 i PIDD1 com a possibles contribuents a la susceptibilitat al TDAH. (ii) Hem dut a terme un estudi d'associació cas-control per investigar la contribució al TDAH de la variació genètica comuna en 1.761 miRNA autosòmic s utilitzant dades GWAS preexistents de 20.000 casos i 35.000 controls. Hem identificat associacions significatives de SNPs amb el TDAH que assenyalen 12 gens de miRNAs, tots situats dins de gens que codifiquen proteïnes. Les variants associades estan situades en suposades regions reguladores dels gens de miRNA o a la regió promotora del gen hoste. Hem inspeccionat els gens diana dels miRNAs, la seva expressió en cervell i els gens homòlegs en altres espècies, i proposem els gens miR-7-1 i miR-3666 com a candidats prometedors, ja que tots dos són s’expressen al sistema nerviós central, tenen dianes validades que s’expressen també en cervell i tenen homòlegs en espècies model. L’anàlisi de vies a partir dels miRNAs associats al TDAH ha assenyalat gens de receptors de serotonina regulats pels nostres miRNAs, la relació dels quals amb funcions i malalties neurològiques és ben coneguda. (iii) Hem realitzat la metaanàlisi més gran fins ara de dades GWAS de dependència de cocaïna en individus d'ascendència europea, amb 2.100 casos i 4.300 controls. Tot i que l’anàlisi basada en SNPs no ha revelat cap associació significativa amb la dependència de cocaïna, probablement a causa de la mida mostral limitada, l’anàlisi basada en gens ha permès identificar el gen HIST1H2BD, anteriorment associat a l’esquizofrènia. Hem calculat també l'heretabilitat basada en SNPs de la dependència de cocaïna, que seria d’un 30%. Hem detectat una correlació genètica significativa entre la dependència de cocaïna i el TDAH, l’esquizofrènia, el trastorn depressiu major i els comportaments de risc, tot suggerint que hi ha una base genètica compartida entre patologies i trets. L’anàlisi de la puntuació de risc poligènic (PRS) mostra que totes les característiques comòrbides analitzades (TDAH, esquizofrènia, trastorn depressiu major, agressivitat, personalitat antisocial o comportament s de risc) prediuen la dependència de la cocaïna. En resum, hem identificat factors de risc genètics i epigenètics freqüents a la població que contribueixen a la susceptibilitat al TDAH i a la dependència de cocaïna. Els resultats reforcen la idea que els mecanismes epigenètics estan relacionats amb l'expressió diferencial de gens que poden contribuir al TDAH. La dependència de cocaïna, que fins ara s’havia relacionat amb factors de risc ambientals i epigenètics, també estaria determinada, en part, per factors genètics. Finalment, el TDAH i la dependència de la cocaïna són trastorns comòrbids i la correlació genètica observada entre aquestes afeccions pot reflectir pleiotropia biològica.

[eng] Psychotic disorders are psychiatric conditions with a worldwide prevalence of around 4% and a tremendous personal, economic and social burden. As complex phenotypes, psychotic disorders are caused by multiple genetic variants, environmental factors and their interaction. According to this, a better understanding of the genetic and environmental influences underlying these disorders may provide a way to dissect the biology of psychosis and, ultimately, allow developing novel therapies. However, the study of the aetiological basis of schizophrenia and other psychotic disorders, though, has a serious limitation in the high biological heterogeneity underlying these pathologies. The heterogeneity of clinical profiles and the high phenotypic variability, in turn, causes uncertainty on the genetic results related to these disorders. Thus, the reduction of phenotypic complexity has become an essential step to contribute to the genetic dissection of brain complex phenotypes. The present dissertation aimed to contribute disentangling the heterogeneity of psychotic disorders by means of different approaches: the use of family-based studies, the use of psychosis-associated intermediate phenotypes and the use of gene-environment interaction studies. Three specific hypotheses related to these approaches have been tested, giving rise to six manuscripts submitted to international peer reviewed journals. The results of the present thesis reveal that the combined use of family-based designs and intermediate phenotypes related to psychosis may facilitate the identification of more homogeneous forms of psychotic disorders in terms of genetic aetiology. Thus, by means of this strategy, two different subclinical phenotypes such as schizotypy (a set of personality traits) and the cognitive dimension of attention and working memory have been identified as familial vulnerability markers for psychosis in samples of families affected with schizophrenia and bipolar disorder, respectively. The study of the familial aggregation pattern of these phenotypes have lead to the identification of subgroups of families with similar phenotypic –and, therefore also genotypic– profiles. Moreover, by using family-based association designs, different genes involved in the modulation of synaptic plasticity (DAOA, ZNF804A, AKT1) have been associated with the risk for psychosis, as measured with the expression of intermediate phenotypes, including schizotypy and cognitive performance. Also, results from this thesis provide evidence of the role genetic variability on cognitive performance and also as a modulator of the effect of cannabis use on the variance of other intermediate phenotypes. Particularly, it has been revealed the effect of AKT1 gene on attentional processes and, also, the effect of ZNF804A gene on the expression of schizotypy conditional to the cannabis use. Despite the last advances in the comprehension of the aetiology of psychosis, the identification of the involved genetic factors has still a long way to go. Thus, it is necessary to continue making efforts towards understanding the aetiopathogenic basis of psychotic disorders, taking into account both genetic and environmental factors. The present dissertation has intended to provide our grain of sand to the collective construction of knowledge on the aetiology of psychosis by means of using different strategies that have proven to contribute to elucidating the heterogeneity underlying these disorders, which in turn might lead to an improvement of the identification of the underlying causal genetic variants., [cat] Els trastorns psicòtics són trastorns mentals amb una prevalença mundial del 4% i amb una gran càrrega personal, econòmica i social associada, que estan causats per factors genètics, factors ambientals i la interacció d’ambdós durant diferents etapes del desenvolupament cerebral. Si volem disposar de noves teràpies que ajudin a millorar la qualitat de vida de les persones amb algun diagnòstic psicòtic, és evident que abans ens cal entendre millor les contribucions que la càrrega genètica i la càrrega ambiental de cada individu tenen en el desenvolupament d’aquests trastorns. Malauradament, l’estudi de les bases etiològiques de l’esquizofrènia i d’altres trastorns psicòtics està condicionada per la gran heterogeneïtat clínica que presenten aquests fenotips. Per tant, per tal de seguir avançant en la identificació dels factors genètics associats al risc per a psicosi, és necessari conèixer i abordar els factors relacionats amb aquesta heterogeneïtat. En aquest sentit, aquesta tesi pretén contribuir a abordar aquesta heterogeneïtat intrínseca als trastorns psicòtics a través de diferents estratègies: l’ús de mostres de famílies, l’ús de fenotips intermedis associats al risc per a psicosi i l’estudi de la interacció gen-ambient en l’etiologia d’aquests trastorns. En aquesta tesi s’han plantejat tres hipòtesis diferents, que han donat lloc a 6 articles publicats en revistes científiques internacionals. Els resultats inclosos en la tesi revelen que l’anàlisi de fenotips intermedis associats al risc per psicosi en mostres de famílies facilita la identificació de formes més homogènies de psicosi, en relació a la seva etiologia genètica. Així doncs, mitjançant aquesta estratègia s’han identificat dos fenotips subclínics, com són la esquizotípia (trets de personalitat) i la dimensió cognitiva de l’atenció i la memòria de treball, com a marcadors de vulnerabilitat familiar per a psicosi en una mostra de famílies afectades amb esquizofrènia i en una de famílies afectades amb trastorn bipolar, respectivament. L’estudi del patró d’agregació familiar d’aquests fenotips ha permès la identificació de subgrups de famílies amb perfils fenotípics –i, per tant, també genotípics– similars. A més, en mostres clíniques i també no-clíniques, s’ha identificat la relació d’alguns gens relacionats amb la plasticitat sinàptica (DAOA, ZNF804A, AKT1) amb el risc de patir psicosi, mesurat a través de l’expressió de diferents fenotips intermedis com els nivells d’esquizotípia o el rendiment cognitiu. Els resultats inclosos en aquesta tesi també evidencien el paper que la variabilitat genètica té sobre el rendiment cognitiu i, alhora, com a modulador de l’efecte que el consum de cannabis té sobre l’expressió de diferents fenotips intermedis. En particular, s’ha descrit l’efecte del gent AKT1 en l’atenció i també l’efecte del gen ZNF804A sobre l’expressió de l’esquizotípia condicionat al consum de cannabis. Tot i els últims avenços en la comprensió de la etiologia de la psicosi, la investigació dels factors genètics causants de la psicosi i la seva interacció amb els factors ambientals encara té un llarg camí per recórrer. Aquesta tesi ha pretès aportar un granet de sorra a la construcció col·lectiva d’aquest coneixement mitjançant l’ús de diferents estratègies, les quals han demostrat que poden ser molt útils per tal d’abordar d’una manera més eficaç l’heterogeneïtat clínica inherent als trastorns psicòtics i poder millorar la identificació de les variants genètiques i ambientals implicades.

[eng] Sleep is a critical part of the individual's daily performance and survival that is part of the primary sleep-wake circadian rhythm. Any sleep disturbance causes damage to wakefulness (fatigue, drowsiness) and can even lead to various health problems. The alteration of the circadian rhythm affects the quality of sleep, decreases the quality of life (QOL) and can motivate the development of various medical, neurological and mental pathologies such as major depressive disorder (MDD) and substance use disorder (SUD) The relationship between social time and endogenous rhythms is an individual difference called chronotype that classifies individuals into morning type, intermediate or no type, and evening type. There are numerous studies that point to the evening type as a risk factor for developing maladaptive behaviors, sleep disorders, psychiatric symptoms and mental disorders, among which SUD and MDD stand out. Substance use and sleep problems are mutual and feed off each other. Substance use influences sleep with detrimental effects, and the presence of a sleep problem can promote substance use as an attempt at self-medication. Although the available evidence on circadian rhythm, chronotype and SUD in the Iranian population is very limited, existing studies indicate a high prevalence of self-medication with the risk of entering a vicious cycle and developing both SUD and a more serious sleep problem. Substance use can also cause mental illness and vice versa. The presence of a mental disorder comorbid with SUD, which we refer to as dual pathology (DP), implies more clinical (hospitalizations, suicide attempt, relapses) and social problems compared to the presence of a single disorder. However, there is little research in this area and even less in the study of the affectation of circadian rhythmicity and QOL in patients with DP. The general objective of this study was to investigate the clinical characteristics and differences, circadian functioning and QOL in a sample of 238 Iranian male patients (38.14 ± 10.11 years) under treatment with a diagnosis of SUD (N = 81 ), with SUD and comorbid schizophrenia (SUD + SZ; N = 75) and with SUD and comorbid major depressive disorder (SUD + MDD; N = 82). Another objective was to create the Persian version of the Sleep Belief Scale (SBS) and explore its psychometric properties in the sample of patients studied. The history and presence of clinical symptoms were assessed together with circadian functioning, using various standardized instruments [hourly parameters for social jet-lag (SJL), the reduced morning-evening questionnaire (rMEQ), the Pittsburgh sleep quality index (PSQI) and SBS]. For QOL the scale developed by the World Health Organization (WHOQOL-BREF) was used. This study is the first investigation with clinical diagnoses and selected measurements developed in Iran. According to the sociodemographic and clinical variables, the SUD + SZ patients were much younger single people, with a higher number of substance use and an earlier age of onset of SUD compared to the other two groups. In the SUD + MDD group, there was more concomitance of organic pathology, a greater number of antecedents of psychiatric disorders and suicide attempts, as well as more illiterate individuals. SUD patients contributed the highest proportion of opium and crystal users. Both the SUD and SUD + SZ groups had a higher proportion of heroin users and polydrug users. Regarding sleep characteristics, although no differences were observed between the groups in the SJL, the SUD patients tended to go to bed later than the DP groups both during working days and on days off (weekend ) together with a greater presence of IT. In contrast, patients with SUD + MDD were more prone to the morning type and patients with SUD + SZ to the evening type. In the total sample of our study, the evening patients were those who showed the highest rate of polydrug users. The SUD + MDD group had the worst PSQI scores, even after controlling for age and age of onset of SUD, in addition to showing a greater number of drug prescriptions for sleep. In contrast, the SUD + SZ group was the one that showed the worst scores in the sleep disturbance parameter of the three. The age of onset of SUD and the severity of MDD showed a negative and positive relationship, respectively, with the total scores of the PSQI. Furthermore, since we did not find any interaction between the chronotype and the groups with respect to sleep quality, once the mental disorder has developed, it and its severity seem to be the best indicators of sleep disturbances, regardless of the patient's chronotype . The SBS in its original form did not show adequate psychometric properties in the patient sample, with unweighted items in any dimension and an internal reliability of less than 0.700. A reduced version with 13 items was created, which meets the minimum reliability criteria and requires less response time. The analyzes carried out with both the original proposal and our reduced one provided better scores for the SUD and SUD+MDD groups in both cases compared to the SUD + SZ group. This study highlights that a higher number of substance use and the greater severity of SZ or MDD are linked to poorer scores on the SBS, both on the original scale and on the reduced scale. Taking into account the dimensions of SBS (original and reduced), the severity of SZ was negatively related to the scores of Behaviors incompatible with sleep and Thoughts and attitudes towards sleep, while the number of substance use was negatively associated with the scores. Behaviors incompatible with sleep. In addition, in the SUD + MDD group, lower scores in Thoughts and attitudes towards sleep were related to a higher number of substance use, a lower age of onset of SUD and greater severity of MDD. The SUD group provided a better QOL than the DP groups in all dimensions, even after controlling for confounding factors. Except for Environmental Health in the SUD group, all QOL scores in the three groups were lower than the normative data for the healthy population. In the total sample, we found that the number of substance use was negatively related to the overall QOL score. In the SUD + SZ group, more suicide attempts and more SJL were associated with less Physical Health and Social Relationship. On the other hand, in the SUD + MDD group, the higher the SJL and the severity of MDD, the worse physical health was observed and the lower sleep latency was related to more mental health. Our results indicate that DP patients in most clinical and circadian characteristics –with an emphasis on sleep-, as well as QOL suffer more problems compared to patients with SUD. This highlights the importance of caring for these patients in treatment centers for those variables that may be modified during the therapeutic process. Future studies may consider our results for the promotion of knowledge in this area, with the aim of better understanding the associations between variables and overcoming the limitations of the present work with the ultimate aim of designing better and more effective treatments., [spa] El sueño es una parte fundamental del desempeño diario y la supervivencia del individuo que forma parte del ritmo circadiano principal de sueño-vigilia. Cualquier alteración del sueño provoca un perjuicio para la vigilia (fatiga, somnolencia) e incluso puede derivar en diversos problemas de salud. La alteración del ritmo circadiano afecta la calidad del sueño, disminuye la calidad de vida (CV) y puede motivar el desarrollo de diversas patologías médicas, neurológicas y mentales como el trastorno depresivo mayor (TDM) y el trastorno por uso de sustancias (TUS). La relación entre el tiempo social y los ritmos endógenos es una diferencia individual denominada cronotipo que clasifica a los individuos en tipo matutino, intermedio o ningún tipo y tipo vespertino. Existen numerosos estudios que apuntan al tipo vespertino como factor de riesgo para desarrollar conductas inadaptadas, trastornos del sueño, síntomas psiquiátricos y trastornos mentales, entre los que destacan el TUS y el TDM. El uso de sustancias y los problemas de sueño son mutuos y se retroalimentan. El uso de sustancias influye en el sueño con efectos perjudiciales y la presencia de un problema de sueño puede promover el consumo de sustancias como un intento de automedicación. Aunque la evidencia disponible sobre ritmo circadiano, cronotipo y TUS en la población iraní es muy limitada, los estudios existentes indican una alta prevalencia de automedicación con el riesgo de entrar en un círculo vicioso y desarrollar tanto TUS como un problema de sueño más graves. El uso de sustancias también puede causar enfermedades mentales y viceversa. La presencia de un trastorno mental comórbido con TUS, al que nos referimos como patología dual (PD), implica más problemas clínicos (hospitalizaciones, intento de suicidio, recaídas) y sociales en comparación con la presencia de un solo trastorno. Sin embargo, hay poca investigación en esta área y menos todavía en el estudio de la afectación de la ritmicidad circadiana y la CV de los pacientes con PD. El objetivo general de este estudio fue el de investigar las características y diferencias clínicas, el funcionamiento circadiano y la CV en una muestra de 238 pacientes varones iraníes (38,14 ± 10,11 años) en tratamiento con diagnóstico de TUS (N = 81), con TUS y esquizofrenia comórbida (TUS+SZ; N = 75) y con TUS y trastorno depresivo mayor comórbido (TUS+TDM; N = 82). Otro objetivo fue crear la versión persa de la Sleep Belief Scale (SBS) y explorar sus propiedades psicométricas en la muestra de pacientes estudiados. El historial y la presencia de síntomas clínicos se evaluaron junto con el funcionamiento circadiano, mediante diversos instrumentos estandarizados [parámetros horarios para el jet-lag social (JLS), el cuestionario reducido de matutinidad-vespertinidad (rMEQ), el índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) y la SBS]. Para la CV se utilizó la escala desarrollada por la Organización Mundial de la Salud (WHOQOL- BREF). Este estudio es la primera investigación con los diagnósticos clínicos y mediciones seleccionadas desarrollado en Irán. Según las variables sociodemográficas y clínicas, los pacientes TUS+SZ eran personas solteras mucho más jóvenes, con un mayor número de consumo de sustancias y una edad más temprana de inicio del TUS en comparación a los otros dos grupos. En el grupo SUD+TDM se observó más concomitancia de patología orgánica, una mayor cantidad de antecedentes de trastornos psiquiátricos e intentos de suicidio, así como más individuos analfabetos. Los pacientes TUS aportaron la mayor proporción de consumidores de opio y cristal, mientras que los SUD+SZ mostraron la tasa más alta de número de sustancias consumidas. Tanto el grupo SUD como el SUD+SZ tenían una mayor proporción de consumidores de heroína y de policonsumidores. En cuanto a las características del sueño, si bien no se observaron diferencias entre los grupos en el JLS, los pacientes TUS tendían a una hora más tardía de acostarse que los grupos PD tanto durante los días laborales como en los días libres (fin de semana) junto a una mayor presencia del TI. En cambio, los pacientes con TUS+TDM eran más propensos al tipo matutino y los pacientes con TUS+SZ al tipo vespertino. En la muestra total de nuestro estudio, los pacientes vespertinos fueron los que mostraron la tasa más alta de policonsumidores. El grupo TUS+TDM aportó las peores puntuaciones del PSQI, incluso después de controlar la edad y la edad de inicio del TUS, además de mostrar una mayor cantidad de prescripciones farmacológicas para dormir. En cambio, el grupo SUD+SZ fue de los tres el que mostró las peores puntuaciones en el parámetro de alteración del sueño. La edad de inicio del TUS y la gravedad del TDM mostraron una relación negativa y positiva, respectivamente, con las puntuaciones totales del PSQI. Además, dado que no encontramos ninguna interacción entre la cronotipo y los grupos con respecto a la calidad del sueño, una vez desarrollado el trastorno mental éste y su severidad parecen ser los mejores indicadores de las alteraciones del sueño, con independencia de la cronotipo del paciente. La SBS en su forma original no mostró unas propiedades psicométricas adecuadas en la muestra de pacientes, con ítems sin ponderar en ninguna dimensión y una fiabilidad interna inferior a 0,700. Se creó una versión reducida con 13 ítems, que cumple con el mínimo criterio de fiabilidad y requiere menor tiempo de respuesta. Los análisis realizados tanto con la propuesta original como con la nuestra reducida aportaron en ambos casos mejores puntuaciones de los grupos TUS y TUS+TDM en comparación con el grupo TUS+SZ. Este estudio destaca que un mayor número de uso de sustancias y la mayor gravedad de SZ o MDD se vinculan a peores puntuaciones en la SBS, tanto en la escala original como en la reducida. Teniendo en cuenta las dimensiones de SBS (original y reducida), la gravedad de SZ se relacionó negativamente con las puntuaciones de Comportamientos incompatibles con el sueño y Pensamientos y actitudes hacia el sueño, mientras que el número de consumo de sustancias se asoció negativamente con los Comportamientos incompatibles con el sueño. Además, en el grupo TUS+TDM las puntuaciones más bajas en Pensamientos y actitudes hacia el sueño se relacionaron con un mayor número de consumo de sustancias, menor edad de inicio del TUS y mayor gravedad del TDM. El grupo SUD aportó una mejor CV que los grupos con PD en todas las dimensiones, incluso tras controlar los factores de confusión. A excepción de la Salud ambiental en el grupo TUS, todas las puntuaciones de CV en los tres grupos fueron inferiores a los datos normativos de la población sana. En la muestra total, encontramos que el número de consumo de sustancias se relacionó negativamente con la puntuación general de CV. En el grupo TUS+SZ, más intentos de suicidio y más SJL se asociaron a una menos Salud física y Relación social. En cambio, en el grupo TUS+TDM, a mayor JLS y gravedad del TDM se observó peor Salud física y la menor latencia del sueño se relacionaba con más Salud psíquica. Nuestros resultados indican que los pacientes con PD en la mayoría de las características clínicas y circadianas –con énfasis en el sueño-, así como la CV sufren más problemas en comparación con los pacientes con TUS. Ello resalta la importancia de la atención a estos pacientes en los centros de tratamiento de aquellas variables que puedan ser modificadas durante el proceso terapéutico. Los estudios futuros pueden considerar nuestros resultados para la promoción del conocimiento en este ámbito, con el objetivo de comprender mejor las asociaciones entre variables y superar las limitaciones del presente trabajo con la finalidad última de diseñar tratamientos mejores y más efectivos.

[cat] El concepte de Qualitat de Vida (QV) apareix per a definir l’estat de benestar de les persones d’una societat i s’incorpora a la medicina quan, atesa la millora de l’efectivitat dels tractaments i l’expectativa de vida, comença a ser important no tan sols quant viu una persona sinó com de bé viu. El concepte de Qualitat de Vida Relacionada amb la Salut (QVRS) té diverses definicions, però el podem entendre com la percepció que té una persona sobre com la salut influeix en el seu benestar. La QVRS es pot mesurar amb instruments genèrics, que es poden utilitzar en qualsevol tipus de poblacions, o instruments específics per a un trastorn, dissenyats per a tenir en compte específicament els problemes associats a una determinada patologia. Els objectius d’aquesta tesi són descriure els factors sociodemogràfics i clínics que influencien la QVRS en persones amb esquizofrènia, mesurada tant amb escales específiques de QV com amb escales genèriques; i comparar els resultats en aquests dos tipus d’escales, amb el propòsit d’entendre millor el seu ús en persones que pateixen esquizofrènia. El present treball està basat en l’estudi Pattern, un estudi observacional multicèntric prospectiu, amb un any de seguiment, que va avaluar l’atenció i els resultats clínics de 1.345 persones majors de 18 anys, en situació clínica estable i tractament ambulatori per esquizofrènia a 8 països. L’avaluació va consistir en l’Escala de la Síndrome Positiva i Negativa (PANSS), l’Escala d’Impressió Clínica Global - Esquizofrènia (CGI-SCH), el qüestionari EuroQol (EQ-5D i EQ-EVA), el Short Form-36 (SF-36), i l’Escala de Qualitat de Vida en l’Esquizofrènia (SQLS). Les dones en general van referir tenir una pitjor QVRS en totes les escales, tant en els valors absoluts com ajustats en els models estadístics multivariants, excepte en la tarifa de l’escala EQ-5D en què les diferències no es mantenien en el model estadístic. Aquestes diferències són més remarcables perquè no es van trobar diferències importants en la gravetat dels símptomes positius i negatius, encara que sí en els depressius. Entre els símptomes psiquiàtrics, els símptomes depressius foren els més fortament associats xii una pitjor QV en general en totes les escales, tant en el grup global com en cada gènere. Tanmateix, van existir diferències de gènere en la influència dels símptomes positius i negatius, doncs els primers van ser rellevants en el grup global i els homes, i els segons només en les dones. La nostra troballa de símptomes depressius com a factor determinant de la QVRS és coherent amb molts altres estudis de QV. Amb tot, les relacions entre símptomes positius i negatius i QVRS ha estat menys consistent, existint una important diversitat de resultats. Una gravetat més alta dels símptomes cognitius en l’escala PANSS es va associar amb una millor QV en les escales EQ-EVA i SF-36, component mental. Va existir una alta correlació entre les puntuacions de les escales genèriques i específiques, el que reforça la utilitat dels dos tipus d’escales en les persones amb esquizofrènia. En el seguiment a un any, vam observar canvis menors en els símptomes i la QV, probablement a conseqüència que la selecció de la mostra es va limitar a persones que presentaven estabilitat clínica. En resum, els resultats d’aquesta tesi mostren que la QVRS, mesurada tant amb escales genèriques com específiques, està altament associada a la simptomatologia depressiva i presenta diferències de gènere, específicament que les dones perceben una pitjor QV que els homes i que en les dones, però no en els homes, la simptomatologia negativa està associada a pitjor QV., [eng] The objectives of this thesis are to describe the sociodemographic and clinical factors that influence HRQoL in people with schizophrenia, measured with both QoL specific and generic scales; and compare the results on these two types of scales with the aim of better understanding their use in people with schizophrenia. The present work is based on the Pattern study, a prospective multicenter observational study, with one year of follow-up, which evaluated the care and clinical outcomes of 1,345 people over 18 years of age in stable clinical situation and outpatient treatment for schizophrenia in 8 countries. The evaluation consisted of the Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS), the EuroQol questionnaire (EQ-5D and EQ-VAS), the Short Form-36 (SF-36), and the Schizophrenia Quality of Life Scale (SQLS). Women generally reported having a worse HRQoL in all scales in both absolute and adjusted values in multivariate statistical models, except in the EQ-5D scale score, where differences were not maintained in the model. Among psychiatric symptoms, depressive symptoms were the most strongly associated with a poorer overall QoL at all scales, both in the global group and in xiv each gender. However, there were gender differences in the influence of positive and negative symptoms, as the former were relevant in the global group and men, and the latter only in women. A higher severity of cognitive symptoms in the PANSS scale was associated with a better QoL as measured with the EQ-EVA scale and the SF-36 scale, mental component. There was a high correlation between the scores of the generic and specific scales, which reinforces the usefulness of the two types of scales in people with schizophrenia. At one-year follow-up, we observed minor changes in symptoms and QoL, probably as a result of sample selection being limited to people with clinical stability. In summary, the results of this thesis show that HRQoL, measured with both generic and specific scales, is highly associated with depressive symptoms and presents gender differences, specifically that women perceive a worse QoL than men and that in women, but not in men, negative symptoms are associated with a worse QoL.

[spa] La depresión es uno de los trastornos mentales más comunes en los adultos, afectando a 268 millones de personas y generando un coste mundial de entre 1816 USD y 3945 USD por persona. Por lo que a pesar de las múltiples investigaciones sobre el tratamiento de los trastornos depresivos aún sigue siendo de vital importancia mejorar la eficacia de los tratamientos existentes, ya que a pesar de las psicoterapias y los tratamientos biológicos algunos pacientes siguen empeorando su trastorno o sin mejorar sus síntomas. La presente tesis pretende avanzar en el conocimiento de los efectos de las psicoterapias en los trastornos del estado de ánimo. Más concretamente, sobre si la intervención centrada en dilemas y la intervención cognitivo-conductual promueven cambios sintomáticos distintos (o no) en el tratamiento de los trastornos depresivos. Para ello se analizaron los ítems y factores del inventario de depresión de Beck-II y el Clinical Outcomes in Routine Evaluation-Outcome Measure (CORE-OM) para investigar las posibles diferencias dependiendo de la intervención. Esta tesis reanaliza los resultados del ensayo clínico realizado por Feixas y sus colaboradores (2016) en el que se examinó si las intervenciones mencionadas anteriormente eran eficaces para el tratamiento de la depresión. La muestra estuvo compuesta por 128 participantes de Barcelona y sus alrededores. Los participantes eran usuarios de centros de atención primaria, centros de salud mental, y de la Associació Catalana de Teràpies Cognitives que cumplían con los criterios diagnósticos de un trastorno depresivo mayor o de un trastorno distímico (DSM-IV TR), debían presentar una edad entre 18-70 años, obtener una puntuación igual o superior a 20 puntos en el inventario de depresión de Beck y presentar al menos un conflicto cognitivo. En el estudio original no se encontraron diferencias en la eficacia de ambas intervenciones a nivel global. Los resultados más detallados obtenidos en esta tesis nos informan que no existen diferencias significativas debidas a la intervención en ninguno de los factores ni ítems del inventario de depresión de Beck-II, así como tampoco se encuentran diferencias entre los factores e ítems del CORE-OM. El presente estudio supone un paso más en el entendimiento de cómo actúan las psicoterapias en el tratamiento de la depresión, demostrando un respaldo a las teorías de los factores comunes de la psicoterapia y aportando apoyo empírico a la eficacia de la intervención centrada en dilemas (al menos al mismo nivel que la cognitivo-conductual, aunque con menos estudios). Para futuros estudios se puede continuar esta línea de investigación comprobando si la falta de diferencias en la mejora de los síntomas encontrada en este estudio se sigue replicando al comparar diferentes psicoterapias., [eng] Today, depression is one of the most common mental disorders in the adult population. This mental disorder affects 268 million people. For this reason, whilst there are multiple investigations regarding the ways in which psychotherapy and antidepressant medication can treat depressive disorder, they are not enough. The research on depressive disorders has been important in improving the effectiveness of the existing interventions. However, in spite of this research, too many patients have deteriorated or have not experienced symptom improvement. The current thesis tries to contribute to this line of research regarding this group of patients by investigating whether dilemma-focused and cognitive-behavioral interventions can improve different depressive symptoms. For this purpose, we used all the items and factors from the Beck Depression Inventory (second edition; BDI-II) and the Clinical Outcomes in Routine Evaluation-Outcome Measure (CORE-OM) questionnaires, and we researched differences between each intervention across each item and factor. Our main aim was to understand possible differences in depression symptoms after psychotherapy. This thesis is a reanalysis of a randomized control trial carried out by Feixas and collaborators (2016). A total of 128 patients who lived in Barcelona and other surrounding areas were included in the current study. They were outpatients referred to the study by primary care centers, mental health centers, the Associació Catalana de Teràpies, and Fundació Sant Pere Claver. The participants had to meet the diagnostic criteria for major depressive or for dysthymia disorders, have between 18-70 years old, have a score equal to or greater than 20 points on the BDI-II, and have at least one cognitive conflict. The results indicated that there were no significant differences for any of the factors or items from the BDI-II as a result of the intervention. This also appeared to be the case for the items and scales from the CORE-OM. Our study was aim to shed light on the understanding of how psychotherapies work in the treatment of depression. These results support theories emphasizing the role of the common factors involved in psychotherapy. The present thesis provides a more detailed evidence of the efficacy of the dilemma-focused intervention under study. These findings could lead to future research studies related to whether differences exist between other psychotherapies when considering symptom improvement.

[spa] El fenómeno de la delincuencia sexual tiene un cariz que va más allá de lo meramente legal. Los delitos sexuales suelen suponer un gran impacto social y cultural, además de severas consecuencias sufridas por las víctimas. Y se considera un problema social y comunitario al cual deben hallarse soluciones más allá de los meros castigos penales. Por ello, es imp ortante conocer cómo y por qué los individuos cometen delitos sexuales y qué mecanismos se asocian a que dejen de cometerlos. Actualmente, se considera que para poder explicar el fenómeno de la delincuencia sexual se requiere atender a la combinación de multiplicidad de factores (Ward, 2014; Ward, et al., 2016; Ternes, Magaletta, y Patry, 2018). Los factores desencadenantes de la delincuencia sexual pueden ser las predisposiciones genéticas, las experiencias de desarrollo adversas, estructuras sociales y culturales proclives, disposiciones psicológicas como la falta de empatía, actitudes pro-criminales, preferencias sexuales desviadas, problemas en las habilidades interpersonales y emocionales y factores contextuales como el estrés, la intoxicación etílica o el abuso de drogas, entre otros. El desistimiento delictivo es el proceso por el cual el individuo pasa de cometer delitos y tener una identidad delincuente a ser un ciudadano convencional, que vive de acuerdo con las normas sociales. En dicha transición son claves los factores protectores externos como estar casado, tener apoyos sociales, etc. y los factores protectores internos como la autoestima, la motivación al cambio o el hecho de que el individuo se sienta agente de su propio cambio ( de Vries Robbe, Mann, Maruna, y Thornton, 2014; Farmer, Beech, y Ward, 2012; Farmer, McAlinden, y Maruna, 2015; Harris, 2014, 2015, 2016; Walker, Kazemian, Lussier y Na, 2017). El estudio del inicio del proceso de desistimiento es esencial para entender cómo los individuos dejan atrás su paso por prisión y logran desistir o, por lo contrario, vuelven a delin quir (Healy, 2010; King, 2013; Milner, 2016). Es decir, la primera fase del proceso de desistimiento podría ser un punto de inflexión en sí misma, que propiciaría el desistimiento o mantenimiento delictivo en función de ciertos factores. Por todo ello, esta tesis doctoral quiere conocer en profundidad el fenómeno de la delincuencia sexual y, en particular, explorar los mecanismos que intervienen en los primeros estadios de su proceso de desistimiento delictivo. Para el desarrollo de esta investigación se ha contado con la participación de 125 internos en los centros penitenciarios de Catalunya , de los cuales se ha entrevistado a 84. Y se ha utilizado un procedimiento mixto concurrente , que incluye simultáneamente métodos cualitativos y cuantitativos. Los hallazgos sugieren que los delincuentes sexuales cometen delitos por la confluencia de factores de riesgo personales, sociales, sexuales y oportunidades delictivas. Y los principales desencadenantes del delito sexual son la impulsividad y bajo autocontrol, l a presencia de víctimas desprotegidas, el impulso sexual alto y el consumo de drogas y/o alcohol. Los agresores sexuales de mujeres adultas tienen más factores de riesgo sexual y conductas antisociales y los abusadores de menores presentan más factores de riesgo estáticos como haber crecido en un ambiente familiar negligente y haber sufrido rechazo infantil. Esta investigación ha hallado que los mecanismos asociados a las expectativas de desistimiento delictivo son distintos según el tipo de delito cometido. Para los delincuentes sexuales de mujeres adultas los más relevantes son los mecanismos internos de empatía, voluntad de reparar el daño y determinación a cumplir objetivos. Para los abusadores de menores son la interacción del factor externo tener recursos económicos con los factores internos de planificar metas prosociales y saber pedir ayuda. En las narrativas de cambio de los participantes se han puesto de manifiesto algunos factores especialmente relevantes. Concretamente, tres factores externos: el capital social, la empleabilidad y la sobriedad. Y seis factores internos: el estigma, la consciencia del daño ocasionado, el desarrollo de empatía, la vida enfocada a metas, el nuevo yo y el desarrollo de introspección. Todos ellos jugarían un papel importante en el inicio del proceso de desistimiento. En delincuentes sexuales en general parece ser que los cambios internos que conducen a la transformación cognitiva llegarían antes que los cambios externos., [eng] Sexual violence is a criminal behaviour with high social and cultural impact and severe consequences for the victims. It is considered a social problem that goes beyond the merely legal issues, and to which solutions must be found beyond mere crimininal penalties. Therefore, it is important to know how and why individuals commit sexual crimes and what mechanisms are associated with the desistance from crime. Currently it is considered that sexual offending explanation requires a combination of multiple factors (Ward, 2014; Ward, et al., 2016; Ternes, et al., 2018). Triggers for sexual crimes can be social and cultural structures, genetic predispositions, adverse developmental experiences, psychological dispositions as lack of empathy, pro-criminal attitudes, deviant sexual preferences, lack of interpersonal and emotional skills, and contextual factors such as stress, alcohol or drug abuse, among others. Desistance from crime is a process in which someone goes from a criminal identity and active criminal activity to a conventional life being a citizen that lives according to social rules. There are some key protective factors to succeed in this transition. External factors such as being married, having social supports, etc. and internal factors such as self-esteem, motivation to change, or human agency (de Vries Robbé et al., 2014; Farmer et al., 2012; Farmer, et al., 2015; Harris, 2014, 2015, 2016; Walker, et al., 2017). The early stages of the desistance process are essential to understand how individuals leave behind the time served in prison and manage their lives to desist or to reoffend (Healy, 2010; King, 2013; Milner, 2016). In other words, the beginning of the desistance process could be a turning point itself that would lead to reentry or reoffending depending on the presence of certain protective factors. Therefore, this doctoral thesis aims to understand the sexual offending behaviour in depth and, in particular, to explore which mechanisms play a role in the early stages of sexual offenders’ desistance process. 125 inmates in Catalonia prisons have participated in the research, 84 of which were interviewed individually. A mixed methods research that simultaneously includes qualitative and quantitative methods has been used in this study. The research findings suggest that sex offenders commit crimes due to a confluence of personal, social, and sexual risk factors and the presence of criminal opportunities. The main triggers of sexual crimes are impulsivity, low self-control, high sex drive, drugs or alcohol abuse and the presence of unprotected victims. Sex offenders of adult victims have more sexual risk factors and antisocial behaviors than child molesters, while the last tones show more static risk factors such have grown up in a neglectful family environment and having exp erienced child rejection. This investigation has found that mechanisms associated with desistance from crime are different depending on the type of sexual offender. The most relevant protective factors for sex offenders of adult victims are empathy, willingness to repair damage and the determination to achieve goals. For child molesters, the most important protective factors are the interaction between having economical resorces (an external protective factor) and planning prosocial goals and having interpersonal skills as know how to ask for help (internal protective factors). Participant narratives of change revealed some key factors. Specifically three external protective factors: social capital, employability and sobriety. And six internal factors: stigm a, awareness of harm caused, empathy, goal-focused life, “new me”, and development of introspection. All of them would play an important role at the early stages of the desistance process. The results suggest that sex offenders internal changes that lead to cognitive transformation would come before the external changes.

[eng] The present thesis aims to extend our knowledge on the long-term clinical and functional course of borderline personality disorder (BPD) and explore potential predictors of several long-term outcomes. To this end, we conducted a 10-year prospective study in a Spanish sample of BPD patients and, afterwards, we carried out a systematic review and meta-analysis of prospective studies that had followed BPD clinical samples over five years and beyond, which included our previous follow-up study. At 10 years, over half of patients in our Spanish sample had achieved remission from BPD and significant improvements were observed in all BPD symptomatic domains, suicidal behavior and affective symptoms, with the exception of the cognitive domain that remained steady at a moderate level of severity over time. Neuroticism, Impulsivity and Aggression-hostility tended to normalization, whereas Activity and Sociability tended to impairment at follow-up. Comorbidity with other personality disorders (PDs) remained high, particularly with avoidant and obsessive-compulsive PDs. There was high comorbidity with affective, anxious and substance abuse/dependence disorders at follow- up. Regarding physical health, one third of patients reported to suffer from two or more medical illnesses at 10 years. Despite the symptomatic amelioration in some areas, there was only a slight improvement in social and occupational functioning over time. The rate of psychiatric hospitalization decreased substantially at follow-up. By contrast, over 60% of patients still received psychiatric treatment and individual therapy, and 10% of them were frequently treated by a general practitioner. Besides, there was an increase in the percentage of patients that attended any rehabilitation service and received a disability pension or another social benefit at follow-up. In our follow-up study, a younger age of first BPD diagnosis showed a trend to be associated with a higher remission rate and, to a lesser extent, with greater improvements in the affective domain of the disorder. On the other hand, patients with an earlier BPD diagnosis did not show higher improvements either in the impulsive, cognitive and interpersonal domains of the disorder or in social functioning over time than those with a delayed one. However, patients with an earlier BPD diagnosis did not show higher improvement in social functioning over time than those with a delayed one. Additionally, we analyzed several predictors of the long-term quality of life (QOL) in our sample. Higher severity of childhood trauma affected negatively the long-term QOL, after controlling for initial BPD symptomatology and social functioning. Achieving remission from BPD was associated with a better QOL at follow-up. Physical health problems only impacted negatively on the QOL of those patients with a chronic BPD diagnosis. Findings from our meta-analysis confirm the favorable prognosis of BPD in the long-term, providing evidence of its generalization in a variety of populations and assistance contexts. This is indicated by a mean remission rate of 60% among studies and improvements in depression and social/global functioning, with medium effect sizes, at five years of follow-up and beyond. However, the mean suicide rate was 4%, suggesting a high risk of suicide for these patients in the long-term. In terms of potential moderators of outcome, a younger age was correlated to a higher remission rate from BPD in the long-term. Female gender was associated with lower functional improvement. Treatment characteristics did not show significant effects on the long-term outcome in treatment- seeking BPD samples. Despite that, those samples who received controlled treatments, both specialized therapies and treatment as usual (TAU), and during a longer period appeared to be more likely to present greater functional improvement in the long-term, although this trend did not reach statistical significance. To sum up, findings suggest that the course of BPD is characterized by symptomatic amelioration in the long-term, but with persistent symptomatic manifestations and a variety of psychiatric and medical comorbidities that might be suffered by a part of these patients. Social and global functioning seem to improve slightly over time, with some patients presenting disabling functional impairments in the long- term. A younger age and an earlier BPD diagnosis appear to be associated with higher likelihood of remission from BPD. Female gender seems to be correlated to more limited functional improvement. The severity of childhood trauma, the chronicity of BPD and poor physical health seem to affect negatively the long-term QOL of these patients. More evidence on the long-term effects of treatments is needed. Adapting treatments to gender differences and particularities in every stage of the lifespan, such as adolescence or the elderly, is recommended., [spa] El propósito de la presente tesis doctoral es profundizar en el conocimiento de la evolución a largo plazo del trastorno límite de personalidad (TLP), atendiendo tanto a variables psicopatológicas como de funcionamiento social y calidad de vida, y explorar los efectos de diversos predictores en dicha evolución. Para ello, se llevó a cabo primeramente un estudio prospectivo a 10 años en una muestra clínica española de pacientes con TLP. En el seguimiento a 10 años, más de la mitad de los pacientes habían alcanzado la remisión del trastorno y se observaron mejoras significativas en todos los dominios sintomáticos del TLP, conducta suicida y síntomas afectivos, a excepción del área cognitiva que se mantuvo en un nivel moderado de severidad clínica. Los rasgos dimensionales de Neuroticismo, Impulsividad y Agresión- Hostilidad tendieron a la normalización, mientras que los de Actividad y Sociabilidad empeoraron en el seguimiento. La comorbilidad con otros trastornos de personalidad (TP) se mantuvo elevada, especialmente con los TP evitativo y obsesivo-compulsivo. Así mismo, se observó una alta comorbilidad con trastornos afectivos, de ansiedad y de abuso/dependencia de substancias en el seguimiento. En cuanto a la salud general, un tercio de la muestra informó sufrir polipatología médica a los 10 años. Pese a la recuperación clínica observada en algunas áreas, el nivel de funcionamiento social y ocupacional mostró únicamente una leve mejoría a largo plazo. Respecto al uso de recursos sanitarios y sociales, se redujo sustancialmente el porcentaje de pacientes que requirieron algún ingreso psiquiátrico en el seguimiento. En cambio, a los 10 años, más del 60% de los pacientes continuaban recibiendo tratamiento psiquiátrico y psicoterapia individual y el 10% acudían con frecuencia a su médico de atención primaria. Además, aumentó el uso de servicios de rehabilitación y el número de pacientes que recibían una pensión por incapacidad u otra ayuda social. En cuanto a potenciales predictores del curso a largo plazo en la muestra española, se observaron efectos positivos de recibir el diagnóstico de TLP por primera vez a edades más tempranas en incrementar la tasa de remisión del TLP y, en menor medida, en la mejoría de los síntomas afectivos del trastorno, en comparación con un diagnóstico más tardío. En cambio, los pacientes con un diagnóstico temprano mostraron una mejoría similar que aquellos con un diagnóstico tardío en las áreas sintomáticas impulsiva, cognitiva e interpersonal del trastorno, así como en el funcionamiento social a largo plazo. Por otro lado, una mayor severidad de experiencias traumáticas sufridas en la infancia mostró un impacto negativo en la calidad de vida de estos pacientes a largo plazo, tras controlar el nivel basal de sintomatología TLP y de funcionamiento social. En cambio, haber alcanzado la remisión del TLP a lo largo del seguimiento estuvo asociado significativamente con una mejor calidad de vida a largo plazo. Así mismo, sufrir problemas de salud general tuvo un impacto negativo significativo únicamente en la calidad de vida de los pacientes con un diagnóstico TLP crónico. En un segundo momento, se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de los estudios prospectivos a largo plazo en muestras con TLP publicados hasta el año 2017, incluyendo nuestro estudio en población española. Los resultados obtenidos confirman el pronóstico favorable del TLP a largo plazo, aportando evidencia de su generalización en diversas poblaciones y contextos asistenciales. Este curso favorable viene indicado por una tasa media de remisión del trastorno del 60% y mejoras moderadas en sintomatología depresiva y funcionamiento social y general, que fueron observadas en las diferentes muestras tras periodos de seguimiento de cinco años o más. No obstante, la tasa de suicidio media se situó en el 4%, lo que indica un riesgo elevado de muerte por suicidio de estos pacientes a largo plazo. En cuanto a posibles predictores del curso, una edad media más joven en las muestras de pacientes con TLP se asoció a una mayor probabilidad de remisión del trastorno a largo plazo y un mayor porcentaje de mujeres, a una mejoría más leve en su funcionamiento social/general. El tratamiento psicoterapéutico recibido durante el seguimiento no mostró efectos significativos en la evolución a largo plazo. No obstante, se observó una tendencia a una mayor mejora funcional en aquellos pacientes que recibieron tratamientos controlados experimentalmente y de mayor duración al inicio del seguimiento, tanto alguna terapia especializada como el tratamiento habitual, comparado con aquéllos en estudios naturalistas. En concreto, una más larga duración de estos tratamientos podría estar asociada a una mayor mejoría en sintomatología depresiva y funcionamiento a largo plazo. En conclusión, los resultados que componen la tesis indican que el curso del TLP está caracterizado por una mejoría sintomática a largo plazo, aunque con presentaciones crónicas del trastorno y una comorbilidad psiquiátrica y médica elevada en una parte de los pacientes. Por otro lado, el funcionamiento social/general parece mejorar de forma más atenuada a largo plazo, aunque observándose deficiencias funcionales incapacitantes en algunos pacientes. Ser más joven y recibir un diagnóstico de TLP más tempranamente se ha mostrado asociado a una mayor probabilidad de remisión del trastorno. Ser mujer se ha asociado a una disminución de las mejoras en ajuste social a largo plazo. Las experiencias traumáticas tempranas, la cronicidad del trastorno y otras enfermedades médicas comórbidas han mostrado un efecto perjudicial en la calidad de vida de estos pacientes a largo plazo. Las características de los tratamientos recibidos durante el seguimiento no mostraron un efecto diferencial significativo en la evolución a largo plazo de pacientes con TLP que buscan tratamiento. Recibir tratamientos controlados y más duraderos parece impactar favorablemente en la mejora funcional y de la sintomatología depresiva a largo plazo. Se requiere más estudios longitudinales que investiguen la eficacia a largo plazo de los tratamientos disponibles. Así mismo, sería recomendable ofrecer tratamientos adaptados a las diferencias de género y a las diversas etapas del ciclo vital en las que se puede sufrir el trastorno, aunque sea menos frecuentemente, como la adolescencia temprana o la vejez.

[spa] El término de Patología Dual (PD) hace referencia a la coexistencia o concurrencia de, al menos, un Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) y un Trastorno Mental (TM) en una misma persona. Si bien existe una amplia variedad de combinaciones posibles dada la naturaleza heterogénea de esta condición, en este trabajo se ha considerado la comorbilidad de los TM severos esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor. La relevancia de la PD se relaciona con su etiología y expresión fenotípica compleja en la que intervienen múltiples factores de riesgo y de protección junto a su elevada prevalencia, gravedad clínica y psicosocial, difícil manejo terapéutico y peor pronóstico funcional. La evidencia científica y la práctica clínica demuestran que en pacientes duales existen variaciones neurocognitivas y de ritmicidad circadiana asociadas al tipo de TM comórbido que derivan en implicaciones clínicas y funcionales de diferente impacto. El objetivo de la presente tesis doctoral consistió en explorar tales diferencias y la interrelación con otras variables sociodemográficas y clínicas atendiendo al tipo de diagnóstico psiquiátrico comórbido. Con ello se pretende contribuir al conocimiento de un perfil cognitivo y circadiano diferencial en pacientes duales que pueda trasladarse al desarrollo de posibles intervenciones preventivas y de estrategias terapéuticas más dirigidas a sus necesidades individuales y recuperación. La investigación abarcó tres áreas de estudio. En la primera se analizaron las variables sociodemográficas y clínicas de los tres grupos de pacientes duales en tratamiento, permitiendo definir y precisar características asociadas al diagnóstico psiquiátrico y su riesgo o influencia en el inicio y desarrollo del trastorno comórbido. La segunda consistió en la evaluación del rendimiento neurocognitivo, el análisis del efecto que la inteligencia premórbida tiene en el mismo y la interrelación de ambos con variables clínicas. Las alteraciones cognitivas se consideran endofenotipos de algunos TM y, en los últimos años, diferencias individuales en la actividad cerebral y un buen funcionamiento premórbido se han relacionado con el mejor rendimiento cognitivo y funcional. Por último, se exploraron las diferencias en la expresión rítmica circadiana ─temperatura corporal periférica (TCP), horarios de sueño-vigilia y tipología circadiana─ incluyendo la comparación con un grupo de controles sanos (CS) y la influencia del tipo de tratamiento ambulatorio o residencial (mayoritariamente en comunidad terapéutica). Se ha señalado que las alteraciones rítmicas circadianas, tanto en pacientes TUS como en algunos TM, podrían ser una característica clínica significativa que afecta la aparición y el curso del trastorno comórbido. Los datos en pacientes duales, aunque muy escasos, apuntan la existencia de recuperación rítmica asociada al tiempo de abstinencia y al tipo de tratamiento. Se evaluó un total de 114 participantes varones de edades comprendidas entre 20 y 50 años. Todos ellos con diagnóstico de PD en tratamiento ambulatorio o residencial (mayoritariamente en comunidad terapéutica). Los participantes fueron divididos en tres grupos atendiendo al diagnóstico psiquiátrico comórbido de esquizofrenia (SZ+=38), bipolar (BP+=37) o depresión mayor (DM+=39). Fueron criterios de inclusión al estudio la vinculación regular al tratamiento y estabilidad clínica, remisión inicial del TUS (no inducido) y abstinencia mínima de tres meses y hasta un año. Los resultados indicaron que los pacientes con SZ+ presentaron indicadores de mayor riesgo para el inicio y mantenimiento del trastorno comórbido así como de mayor gravedad social y clínica, como inactividad laboral por discapacidad/incapacidad, nivel más bajo de estudios, una edad de inicio tanto del TM como del TUS más temprana, más antecedentes familiares de consumo, uso simultáneo de más sustancias y más consumo de nicotina. A diferencia de éstos, los pacientes con DM+ mostraron una edad media superior, mayor probabilidad de estar separado/divorciado y de tener hijos, desempleo por paro o baja laboral, edad de inicio del TM más tardía, pauta más reducida de fármacos y menor consumo de nicotina. Además, la mitad de ellos se encontraba realizando tratamiento intensivo en comunidad terapéutica. Los BP+ se situaron en una posición intermedia en la mayoría de variables, si bien presentaron más años de estudios y menor dependencia de la adicción. Respecto al rendimiento cognitivo, el funcionamiento premórbido estuvo conservado en los tres grupos, así como las habilidades visuoconstructivas y espaciales, y el span atencional. El aprendizaje y memoria verbal estuvieron afectados en SZ+ y relativamente conservados en DM+ y BP+, exceptuando la evocación inmediata. Destacó un buen procesamiento de la información en DM+, con algunas dificultades en SZ+ y BP+. El funcionamiento ejecutivo de los tres grupos fue adecuado excepto en la tarea TMT, donde SZ+ y BP+ mostraron déficits en la inhibición cognitiva de secuencias automáticas y flexibilidad mental. La inteligencia premórbida influyó en casi todos los dominios cognitivos evaluados y, en menor medida, también la edad de los pacientes, la duración de la abstinencia, la estabilidad clínica y la edad de inicio tanto del TUS como del TM. En cuanto a la expresión rítmica circadiana, los pacientes SZ+, seguidos de BP+, mostraron una acrofase más tardía y un mínimo y mesor más elevados que DM+ y CS. Los pacientes DM+ presentaron mayor amplitud y estabilidad del ritmo respecto a los otros grupos de pacientes y a CS. Además, DM+ fueron predominantemente matutinos, dormían menos horas al día y se levantaban más temprano. Todos los grupos diagnóstico aportaron una menor fragmentación del ritmo comparados con CS. El índice de circadianidad fue menor en SZ+ y DM+ que el observado en CS y según el rango normativo. Por otra parte, respecto a los pacientes residenciales, aquellos ambulatorios presentaron un valor mínimo, mesor y L10 más elevado, una acrofase más tardía y un retraso de la hora central del periodo de vigilia. También refirieron mayor duración de sueño diario, horas más tardías de levantarse y acostarse así como una tipología intermedia. Junto al tipo de tratamiento las variables de edad, abstinencia y consumo de nicotina fueron factores indicativos de afectación o recuperación rítmica. Tales hallazgos apuntan la importancia de la preservación o recuperación cognitiva y circadiana en la funcionalidad de los pacientes duales, siendo indicadores la inteligencia premórbida y el tratamiento residencial respectivamente. Entre las implicaciones preventivas y clínicas que se derivan destaca el incluir en primeros episodios y a edades más avanzadas evaluaciones neuropsicológicas y del CI premórbido e incorporar intervenciones para enriquecer la reserva cognitiva en caso necesario. Así mismo, evaluar el estado rítmico circadiano antes y a lo largo del tratamiento, incorporando estrategias cronoterapéuticas en los pacientes ambulatorios. En conclusión, la consideración de las alteraciones neurocognitivas y circadianas y el impacto en ellas del TM comórbido contribuirá a la detección de posibles marcadores de vulnerabilidad y pueden ser predictores de pronóstico y adherencia al tratamiento junto al establecimiento de objetivos y estrategias de tratamiento más precisas orientadas a la prevención o rehabilitación así como a mantener cambios de comportamiento y hábitos saludables a medio y largo plazo para la evitación de recaídas., [eng] The term Dual Pathology (DP) refers to the coexistence or concurrence of at least one Substance Use Disorder (SUD) and a Mental Disorder (MD) in the same person. Although there is a wide variety of possible combinations given the heterogeneous nature of this condition, this work has considered the comorbidity of three very prevalent severe MDs in DP (schizophrenia, bipolar disorder and major depression). The relevance of DP seems to be related to its etiology and complex phenotypic expression in which multiple risk and protection factors are involved. Added to this is the high prevalence, clinical and psychosocial severity, difficult therapeutic management and worse overall functional prognosis. Today, the correct detection, diagnosis and therapeutic intervention in DP is a difficult task and a pending challenge among professionals and researchers in the fields of mental health and addictions. Scientific evidence and clinical practice show that in dual patients there are cognitive and circadian rhythmic variations associated with the type of comorbid MD, which may result in clinical and functional implications of different impact. Therefore, the objective of the present doctoral thesis was to explore such differences and the interrelation with other sociodemographic and clinical variables based on the type of comorbid psychiatric diagnosis. Our purpose is to try to contribute to the knowledge of a differential profile in dual patients according to the comorbid pathology that could be transferred to the development of possible preventive interventions and therapeutic strategies especially directed to their individual needs. This research covered three areas of study. First, the sociodemographic and clinical variables of the three groups of dual patients under treatment were analyzed, allowing to define and specify characteristics associated with the psychiatric diagnosis and their risk or influence on the onset and development of the comorbid disorder. Secondly, was the evaluation of neurocognitive performance, the analysis of the effect that premorbid intelligence has on it and the interrelation of both with clinical variables. Cognitive alterations are considered as endophenotypes of some MD and, in recent years, individual differences in brain activity and good premorbid functioning have been linked to a better cognitive and functional performance. Finally, differences in circadian rhythmic expression - peripheral body temperature (PBT), sleep-wake time and circadian typology- were explored, including a comparison with a group of healthy controls (HC) and the influence of the type of outpatient treatment or residential (mostly in therapeutic community). The evidence indicates the existence of circadian rhythmic alterations in both SUD and in some MD, suggesting that these alterations could be a significant clinical feature that affects the onset and course of comorbid disorder. Data in dual patients, although scarce, suggest the existence of rhythmic recovery associated with withdrawal time and the type of treatment. A total of 114 male participants aged 20 to 50 years were evaluated, all of them with diagnosis of DP in outpatient or residential treatment (most in the therapeutic community). The participants were divided into three groups based on the comorbid psychiatric diagnosis of schizophrenia (SZ+=38), bipolar disorder (BP+=37) or major depression (MD+=39). Inclusion criteria to the study were regular treatment adherence and clinical stability, initial remission of SUD (not induced), and minimum abstinence period of three months and up to one year. The results indicated that patients with SZ+ presented indicators of a greater risk for the onset and maintenance of the comorbid disorder as well as greater social and clinical severity, such as inactivity due to disability, lower level of studies, and an earlier age of onset for both MD and SUD, more family history of substance use, simultaneous use of more substances, and more nicotine consumption. In contrast to these, patients with MD+ exhibited an older average age, greater probability of being separated/divorced and having children, unemployment due to work stoppage or work leave, age of onset of the latest MD, reduced pattern of drugs, and lower consumption of nicotine. In addition, half of them were undergoing an intensive treatment in a therapeutic community. The BP+ patients were placed in an intermediate position in the majority of the variables, although the group highlighted a higher level of education and a lower severity of addiction. Regarding the cognitive performance, premorbid functioning was conserved in the three groups, as well as visoconstructive and spatial skills, and attention span. Learning and verbal memory were affected in SZ+ and relatively conserved in MD+ and BP+, except for immediate memory. Thus, we observed a good processing of information for MD+, and some difficulties for SZ+ and BP+. The executive functioning of the three groups was adequate except in the TMT task, in which SZ+ and BP+ showed deficits in the cognitive inhibition of automatic sequences and mental flexibility. Moreover, premorbid intelligence influenced almost all cognitive domains evaluated and, to a lesser extent also the age of the patients, the abstinence period, clinical stability, and the age of onset for both SUD and MD+. Regarding the circadian rhythmic expression, the SZ+ patients, followed by BP+, showed a late acrophase and a higher mesor than MD+ and HC. The MD+ patients presented greater amplitude and stability of the rhythm compared with the other groups of patients and HC. In addition, patients MD+ were predominantly within a morning typology, slept less hours a day and got up earlier. All the diagnostics groups exhibited less fragmentation of the rhythm compared to HC. The circadianity index was lower in SZ+ and MD+ than that observed for HC, and according to the normative range. On the other hand, regarding residential patients, those outpatients had a higher minimum, mesor and L10 value, a late acrophase and a delay in the central time of the waking period. They also reported a longer duration of daily sleep, later hours of getting up and going to bed, as well as an intermediate typology. Together with the type of treatment, age, abstinence period and nicotine consumption were indicative factors of rhythmic involvement or recovery. Our findings point out the importance of the cognitive preservation and circadian recovery in the functionality of dual patients; being indicators of these aspects the premorbid intelligence and the residential treatment, respectively. Among the preventive and clinical implications that arise from such findings, it is worth mentioning the inclusion of neuropsychological and premorbid IC assessment in early episodes and at older ages, also incorporating interventions to enrich the cognitive reserve if necessary. Likewise, other clinical implications from our observations are to evaluate the circadian rhythmic state before and throughout the SUD treatment, incorporating chronotherapeutic strategies for outpatients. In conclusion, the consideration of neurocognitive and circadian alterations and the posible impact on them of comorbid MD will contribute to the detection of possible markers of vulnerability and can be predictors of prognosis and adherence to treatment together with the establishment of more precise goals and strategies; oriented to prevention or rehabilitation as well as to maintaining changes in behavior and healthy habits in the medium and long term to avoid relapses.

[eng] The thesis entitled "Characterizing cognitive aging through multimodal MRI and NIBS: influence of education and gene expression" is based on the knowledge that the aging population is increasing throughout the world. This leads to an increase in cases of dementia, such as Alzheimer's disease and other pathologies that generate disability. However, there is strong evidence that healthy aging is also possible from a cognitive point of view. For this reason, the research challenge for the coming decades focuses on the development of new prevention strategies and, as this work has done, on the characterization of this cognitively preserved elderly population. Neuroimaging studies based on magnetic resonance imaging (MRI) show that physiological aging is characterized by generalized brain atrophy, but that it occurs unequally between regions and between subjects. Functional MRI (fMRI) findings also are in line with this heterogeneity, showing both reductions and increases in brain activity. In addition, there is high variability in the cognitive profile of older people and two non-mutually exclusive pathways have been proposed to explain why some aged people are able to achieve high cognitive performance: cognitive reserve (CR) and brain maintenance (BM). Currently, these two theoretical concepts are described as macroscopic constructs and are not linked to identifiable biological mechanisms through which their beneficial effect would be explained in terms of adaptability to cope with (i.e., CR) or the ability to not experience age-related brain changes (i.e., BM). In light of all this, the use of new technologies that allow us to understand the mechanisms related to optimal brain function in advanced ages becomes vital. Thus, the objective of this Doctoral Thesis was to characterize the brain substrates underlying healthy cognitive aging and reveal how CR estimates can modulate the relationship between the measures studied. The present work consists of four studies that were carried out in order to answer the above-mentioned objective. The Doctoral Thesis included data from more than 100 healthy elderly, using cross-sectional and longitudinal measures of cognition and variables derived from multimodal MRI analysis. Furthermore, we incorporate a novel methodology based on transcriptional architecture analysis using regional whole-brain gene expression data from the Allen Brain Human Atlas. Finally, an intervention was performed that combined transcranial direct current stimulation (tDCS) with fMRI. From different MRI modalities, our results revealed neuroprotective and compensatory effects of CR that support preserved cognition, and that appears to be related to differential associations between age and measures of gray and white matter integrity. Specifically, CR was associated with increased thickness of the prefrontal cortex, and this structural benefit was linked to a gene expression profile characterized by a relative up-regulation of a set of genes involved in cell communication, neurotransmission, and immune response, thus proposing some biological mechanisms related to plastic phenomena through which CR could act. From fMRI analyses, we identified that cognitive decline was associated with increases in brain activity in areas unrelated to assessed function in the presence of higher structural atrophy. Finally, combining fMRI and tDCS, we show how non-invasive brain stimulation was able to reverse this over-activation detected longitudinally in those subjects with cognitive decline. Thus, from a multimodal approach in elderly subjects, we were able to describe those anatomical-functional and molecular characteristics that underlay a successful cognitive performance. In addition, this work has helped to clarify part of the mechanisms of neuroprotection, compensation, and stability in aging., [cat] Envellir de manera saludable és possible, també des del punt de vista cognitiu. Estudis previs basats en dades de Ressonància Magnètica (RM) han evidenciat que algunes persones grans poden mantenir preservada la seva funció cognitiva perquè no experimenten canvis cerebrals. Tot i això, tenir un alt rendiment cognitiu durant la vellesa és possible mitjançant mecanismes compensatoris que permeten contrarestar el dany cerebral sofert per l'edat (teoria de la Reserva Cognitiva; RC). En aquest context, el principal objectiu de la present Tesi Doctoral va ser caracteritzar els substrats cerebrals estructurals i funcionals subjacents a un envelliment cognitiu saludable, així com revelar com la RC pot modular la relació entre les mesures estudiades. Per això, es van realitzar un total de 4 estudis en una població d'edat avançada cognitivament sana, usant enfocaments transversals i longitudinals de RM, i altres eines innovadores com la caracterització de l'expressió gènica de regions corticals utilitzant o l'estimulació cerebral no invasiva combinada amb RM. Els nostres resultats van demostrar que nivells més elevats de RC (mesurats com anys d'educació) s'associen amb un rendiment cognitiu alt, però no amb un manteniment d'aquest. Vam poder detectar que els efectes compensatoris i neuroprotectors de la RC coexisteixen a l'envelliment. Altes estimacions de RC es van relacionar amb un gruix cortical més gran (neuroprotecció) en àrees prefrontals que, al seu torn, es van associar amb una expressió a l'alça de gens involucrats en mecanismes biològics que podrien explicar l'efecte protector de la RC. A més, l'ús de RM funcional ens va permetre establir que els subjectes que mantenen un alt rendiment mostren patrons estables d'activació, mentre que els que declinen mostren major atròfia estructural i intents fracassats de compensació funcional. No obstant això, aquests subjectes declinadors són els que van mostrar un efecte més gran de l'estimulació cerebral no invasiva, evidenciant una normalització del patró funcional. Així, a partir de l'estudi multimodal de l'envelliment, hem descrit aquelles característiques anatomofuncionals i moleculars subjacents al rendiment cognitiu exitós, un coneixement útil per a la prevenció i el disseny de futures intervencions per promoure la salut cerebral en edats avançades.

[eng] Our daily life event experiences fall into two general classifications: those that are remembered and those that are not. The act of remembering involves a perfect gearing of neurocognitive operations that begin with the encoding of information and conclude with the retrieval of a complete memory. The success or failure of any of these operations will determine the fate of a memory. Capturing memory processes and their dysfunction in real-life situations is technically and methodologically challenging. Therefore, much basic and clinical memory research uses highly controlled materials and tasks, recorded by pen and paper or on a computer in a laboratory setting. While such an approach is extremely powerful in allowing good experimental control and straight-forward analysis of many parameters, such artificial paradigms fail to provide valid conclusions on function and impairment in naturalistic real-life situations. In this thesis, we explored some of the factors that can influence the encoding and retrieval of memories with the aim of developing novel approaches that enhance ecological validity. Relative to the process of encoding, in Study 1, we studied how the integration of new information into long-term memory takes place when novel experiences overlap with existing structures of memory networks. In particular, we focused on understanding whether the nature of these overlapping representations, either at episodic or semantic level, could affect the process of integration into a relational memory network. Our neurophysiological results supported the notion that different neural responses and mechanisms subserved memory integration processes and they differed as a function of the underlying relational network properties. Given its clinical relevance, we also examined the role of the hippocampus in inferential learning by exploring the generalization ability of a group of TLE patients with specific lesions at the MTL structures. Our behavioural results showed that the hippocampus is a key structure that support mnemonic generalization. In study 2, we propose a novel naturalistic approach that share the overall aim of bridging the gap between the highly controlled yet artificial laboratory studies and the more ecologically-valid processes that occur in everyday life. In this study, we developed a new experimental approach that allowed us to extract individual experiences from real-life episodic routine and used them as cues by using a convolution network-based algorithm (SR-clustering). With these individual cues we also explored how the pass of time impacted on the retrieval of these event episodes assessing their recollection one week, two weeks and 6 to 12 months after the encoding period. Additionally, participants also enrolled into a separate study that require them to encode and retrieve lab-based pictures, not related with their personal experiences, to delineate the feasible differences between retrieval processes cued by real-life autobiographical vs lab-based event experiences. Our behavioural results suggested that picture cues were effective in eliciting the retrieval of Autobiographical Memories (AMs). Furthermore, from our neurophysiological results we observed that these ‘cues’ clearly triggered a solid differential response when compared to pictures depicting other’s past. In study 3, we used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) to investigate the brain regions engaged during the retrieval of AMs for single event episodes cued by pictures recorded by healthy adults through a wearable camera for 4 consecutive days. The findings of this study corroborate that the use of real-life picture cues elicit the activation of a core AM brain network of regions that can be observed even at the individual level. Altogether, this thesis provides novel insights into how encoding and retrieval processes unfolded and contributed to exciting and debated topics about the cognitive and neural mechanisms that support autobiographical memories. I hope that the findings and the thoughts contained in this thesis would be useful to start novel research initiatives that improve our understanding of the mechanisms that govern human memory., [spa] Nuestras vivencias del día a día se pueden clasificar entre las que recordaremos y las que no. El acto de recordar implica un perfecto engranaje de operaciones neurocognitivas que comienzan con la codificación de una información y concluyen con la recuperación completa de una memoria. El éxito o el fracaso de alguna de estas operaciones determinará el destino de esa memoria. Ser capaces de capturar estos procesos y sus errores en situaciones de la vida real es metodológica y técnicamente un reto. Por lo tanto, mucha de la investigación básica y clínica en el campo de la memoria utiliza estímulos y tareas en condiciones controladas, administradas en lápiz y papel o en un ordenador en un entorno de laboratorio. Aunque este enfoque cuenta con puntos fuertes en el control experimental y en el análisis directo de muchos parámetros, estos paradigmas artificiales no son capaces de ofrecer conclusiones válidas que expliquen la función y el deterioro en la vida real. En esta tesis, hemos explorado algunos de los factores que pueden influenciar la codificación y recuperación de la memoria con el esfuerzo de desarrollar nuevos enfoques que aumenten la validez ecológica. Referente al proceso de codificación, en el estudio 1, estudiamos cómo tiene lugar la integración de una nueva información en la memoria a largo plazo cuando se solapa con estructuras de redes de memoria ya existentes. En particular, nos centramos en entender si la naturaleza de estas representaciones solapadas, tanto a nivel episódico como semántico, pueden afectar al proceso de integración en una red de memoria relacional. Nuestros resultados neurofisiológicos apoyan la idea de que diferentes respuestas y mecanismos neuronales favorecen los procesos de integración y que se diferencian en función de las propiedades relacionales de la red. Dada su relevancia clínica, examinamos también el papel que el hipocampo tiene en el aprendizaje inferencial mediante la exploración de la habilidad para generalizar de un grupo de pacientes con epilepsia en el lóbulo temporal y con lesiones específicas en el lóbulo temporal medial. Nuestros resultados conductuales mostraron que el hipocampo es una de las estructuras principales que sustenta la generalización. En el estudio 2, proponemos un enfoque nuevo que abarca el objetivo general de establecer puentes entre estudios artificiales que estén altamente controlados a nivel experimental con procesos más ecológicos que ocurren en el día a día. En este estudio, desarrollamos un protocolo que nos permitió extraer experiencias individuales de las rutinas diarias y usarlas como pistas de recuperación aplicando un algoritmo (SR-Clustering). Con estas pistas de recuperación tomadas individualmente, exploramos también cómo el paso del tiempo impacta en la recuperación de los eventos episódicos al evaluar el recuerdo a una semana, dos semanas y de 6 a 12 meses del periodo de codificación. Además, los participantes también formaron parte de otro estudio donde se les requería que codificaran y recuperaran imágenes artificiales creadas en el laboratorio, y que no tenían ninguna relación con sus experiencias personales, para delimitar posibles diferencias entre los procesos de recuperación generados a partir de experiencias autobiográficas comparadas con las de laboratorio. Nuestros resultados conductuales sugieren que las fotografías utilizadas fueron efectivas ya que provocaron la recuperación de memorias autobiográficas. Además, nuestros resultados neurofisiológicos mostraron que estas pistas de recuperación eran capaces de producir una clara y sólida respuesta diferente a la producida por fotografías que mostraban el pasado de otras personas. En el estudio 3, usamos resonancia magnética funcional (fMRI) para investigar las regiones del cerebro que se activan al recuperar memorias autobiográficas usando fotografías tomadas por adultos sanos con una cámara portátil durante 4 días consecutivos. Los hallazgos de este estudio corroboran que el uso de imágenes reales provoca la activación de una red central de regiones relacionadas con la memoria autobiográfica que pueden observarse a nivel individual. En resumen, esta tesis ofrece nuevas ideas acerca de cómo se desenvuelven los procesos de codificación y recuperación de la memoria, y contribuye a fomentar el debate existente entre los mecanismos cognitivos y neuronales que sostienen la memoria autobiográfica. Espero que los hallazgos y pensamientos que contiene esta tesis puedan ser útiles para fomentar nuevas investigaciones y mejorar el entendimiento de los mecanismos que gobiernan la memoria humana.

[spa] Estudiar la relación que mantiene la personalidad y el Trastorno Mental (TM) resulta de gran interés en el momento actual. Uno de los objetivos principales de esta investigación es valorar la estabilidad-cambio de los rasgos de personalidad durante la presencia de un TM y tras la remisión completa del mismo. También nos interesa conocer si existen tipos de TM y/o condiciones clínicas que afectan de modo diferencial a la estabilidad-cambio de la evaluación de la personalidad. Para ello hemos realizado un estudio longitudinal a 6 meses en la comunidad de Navarra (España), en el cual se ha evaluado la personalidad y la psicopatología de 146 sujetos que inician y/o reinician un tratamiento especializado en salud mental. Para evaluar la personalidad de los sujetos se ha utilizado el NEO-PI-R ( Costa y McCrae, 1992) y para valorar la psicopatología general el SCL-90-R (Derogatis, 1994). El 67.1% (N= 98) de muestra son mujeres con una media de edad de 36.01 años. El 28,1% presenta un Trastornos de Ansiedad (TA), el 24,6 % un Trastorno del Humor (TH), el 20,5% un Trastorno de Estrés (TE), el 17,8 % un Trastorno de Personalidad (TP) y el 0,6 % otro tipo de cuadro psicopatológico. El perfil de personalidad de la muestra se caracteriza por una puntuación alta en Neuroticismo (N), baja Extraversión (E), media en Apertura a la experiencia (O), media en Amabilidad (A) y baja en Responsabilidad (C). Tras analizar todos los datos con el programa estadístico SPSS-21, nuestros resultados son indicativos de que a excepción de la dimensión N, todas las dimensiones de personalidad presentan una adecuada estabilidad relativa y absoluta frente a la psicopatología y su tratamiento. Según nuestros datos, el TM produce un efecto amplificador y transitorio de la dimensión N y todas sus facetas, y una tendencia a la baja en la puntuación C, que es significativa para las facetas “Autodisciplina” y “Competencia”. Este cambio en la dimensión N parece asociarse al cambio psicopatológico que se produce durante la realización del tratamiento. Además nuestros datos son indicativos de que los rasgos de personalidad N y E se asocian de manera significativa con la psicopatología y que los sujetos con cuadros psicopatológicos de menor duración y gravedad clínica presentan mayor remisión completa de su TM, que los sujetos con cuadros psicopatológicos más graves y cronificados en el tiempo. Todos los datos extraídos de nuestro estudio parecen converger en la hipótesis de que la duración del TM afecta de manera diferencial a la patoplastia de la personalidad., [eng] Studying the association between personality and mental disorders is of great interest at present times. One of the main aims of this research is to assess the stability-change of personality traits during the presence of a mental disorder and after its complete referral. We are also interested in finding out if there are types of mental disorders and/or clinical conditions that differentially affect the stability-change of personality assessment. Using a longitudinal study from Comunidad de Navarra followed during 6 months, we assessed personality and psychopathology in 146 participants starting or restarting specialized mental health care. NEO-PI-R (Costa y McCrae, 1992) has been used to assess personality and SCL- 90-R (Derogatis, 1994) to evaluate general psychopathology. 67.1% (N= 98) of the sample are women with a mean age of 36.01. 28.1% with a primary diagnosis of Anxiety Disorder (AD), 24.6% of Mood Disorders (MD), 20.5% of Stress Disorder (SD), 17.8% of Personality Disorder (PD) and 0.6% of other psychopathological problems. Sample personality profile is characterized by high scores in neuroticism (N), low extraversion (E) scores, average scores in openness to experience (O), average scores in agreeableness (A) and low conscientiousness (C) scores. After analyzing all the data with SPSS-21 software, the results highlight that with the exception of N domain, all other personality domains have adequate relative and absolute stability as compare with psychopathology and its treatment. According to our data, the mental disorder produce an amplifier and transient effect in N domain and all its facets and a downward trend in the C score significant for "self-discipline" and "competence" facets. This change in N domain seems to be related to the psychopathological change produced during treatment. Also our data are indicative that N and E domains are significantly associated to psychopathology. In our sample, subjects with milder or shorter psychological problems show successful mental health referral as compare with subjects with more severe and chronic disorders. All the data extracted from our study seem to converge on the hypothesis that the course and duration of the mental disorder affect differentially personality pathoplasty.

[spa] El Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad (TDAH) es el trastorno psiquiátrico infantil más estudiado en la actualidad, suscitando un enorme interés en las dos últimas décadas debido en gran parte a su elevada prevalencia. Se trata de un trastorno con diferentes formas de expresión a lo largo de la infancia, la adolescencia y la edad adulta, con un gran impacto en el paciente, la familia y la sociedad. Sus consecuencias se traducen en un alto coste económico por la necesidad de recursos educativos, sanitarios y sociales que genera. Los estudios científicos internacionales respaldan que el TDAH es un trastorno complejo del neurodesarrollo con múltiples causas, siendo la genética una de las más determinantes. Sin embargo, para tener una comprensión transversal y adecuada del trastorno, es imprescindible contemplar la influencia biológica desde un enfoque interactivo, teniendo en cuenta el importante papel modulador que ejerce el ambiente psicosocial. Los subsistemas sociales, familiares y escolares en los que se desarrolla el niño van a tener una gran influencia en el curso del TDAH, tanto en su detección como en su evolución. Sabemos por la bibliografía previa que el nivel socioeconómico, la presencia de psicopatología en alguno de los progenitores y el nivel de estrés psicosocial familiar van a influir en las actitudes y pautas educativas de los padres, y en general en el desarrollo del ejercicio de la paternidad. El estudio que aquí se presenta pretende analizar la psicopatología presente en los progenitores de niños diagnosticados de TDAH, puesto que éste puede considerarse un problema familiar que se da en un marco de relaciones donde todos los miembros de la familia se ven influenciados, y la presencia de enfermedad mental o de psicopatología en los padres va a influir notablemente en la detección, la evolución y la aparición de comorbilidades. En este estudio se ha analizado y comparado la presencia de psicopatología parental general, así como la presencia de sintomatología propia del TDAH en los progenitores de 60 niños con dicho trastorno, frente a progenitores de 60 niños no afectos de TDAH. Así mismo, también se ha analizado y comparado la percepción de malestar emocional en los progenitores de niños con diagnóstico reciente de TDAH, frente a progenitores de niños sin TDAH. Como resultados de nuestro estudio se encontraron entre los progenitores de niños con TDAH prevalencias más elevadas de antecedentes de TDAH en la infancia (20,33% en las madres y 25% en los padres), trastorno por consumo de sustancias (6,67%) y, en el límite de la significación para la depresión postparto (15%). En cuanto a la psicopatología activa se encontraron mayores prevalencias de TDAH actual (25,42% en las madres y del 21,43% en los padres). Por otro lado, los progenitores de niños con TDAH informaron de mayor malestar emocional en comparación a los progenitores de niños sin TDAH (42,37% en las madres y 26,79% en los padres). En conclusión, los progenitores de niños con TDAH presentan mayor psicopatología en comparación a los progenitores de niños sin TDAH., [eng] The attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is the most reviewed children’s psychiatric disorder nowadays. It has aroused great interest in the last two decades due to its high prevalence. This disorder has several forms of levelled appearances during childhood, adolescence and adulthood, with a great impact on the patient, family and society. Its consequences involve a high economical cost due to the essential need of educational, healthcare and social resources that it demands. The international scientific studies support that ADHD is a complex neurodevelopmental disorder with several causes, having genetics as one of the most decisive ones. Nevertheless, to achieve an adequate transversal comprehension of the disorder it is essential to contemplate the biological influences from an interactive perspective, taking into account the important modulating role that the psychosocial environment exerts. The social, family and scholar subsystems where the child develops are going to have a great influence in the progress of the ADHD. In both aspects: its detection and evolution. Previous studies and bibliography suggest that socio- economic status, where the presence of psychopathology in one of the parents and the domestic psycho-social stress; are going to influence the educational attitudes and behavioral patterns of the parents, as well as the delivered parenthood. The study presented in this document, simulates the analyze of the psychopathology in 60 families with ADHD diagnosed children since this might be considered a family matter, appearing in a relationship framework; where all family members are influenced and the presence of mental disease of psychopathology in the parents will influence relevantly in the detection, evolution and appearance of comorbidities. The study has analyzed and compared the presence of general parental psychopathology, as well as the presence of ADHD specific symptomatology in the progenitors of 60 children with that disorder compared to progenitors of 60 children not affected by ADHD. In addition, it has been analyzed the perception of emotional discomfort in the parents of children with and without ADHD. As result of our study, the parents of children with ADHD were found to have higher prevalence of ADHD in childhood (20.33% in mothers and 25% in fathers), history of substance use disorder (6.67%) and, at the limit of significance for postpartum depression (15%). Regarding the active psychopathology, higher current ADHD prevalence was found. The 25.42% of the mothers suffered current ADHD and the 21.43% of the fathers. On the other hand, parents of children with ADHD reported increased emotional discomfort compared to parents of children without ADHD (42.37% in mothers and 26.79% in fathers). In conclusion, parents of children with ADHD have greater psychopathology compared to parents of children without ADHD.

[eng] Dimensional theoretical models suggest that gambling disorder and eating disorders have two essential shared risk factors: impulsivity and compulsivity. In order to delve into the association between these factors, the main objectives of this thesis were: To study the interaction between different types of impulsivity in gambling and eating disorders. To evaluate the association between impulsivity and DSM-5 criteria used for the diagnosis of gambling disorder, the criterion of illegal acts and the three levels of severity of the disorder. To examine dimensions of compulsivity and the interaction between them and impulsivity levels in the specific case of the gambling disorder. The following conclusions can be drawn: 1) Clinical heterogeneity has been observed, especially taking into account impulsivity levels, between patients with anorexia nervosa of the restrictive subtype and anorexia nervosa of the binge eating/purge subtype. Therefore, the importance of separating the two subtypes of anorexia nervosa is confirmed. 2) Impulsivity and compulsivity can be considered two independent domains in gambling disorder, supporting the dimensional perspective of the impulsive-compulsive spectrum. 3) The multifactorial nature of both domains has been tested. 4) Impulsivity and compulsivity do not contribute to gambling disorder equitably, and impulsivity is more strongly associated with the disorder. 5) All dimensions of impulsivity seem to be interrelated. 6) An association between choice and trait impulsivity has been observed in young patients, corroborating that age is a key factor. 7) Response impulsivity is not significantly associated with the severity of gambling disorder. 8) There is a proven association between impulsivity, gambling disorder, and the commission of criminal acts related to gambling behavior. 9) Impulsive traits may be related to response to treatment for gambling disorder. 10) It was not possible to demonstrate that greater severity was associated with better treatment response, which would question the clinical applicability of DSM-5 criteria., [spa] Los modelos teóricos dimensionales sugieren que el trastorno del juego y los trastornos de la conducta alimentaria tienen dos factores de riesgo compartidos esenciales: impulsividad y compulsividad. Para ahondar en la asociación entre estos factores, los principales objetivos de esta tesis fueron: Estudiar la interacción entre los diferentes tipos de impulsividad en el trastorno de juego y los trastornos de la conducta alimentaria. Evaluar la asociación entre la impulsividad y los criterios del DSM-5 utilizados para el diagnóstico del trastorno del juego, específicamente el criterio de actos ilegales y los tres niveles de gravedad del trastorno. Examinar las dimensiones de la compulsividad y la interacción entre ellas y los niveles de impulsividad en el caso específico del trastorno del juego. Se concluyó: 1) Se ha observado heterogeneidad clínica, especialmente teniendo en cuenta los niveles de impulsividad, entre pacientes con anorexia nerviosa del subtipo restrictivo y anorexia nerviosa del subtipo bulímico-purgativo. Por lo tanto, se confirma la importancia de separar los dos subtipos de anorexia nerviosa. 2) La impulsividad y la compulsividad pueden considerarse dos dominios independientes en el trastorno del juego, apoyando la perspectiva dimensional del espectro impulsivo compulsivo. 3) Se ha comprobado el carácter multifactorial de ambos constructos. 4) La impulsividad y la compulsividad no contribuyen al trastorno del juego de manera equitativa, siendo la impulsividad la más fuertemente asociada al trastorno. 5) Todas las dimensiones de la impulsividad parecen estar interrelacionadas. 6) Se ha observado una asociación entre la impulsividad de elección y la impulsividad rasgo en pacientes jóvenes, corroborando que la edad es un factor esencial. 7) La impulsividad de respuesta no está asociada significativamente con la gravedad del trastorno del juego. 8) Existe una asociación entre la impulsividad, el trastorno del juego y la comisión de delitos relacionados con la conducta de juego. 9) Los rasgos impulsivos están relacionados con la respuesta al tratamiento para el trastorno de juego. 10) No fue posible demostrar que una mayor gravedad estaba asociada con una mejor respuesta al tratamiento, lo que cuestionaría la aplicabilidad clínica de los criterios del DSM-5.

[spa] Las personas diagnosticadas de trastorno mental grave tienden a adoptar un papel pasivo en la relación social que favorece su aislamiento. Los grupos de psicoterapia son un instrumento eficaz para el tratamiento, el cual es importante iniciar desde la hospitalización. Este trabajo pretende explorar los procesos grupales que emergen en la psicoterapia de grupo de una unidad de agudos de salud mental a través del desarrollo de un estudio piloto que dará pie a uno principal. El objetivo del estudio piloto es la creación de una taxonomía válida para la descripción de procesos grupales. El estudio principal pretende comprobar la validez de dicha taxonomía incluyendo además dos análisis secundarios. El primero, conocer si hay relación entre la evolución que hace cada miembro dentro del grupo y la evolución del grupo propiamente dicha. El segundo, descubrir si hay alguna relación entre los temas que aparecen en el grupo y los procesos grupales que se desarrollan en el mismo. La muestra del estudio piloto está compuesta por personas en estado psicopatológico agudo y con consumo activo de sustancias. Mientras que en el estudio principal participaron personas que han presentado síntomas psicóticos como motivo de ingreso. Se escoge una metodología basada en métodos mixtos, combinando cuantitativos y cualitativos. En primer lugar, se recoge información de grupos psicoterapéuticos y se realizan análisis temáticos sobre una muestra piloto. Una vez obtenida una taxonomía, se utiliza para realizar un análisis de contenido sobre una muestra mayor. Tomando como unidad de análisis el individuo se hace un análisis de la participación en el grupo. Posteriormente, volviendo a tener la sesión como unidad de análisis, se analizan las temáticas. En base a los resultados obtenidos en el análisis de contenido, se realiza una matriz de correlaciones y un análisis de componentes principales para facilitar la comprensión de los datos. El estudio piloto establece una taxonomía compuesta por 20 subcategorías. Nuestros datos muestran que la psicoterapia es un proceso, las narrativas de la conducción disminuyen cuando aumentan las de los participantes. El estudio principal añade 5 subcategorías para recoger el 17% de las narrativas grupales que no pueden describirse con la taxonomía creada. Además, se añaden cuatro variables dicotómicas para valorar el comportamiento de cada miembro y se explora la relación entre éstas y los procesos grupales. Según nuestros resultados, la subcategoría más predominante es Expresión de sentimientos. Además, es la que mantiene mayor número de correlaciones con el resto de las subcategorías y correlaciones especialmente altas con las subcategorías relacionadas con la desingularización, la socialización y las relaciones de ayuda. Las correlaciones son altas también con las categorías exclusivas de la conducción. El número de sesiones realizadas correlaciona con todos los procesos grupales a excepción de los relacionados con factores obstaculizadores del grupo. La gravedad de la sintomatología tiene relación directa con la adecuación al grupo y no mantiene ninguna relación con la capacidad de ofrecer soporte ni con la asistencia ni la tolerancia al escenario grupal. Nuestros grupos, dadas las características de la unidad, están siempre en fases iniciales, cuando los procesos grupales empiezan a emerger. Por ello, los temas menos frecuentes son los que los elicitan en mayor grado. En conclusión, podemos afirmar que los grupos psicoterapéuticos ofrecen un espacio favorecedor para adquirir un rol activo y desarrollar habilidades comunicacionales y relacionales. A pesar de la brevedad del tratamiento, emergen procesos grupales relacionados con factores terapéuticos grupales descritos por Irvin Yalom como son la Universalización, la Catarsis, el Altruismo y la Socialización. Por ello, se considera una herramienta útil para el tratamiento, la inclusión de grupos psicoterapéuticos en las unidades de agudos de salud mental., [eng] People diagnosed with severe mental disorders tend to adopt a passive role in social relationship which favors their isolation. Psychotherapy groups are an effective tool for treatment, which is important to start already during hospitalization. Our study aims to explore group processes emerging in the psychotherapy groups of an acute mental health unit. In order to achieve these aims, we have developed a pilot study that leaded to a main one. The objective of the pilot study is the creation of a valid taxonomy for the description of group processes. The main study aims to verify the validity of this taxonomy, which includes two secondary analyses. The first one tries to find out if there is any relationship between the evolution of each member within the group and the evolution of the group itself. The second, aims to discover if there is any relationship between the main subjects discussed in the group and the group processes. The pilot study sample is composed of people in acute psychopathological state and with active substance use. The main study included people who presented psychotic symptoms during hospital admission. The methodology is based on mixed methods, combining quantitative and qualitative analyses. In the first place, we collect information from psychotherapeutic groups and we carry out thematic analyses on a pilot sample. We perform an analysis of the participation in the group by using the individual as the unit of analysis. Subsequently, using the session as analysis unit, the themes are analyzed. Based on the results obtained in the content analysis, a correlation matrix and component analysis are carried out to facilitate the understanding of the data. The pilot study establishes a taxonomy composed of 20 subcategories. Our data shows that psychotherapy is a process as conduction narratives decrease when those of the participants increase. The main study adds 5 subcategories to be able to collect the 17% of the group narratives that cannot be described with the taxonomy previously created. In addition, we add four dichotomous variables to assess the behavior of each member. The relationship between them and the group processes is explored. According to our results, the most predominant subcategory is Expression of feelings. This subcategory maintains the highest number of correlations with the rest of the subcategories. Specifically, the highest correlations are with the subcategories related to universality, socialization and altruism. The correlations are also high with the exclusive subcategories of group conduction. The number of sessions correlates with all the group processes except with those related to group obstacles. The severity of the symptomatology is directly related to the adequacy of the group and does not maintain any relationship with the ability to offer support neither with the attendance nor the tolerance to the group setting. Our groups stay always in the initial stages, when the group processes begin to emerge. Therefore, the least frequent topics are those that elicit them to a greater degree. In conclusion, the psychotherapeutic groups offer a favorable space to acquire an active role and develop communicational and relational skills. Despite the brevity of the treatment, the group processes emerge. They are related to group therapeutic factors described by Irvin Yalom, such as Universality, Catharsis, Altruism and Socialization. Therefore, the inclusion of psychotherapeutic groups in acute mental health units can be considered a valuable tool for treatment.

[spa] La demencia es un síndrome multietiológico; crónico, irreversible y con una evolución lenta. Es un síndrome que afecta la memoria, el pensamiento, el comportamiento y la capacidad de realizar actividades cotidianas. La cantidad de personas que viven con demencia en todo el mundo se estima actualmente en 35,6 millones. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), este número se duplicará en 2030, será más del triple para 2050, es por ello una prioridad en salud pública [1]. El deterioro cognitivo en pacientes con demencia generalmente se asocia con síntomas conductuales y psicológicos (BPSD, por sus siglas en inglés). La prevalencia [2-4] de estas alteraciones neuropsiquiátricas es superior al 80% y es una de las principales causas de ingreso prematuro a instituciones [5,6]. BPSD incluye síntomas heterogéneos como delirios, alucinaciones, agitación / agresión, depresión, apatía, euforia, ansiedad, desinhibición, irritabilidad, comportamiento motriz aberrante, alteraciones del comportamiento nocturno y anormalidades en el apetito y la alimentación. Las primeras opciones para el tratamiento son estrategias no farmacológicas [7,8], pero una vez fallan, se prescriben fármacos psicotrópicos. El tratamiento farmacológico inadecuado se reconoce como un riesgo para pacientes geriátricos y se ha descrito ampliamente [9]. Este tratamiento inadecuado podría ser la etiología detrás de la sintomatología del comportamiento en pacientes con demencia. Su mayor número de comorbilidades expone a un mayor riesgo [10], prescripciones inadecuadas [11] e incluso mayor deterioro de los BPSD y la demencia. El manejo de la medicación psicotrópica es complejo y se ha asociado con una alta incidencia de efectos secundarios, especialmente en el uso a largo plazo [12- 16]. Los pacientes mayores son más susceptibles a estos efectos debido a la disminución del metabolismo hepático y la excreción renal de fármacos, así como a la mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica [17-19]. Faltan pruebas de la eficacia y la seguridad de los fármacos debido a la exclusión de esta población en los ensayos clínicos [20] (generalmente debido a la comorbilidad y las enfermedades crónicas avanzadas). También hay un número limitado [21] de estudios que examinan intervenciones de gestión de medicamentos [22] para personas con demencia y síntomas BPSD. La mayoría de las intervenciones para mejorar la prescripción de psicotrópicos solo se centran en los fármacos antipsicóticos. El OBJETIVO fue determinar cómo la intervención farmacéutica basada en la revisión de medicamentos y el seguimiento multidisciplinario podrían mejorar el tratamiento y minimizar el riesgo para las personas con demencia y con síntomas BPSD en una unidad de psicogeriatría. METODOLOGÍA Estudio ambispectivo compuesto por un primer estudio retrospectivo de dos años de duración (diciembre 2012 a diciembre 2014) y un estudio prospectivo de un año de duración (julio 2015 a julio 2016). Se excluyeron los pacientes con enfermedad psiquiátrica previa o cuidados paliativos. La información de prescripción se obtuvo de Aegerus® y de la historia compartida de Cataluña (HC3). El comité ético de investigación clínica que aprobó el estudio fue Comitè Ètic d’Investigació Clínica de la Fundació Unió Catalana Hospitals (CEIC 14/42). El estudio fue aprobado por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios con la codificación MHH-ANT-2014-01. En el estudio retrospectivo, se revisaron los perfiles farmacoterapeuticos de los pacientes a través de los datos disponibles en registros médicos electrónicos y prescripciones Las variables incluidas fueron: Demográficas, farmacológicas, clínica, tipo de demencia, evaluación cognitiva (GDS-FAST[23]), evaluación funcional (Barthel[24]). En el estudio prospectivo de intervención, as variables incluidas fueron: Demográficas; farmacológicas: número y tipo de medicamentos, dosis, frecuencia, vía de administración y fechas de inicio de prescripción; Clínica: diagnóstico (ICD-10 Clasificación Internacional de Enfermedades, 10ª Revisión), tipo de demencia, síndromes geriátricos, evaluación cognitiva (GDS-FAST[23]), evaluación funcional (Barthel[24]) y NPI (inventario neuropsiquiátrico[25]). La polifarmacia se definió como cinco o más fármacos prescritos [26]. La intervención del estudio prospectivo consistió en que la farmacéutica realizó una revisión de la medicación, y los problemas relacionados con la medicación (PRM) y las recomendaciones para su solución se comunicaron al médico por correo electrónico, teléfono y reuniones semanales. Todos los datos, como las intervenciones / recomendaciones relacionadas, sus resultados y la información general, se registraron en una base de datos utilizando Microsoft Excel® 2010 y Power Pivot®. Las herramientas para analizar y evaluar la mejora del tratamiento fueron: Clasificación de la American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) para el registro de DRP [27], MAI (Medication Appropriateness Index[28]) se utilizó para evaluar la mejora en la adecuación de los tratamientos con medicamentos. DBI (Drug burden Index [29] para la carga anticolinérgica. Grado de aceptación de las intervenciones por parte del médico del sistema de clasificación del Código Anatómico Terapéutico Químico (ATC) para la clasificación de los fármacos. RESULTADOS estudio intervención 65 pacientes (60% mujeres, edad media 84.9 años ± 6.7). Déficit cognitivo leve a moderada (media 4,5 ± 1,8), dependencia funcional moderada-grave (media 43,8 ± 23,9) y alta prevalencia de síndromes geriátricos y comorbilidad (4,8 ± 1,6 por paciente, 83,1% de los pacientes presentaban enfermedad cardiovascular asociada). El 87.7% de los pacientes tomaban cinco o más medicamentos (media 9.0 ± 3.1) y 38.5% diez o más. Los pacientes presentaron valores de BPSD de 1.9 ± 0.8 al ingreso. Los síntomas comunes que provocaron el ingreso fueron agitación (47.7%) e irritabilidad (43.1%). Se detectaron un total de 175 problemas relacionados con los medicamentos (2.97 por paciente). Diferencias significativas (p, [eng] OBJECTIVES: The etiology of behavioral and psychological symptoms (BPSD) in patients with dementia can be related to inadequate treatment. The aim of the thesis was to determine how a multifaceted intervention based on a medication review and multidisciplinary follow up, could improve treatment and minimize risk in these patients as well as to analyze patient’s characteristics. METHODS: Retrospective study (December 2012-December 2014) and Prospective interventional study (pharmacists recommendations/interventions) (July 2015-July 2016) including patients with dementia, admitted to control BPSD in a long-term care institution. Patients with previous psychiatric illness or palliative were excluded. Prescription information was obtained from Aegerus® and the Catalonia clinical record HC3. Medication Appropriateness Index (MAI) was used to assess the intervention. RESULTS: In the retrospective study were included 85 patients with moderate cognitive impairments and severe- moderate dependence. Mean number of drugs/patients was 8.8 and 76% of them were taking more than one drug. Drug treatment was inappropriate in 31% of the patients. At admission, one psychoactive drug was prescribed to 88% of the patients, and 56% were prescribed two psychoactive drugs. Patient medication reviews displayed a high degree of polypharmacy, inappropriate drug prescribing and extensive use of psychotropic drugs. In the prospective study, 65 patients were included (60% women, mean age 84.9 years±6.7). Mild-moderate cognitive impairment (Mean 4.5±1.8), moderate-severe functional dependence (Mean 43.8±23.9) and high prevalence of geriatric syndromes and comorbidity. 87.7% of the patients were taking five or more drugs (mean 9.0±3.1) and 38.5% ten or more. Patients presented BPSD values of 1.9±0.8 at admission. Common symptoms prompting admission were agitation (47.7%) and irritability (43.1%). 175 drug related problems (DRP) were detected (2.97 per patient). Significant differences (p

[spa] Los trastornos por uso de sustancias (TUS) suponen un problema de salud pública que genera graves consecuencias en las personas que los padecen y en su entorno. Si bien estos trastornos han recibido una considerable atención por parte de las autoridades sanitarias y la comunidad científica, las tasas de prevalencia continúan siendo elevadas y las recaídas un fenómeno común en estos pacientes. Por otra parte, la esquizofrenia (SZ) es uno de los trastornos mentales (TM) con mayor significación clínica y mayor estigma, cuyo abordaje terapéutico continúa siendo complicado. Finalmente la esquizofrenia dual (SZ+), entendida como la concurrencia de TUS y un diagnóstico de SZ en la misma persona, es una entidad compleja y de difícil manejo, siendo frecuente que las personas con SZ+ no reciban un tratamiento integral para la misma. Los estudios que abundan en el conocimiento de la SZ suelen excluir los pacientes con TUS y viceversa. Por todo ello, nos parece relevante profundizar en el conocimiento de estos trastornos, poniendo especial énfasis en la SZ+. Esta tesis doctoral se ha centrado en analizar las características clínicas, la ritmicidad circadiana y los rasgos de personalidad en pacientes con TUS, SZ- (esquizofrenia sin TUS) y SZ+. Se evaluó una muestra de 165 varones en tratamiento, con un rango de edad de 19 a 54 años, y divididos en tres grupos diagnósticos: TUS (n=55), SZ- (n=55) y SZ+ (n=55). En el caso de los pacientes con consumo, los participantes contaban con un período de abstinencia mínimo de tres meses (con una media superior a los 6 meses en ambos grupos) y aquellos con SZ se hallaban estabilizados en el momento de la evaluación. Finalmente, para el estudio de la ritmicidad circadiana se incluyó un grupo de 90 controles sanos (CS) con un rango de edad de 19 a 55 años. La elección de las variables de estudio se basó tanto en su relevancia para la comprensión de los trastornos considerados como en sus potenciales aplicaciones terapéuticas. Existe evidencia de la influencia bidireccional entre los TUS y las alteraciones de la ritmicidad circadiana, así como de la afectación rítmica de personas con SZ, incluso en fases prodrómicas de la enfermedad. Sin embargo, no hallamos trabajos precedentes en esta área en pacientes con SZ+, por lo que consideramos que su estudio reviste un especial interés. Para ello, se evaluaron los horarios de sueño-vigilia, la tipología circadiana y el patrón de temperatura corporal periférica (TCP). Las características de personalidad también han aportado datos de interés para la comprensión de las adicciones y la SZ, habiéndose propuesto algunos de ellos como posibles endofenotipos para estos trastornos. En la SZ+ los estudios son escasos, pero apuntan a un de perfil de personalidad más extremo con respecto a los otros dos grupos y diferenciado de otros diagnósticos comórbidos de patología dual (PD). Para el estudio de personalidad hemos elegido los modelos psicobiológicos de Cloninger y Zuckerman y el modelo de Dickman para profundizar en el estudio de la impulsividad. Los resultados confirman la presencia de características sociodemográficas desadaptativas respecto a la población general en los tres grupos, especialmente en lo relativo a la situación laboral. Además, los dos grupos con diagnóstico de SZ presentan un peor perfil sociodemográfico y clínico con respecto al grupo TUS. Ello se observa con mayor impacto en el grupo SZ+, que presentó más intentos de suicidio, una menor edad de inicio de consumo, una duración mayor del TUS, un número más elevado de sustancias consumidas y más recaídas previas respecto al grupo TUS, así como un nivel mayor de psicopatología general respecto al grupo SZ-. Los dos grupos con SZ presentaron un peor funcionamiento global, mayor dependencia a la nicotina y número de psicofármacos prescritos, con más miligramos de clorpromacina en el grupo SZ-. En cuanto a la ritmicidad circadiana, los grupos con consumo mostraron una tendencia hacia la matutinidad (más marcada en el grupo TUS), mientras que los pacientes del grupo SZ- pertenecían, mayoritariamente, a la tipología circadiana intermedia. Además, el grupo TUS presentó un patrón de TCP más robusto en comparación con el grupo CS, mientras que los dos grupos con SZ presentaron patrones de TCP peores que el grupo TUS y mixtos respecto al grupo CS, siendo el grupo SZ- el que presentó un peor patrón. Los pacientes que seguían un tratamiento para el consumo (TUS y SZ+) residencial mostraron unos horarios más orientados a la matutinidad y un mejor patrón de TCP con respecto a aquellos en régimen ambulatorio. En general, las diferencias encontradas afectan más a la calidad de la vigilia. En relación a las características de personalidad, los resultados muestran un perfil más asociado al TUS con puntuaciones elevadas en las escalas de impulsividad, búsqueda de sensaciones o de novedad y agresividad. El perfil más asociado a la SZ incluye, en cambio, una mayor tendencia al afecto negativo, la evitación de riesgos y a presentar un pensamiento mágico, un menor nivel de actividad, y una dificultad para responsabilizarse de la propia conducta y establecer metas a largo plazo, así como para empatizar y cooperar con otras personas. Además, el grupo SZ+ presentó un perfil de personalidad más extremo que los otros dos grupos. Nuestros resultados apuntan a que el tratamiento para el TUS, basado en gran medida en establecer pautas horarias orientadas a la matutinidad y estables (sueño- vigilia, actividad, alimentación,…), puede ejercer una influencia positiva en la recuperación de la ritmicidad circadiana en personas consumidoras, independientemente de que presenten o no un diagnóstico adicional de SZ. Esta línea de investigación requiere más estudios en el futuro, ya que ello puede contribuir al diseño de intervenciones personalizadas encaminadas a mejorar la adherencia y éxito terapéutico en estos pacientes. La consideración de los distintos perfiles de personalidad en pacientes TUS y/o SZ, con énfasis en los factores de riesgo, también debe beneficiar el diseño de programas de prevención y tratamiento. Así, trabajar técnicas de autocontrol y estrategias de toma de decisiones en el caso de las personas con TUS podría ser útil no sólo para lograr una mejoría del trastorno, sino también de cara a la prevención de recaídas. En el caso de las personas con un diagnóstico de SZ, enfocar el tratamiento hacia estrategias de manejo de emociones y de la frustración, de asunción de responsabilidades y de habilidades sociales podría aportar resultados positivos, incluso en fases prodrómicas de la enfermedad. Nuestro trabajo ha sido pionero en la mayoría de aspectos investigados en la SZ+ y, aunque deben ser tomados con cautela, los resultados suman conocimiento a su caracterización y permiten apuntar a que en ésta no sólo coexisten elementos del TUS y la SZ, sino que se observan diferencias que pueden ser factores explicativos de la mayor gravedad clínica y peor respuesta al tratamiento de estos pacientes., [eng] Substance use disorders (SUD) represent a public health problem that generates serious consequences for people who suffer from them and for their environment. While these disorders have received a considerable attention from the health authorities and the scientific community, prevalence rates continue to be high, and relapses are a common phenomenon in these patients. On the other hand, schizophrenia (SZ) is one of the mental disorders (TM) with greater clinical significance and greater stigma, whose therapeutic approach continues to be complicated. Finally, dual schizophrenia (SZ+), considered as the concurrence of SUD and a diagnosis of SZ in the same person, is a complex and difficult to manage entity, and it is common for people with SZ+ not to receive a comprehensive treatment for it. Studies related to SZ usually exclude patients with SUD, and vice versa. Therefore, it seems relevant to deepen in the knowledge of these disorders, with special emphasis on SZ+. This doctoral thesis has focused on analyzing the clinical characteristics, circadian rhythmicity and personality traits of patients with SUD, SZ- (schizophrenia without SUD) and SZ+. A sample of 165 men under treatment were evaluated, aged between 19 and 54 years, and divided into three diagnostic groups: SUD (n=55), SZ- (n=55) and SZ+ (n=55). In the case of patients with substance use, they had a minimum withdrawal period of three months (with an average over 6 months in both groups) and those with SZ were stabilized at the time of the evaluation. Finally, a group of 90 healthy controls (HC) with an age range of 19 to 55 years was included for the study of circadian rhythmicity. The selection of the study variables was based both on their relevance for the understanding of the disorders considered and on their potential therapeutic applications. There is evidence of the bi-directional influence between SUD and alterations of circadian rhythmicity, as well as the rhythmic involvement of people with SZ, even in prodromal phases of the disease. However, we have not found previous work in this area in patients with SZ+, so we consider that their study is of special relevance. For this purpose, sleep-wake schedules, circadian typology and distal skin temperature (DST) pattern were evaluated. Personality characteristics have also provided data of interest for the understanding of addictions and SZ, some of them being proposed as possible endophenotypes for these disorders. In SZ+ patients studies are scarce, but they point to a more extreme personality profile with respect to the other two groups, and differentiated from other comorbid diagnoses of dual disorders (DD). For the personality study we have chosen the psychobiological models of Cloninger and Zuckerman as well as the Dickman model to deepen in the study of impulsivity. The results confirm the presence of maladaptive sociodemographic characteristics with respect to the general population in the three groups, especially in relation to the employment situation. In addition, the two groups with diagnosis of SZ show a worse sociodemographic and clinical profile compared to the SUD group. This is observed with a greater impact on the SZ+ group, which presented more suicide attempts, a lower age of onset of consumption, a longer duration of SUD, a higher number of substances consumed and more previous relapses with respect to the SUD group, as well as a higher level of general psychopathology with respect to the SZ- group. The two groups with SZ had a worse global functioning, greater nicotine dependence and number of prescribed psychotropic drugs, with more milligrams of chlorpromazine in the SZ- group. As for circadian rhythmicity, the groups with substance use exhibited a tendency towards morningness (more marked in the SUD group), while the patients of the SZ- group belonged mostly to the intermediate circadian typology. Moreover, the SUD group showed a more robust DST pattern compared to the HC group, while the two groups with SZ had worse DST patterns than the SUD group and mixed with respect to the HC group, the SZ group being the one that presented a worse pattern. Patients who followed a residential treatment for their substance use (SUD and SZ+) showed schedules more morningness-oriented and a better pattern of DST with respect to outpatients. In general, the differences found affect the quality of wakefulness more. In relation to personality characteristics, the results revealed a profile more associated with the SUD, including high scores on the impulsivity, sensation or novelty and aggressiveness scales. On the other hand, the profile most associated with the SZ indicates a greater tendency to negative affect, the avoidance of risks and to present a magical thought, as well as a lower level of activity, a difficulty in taking responsibility for one's behavior and setting long-term goals, also including problems to empathize and cooperate with other people. In addition, the SZ+ group presented a more extreme personality profile than the other two groups. Our results suggest that the treatment for SUD, based largely on establishing morningness-oriented and stable guidelines (sleep-wakefulness, activity, feeding,...), may exert a positive influence on the recovery of circadian rhythmicity in consumers, regardless of whether or not they present an additional diagnosis of SZ. This line of research requires further studies in the future as this may contribute to the design of personalized interventions aimed at improving adherence and therapeutic success in these patients. The consideration of the different personality profiles in SUD and / or SZ patients, with emphasis on risk factors, should also benefit the design of prevention and treatment programs. Thus, working on self-control techniques and decision-making strategies in the case of people with SUD could be useful not only to achieve an improvement of the disorder, but also in order to prevent relapses. In the case of people with a diagnosis of SZ, focusing treatment towards strategies for managing emotions and frustration, assuming responsibilities and social skills could bring positive results, even in prodromal phases of the disease. Our study has been a pioneer in the majority of aspects investigated in the SZ+ and, although they should be taken with caution, the results add knowledge to its characterization and allow us to point out that elements of the SUD and the SZ do not merely coexist but we observe differences which may be explanatory factors of the greater clinical severity and worse response to treatment of these patients.

[cat] Felip V d’Espanya va presentar, des de la joventut, símptomes que avui dia la psiquiatria reconeix com una entitat nosològica específica. La present tesi, interdisciplinària història i medicina, contextualitza en el seu moment històric els episodis més significatius de la malaltia d’aquest rei, alhora que elabora la seva historia psiquiàtrica, a partir de correspondència diplomàtica i altres testimonis coetanis. Es basa en el DSM-5 (Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals, 5th Edició) per emetre un diagnòstic de presumpció del trastorn mental que, de manera inevitable, va condicionar el seu regnat (1701-1746), [eng] From the time of his youth, Philip V of Spain displayed symptoms which psychiatry now recognises as a specific diagnostic condition. This interdisciplinary thesis, drawing on both history and medicine, contextualise the principal episodes of the King’s illness tracing his psychiatric history, through diplomatic correspondence and other contemporary resources. Based on the DSM-5 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition) the thesis presents a presumptive diagnosis of Philip’s mental condition, which inevitably had an impact on his entire reign (1701-1746)

[eng] The poorest outcomes in bipolar disorder are represented by self-aggressive (i.e. deliberate self-harm, attempted or completed suicide) and hetero-aggressive violent behaviors. A better understanding of the clinical factors associated with both the risk of criminal behavior and the risk of self-injurious behaviors among individuals suffering from bipolar disorder may improve the course of illness and the risk management. The main objective of this doctoral thesis was to evaluate the psychiatric correlates of self- or hetero-aggression in the context of bipolar disorder, particularly in those patients presenting mixed features. The five published articles included in this thesis had different study designs: Study I. A meta-analysis including studies on the association between bipolar disorder and violent criminal behaviors; Study II. A cross-sectional study assessing clinical correlates of deliberate self-harm and suicide attempts in prisoners, particularly mood disorders and bipolar disorder; Study III. A post-hoc analysis of the Bipolar Disorders: Improving Diagnosis, Guidance and Education (BRIDGE)-II-MIX multicentric study aimed at evaluating hetero-aggression as a mixed feature during a major depressive episode and its relationship with other clinical variables, such as the lifetime history of suicide attempts. Study IV. Another post-hoc analysis of the BRIDGE-II-Mix study focused on the clinical relevance of the intertwined association between affective lability and mood reactivity and their correlation with other mixed symptoms, particularly verbal or physical hetero-aggression and suicide attempts. Study V. A critical systematic review of guidelines on the treatment of mixed states with a methodological quantitative quality assessment of included articles and a specific focus on challenging aspects such as hetero- and self-aggression. One every fourteen patients suffering from bipolar disorder reported violent criminal behavior. Even though the association with violent criminality was not significant when patients suffering from bipolar disorder were compared with patients suffering from any other psychiatric disorder, the chance of committing violent criminal behavior was smaller in patients with bipolar disorder than in those suffering from psychotic disorders but higher in comparison with patients with depressive disorders. In meta-regression analyses, no significant moderators emerged. The associations for violent criminal behaviors in bipolar disorder in comparison with patients suffering from anxiety, alcohol and drug abuse/dependence and personality disorders were not significant. Mood disorders as well as psychoses, borderline personality disorder and poly-drug use were the most relevant clinical predictors of deliberate self-harm in prison. In the sample of affective patients evaluated during a major depressive episode, the presence of aggressive behaviors was mainly related with bipolarity and the most relevant clinical variable associated with aggression was the presence of mixed features. A significant increase of the risk for aggressive behaviors associated with the presence of lifetime suicide attempts has been observed. As for the association between affective lability with other mixed symptoms, irritable mood and impulsivity were directly significantly associated with affective lability. These two clinical features are two of the most important mediators of self-aggressive behaviors. Despite this, affective lability was not correlated with a higher rate of suicide attempts. The identification of self- and hetero-aggressive behaviors represented the target of a tailored treatment strategy in the subgroup of bipolar disorder patients characterized by a shared psychopathological “aggressive” dimension and mixed characteristics. in conclusion, the self- and hetero-aggressive components of bipolar disorder have been investigated in this doctoral thesis, leading to a better and broader knowledge on the topic, with important implications for the every-day clinical practice and in terms of treatment strategies, both in psychiatric and in correctional settings., [spa] El objetivo principal de esta tesis doctoral fue evaluar los correlatos clínicos de auto o hetero-agresiones, en el contexto del trastorno bipolar, con especial foco en aquellos pacientes que presentan características clínicas mixtas. Los cinco artículos incluidos tenían diseños de estudio diferentes: I. Meta-análisis de estudios sobre la asociación entre trastorno bipolar y conductas criminales violentas; II. Estudio transversal que evalúa los correlatos clínicos de autolesiones e intentos de suicidio en presos, en particular trastornos afectivos y trastorno bipolar; III. Análisis post-hoc del estudio BRIDGE-II-MIX, con el objetivo de evaluar la hetero-agresión considerada como característica mixta durante un episodio depresivo, y su relación con otras variables clínicas, como la historia de intentos de suicidio; IV. Análisis post-hoc del estudio de BRIDGE-II-MIX, enfocado en la importancia clínica de la asociación entrelazada entre la labilidad afectiva y la reactividad de humor y su correlación con otros síntomas mixtos, en particular la hetero-agresión verbal o física; V. Revisión crítica sistemática de guías clínicas sobre el tratamiento de estados mixtos con una evaluación cuantitativa de la calidad metodológica de los artículos incluidos. Uno cada catorce pacientes que padecen de trastorno bipolar presentó una conducta criminal violenta. La posibilidad de cometer una conducta criminal violenta era menor en pacientes con trastorno bipolar que en aquellos que padecen de trastornos psicóticos, pero mayor en comparación con pacientes con trastornos depresivos. Los análisis de meta-regresión no detectaron moderadores significativos. Los trastornos afectivos así como las psicosis, el trastorno límite de personalidad y el consumo de diferentes tóxicos eran los factores clínicos de riesgo más relevantes de autolesiones en la cárcel. En la muestra de pacientes afectivos evaluados durante un episodio depresivo, la presencia de comportamientos agresivos principalmente fue relacionada con la bipolaridad y la variable más relevante clínica asociada con agresión, fue la presencia de características mixtas. Se observó además un aumento significativo del riesgo para comportamientos agresivos asociados con la presencia de intentos suicidas previos. La identificación de comportamientos auto y hetero-agresivos representa el objetivo de una estrategia de tratamiento adaptada en el subgrupo de pacientes con trastorno bipolar, caracterizado por una dimensión psicopatológica "agresiva" compartida.

[eng] Emotion regulation is a critical process for dealing appropriately with emotions in our daily lives. An important part of adaptively regulating emotions is being able to maintain a balance between short-term and long-term goals. There are different processes and strategies involved in emotion regulation, which can lead to different affective, cognitive and social outcomes. More importantly, these are altered in mental health disorders, with emotion regulation deficits appearing to be a transdiagnostic feature. Several functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies and meta-analyses have shown a consistent pattern of neural activation during emotion regulation in healthy controls (HC), specifically for cognitive reappraisal tasks. This pattern of activations consists on a network of fronto-parietal control regions, which, in turn, down-regulates the limbic system (including the amygdala). On the other hand, preliminary findings from psychiatric populations indicate that the limbic system is overactive and prefrontal regulatory regions are compromised, showing both hyper and hypoactivations depending on the specific task. Further research is needed to better characterize whether the same pattern of affected neural activations is observed across different mental health disorders or whether a specific pattern of regional alterations emerges for different disorders, considering that most of these show deficits in emotion regulation in one way or another. To this end, the overall aim of this thesis was to provide new insights into the neural correlates of emotion regulation in clinical and HC samples, using different neuroimaging modalities. Specifically, Study 1 was the first using a dispositional approach looking into the intrinsic functional connectivity patterns associated with reappraisal and suppression use in a sample of HC. Then, in Study 2 this was further complemented with a sample of obsessive-compulsive disorder (OCD) patients and looking also at structural connectivity. Study 3 was the first to examine the fMRI cognitive reappraisal task in a sample of excess-weight participants, and the meta-analysis of fMRI cognitive reappraisal studies performed in Study 4 was the first one to include clinical samples and not just HC. From the results of these studies, we were able to draw the following conclusions: • The dispositional use of cognitive reappraisal and expressive suppression in HC subjects shows different neural correlates, with reappraisal use being related to basolateral amygdala (BLA)-insular and supplementary motor area (SMA) intrinsic functional connectivity, and suppression use being associated to BLA-dorsal anterior cingulate (dACC) and centromedial amygdala (CMA)-SMA functional connectivity. • There is an alteration in the insula across OCD, mood and anxiety disorders, and excess-weight individuals, a region that is critically involved in emotional awareness and valuation. • OCD patients show decreased functional and structural connectivity between the right amygdala and the right post-central gyrus. Moreover, the association between amygdala’s functional connectivity and habitual reappraisal and suppression use is altered in comparison with HC, with microstructural alterations in underlying white-matter tracts connecting these regions. • Excess-weight individuals show decreased attentional involvement during the experimentation of emotions, and increased emotional reactivity during emotion regulation, as indicated by decreased insula, orbitofrontal cortex, and cerebellum activity during the Maintain>Observe contrast, and increased insula activity during the Regulate>Maintain contrast. • Other alterations in mood and anxiety disorders encompass decreased activations in the prefronto-parietal regulatory network during cognitive reappraisal, as well as increased activations in attentional and parietal compensatory regions. • According to our findings, there are deficits in emotion regulation shared across different disorders, although there are also specific deficits for different disorder groups, emphasizing the need of subject-wise brain-based treatments targeting individual needs. This thesis contributes to expand the knowledge about the underlying neurobiology of emotion regulation across conditions and mental health disorders, leading to a better understanding of the commonalities and differences in patient groups with impairments in these processes, and eventually providing new targets for brain-based treatments of emotion regulation deficits., [cat] La regulació emocional és un procés necessari per gestionar de manera apropiada les emocions en el nostre dia a dia. Hi ha diferents estratègies de regulació emocional que comporten diferents conseqüències afectives, cognitives i socials. Encara més important, aquestes pareixen estar afectades als trastorns psiquiàtrics, podent considerar els dèficits de regulació emocional com una característica transdiagnòstica. Diferents estudis i meta-anàlisis de ressonància magnètica funcional (RMf) han mostrat un patró d’activació neural durant la regulació emocional en controls sans, que consisteix en una xarxa prefronto-parietal de regions regulatòries, encarregada de regular a la baixa l’activació del sistema límbic (incloent l’amígdala). En canvi, als trastorns psiquiàtrics, resultats preliminars indiquen que el sistema límbic podria estar hiperactiu i les regions regulatòries prefrontals es trobarien alterades. Es necessiten més estudis per poder determinar si s’observa el mateix patró d’activacions neurals afectades en diferents trastorns psiquiàtrics, o si hi ha un patró específic per cada trastorn, tenint en compte que en la majoria de trastorns predominen els dèficits de regulació emocional d’una manera o altra. Per això, l’objectiu d’aquesta tesi és oferir noves dades respecte als correlats neurals de la regulació emocional en mostres clíniques i controls sans. S’han utilitzat diferents modalitats de neuroimatge per poder oferir una millor descripció d’aquests correlats i la seua relació amb diferents estratègies de regulació emocional. Concretament, l’Estudi 1 de la tesi és el primer en examinar com s’associa la connectivitat funcional intrínseca en una mostra de controls sans amb l’ús habitual d’estratègies de reavaluació cognitiva i de supressió. En l’Estudi 2, a més, això es veu complementat amb la comparació amb pacients amb trastorn obsessiu-compulsiu, i també es compara la connectivitat estructural. A l’Estudi 3 s’estudia per primera vegada la tasca de reavaluació cognitiva en RMf en una mostra de subjectes amb excés de pes, i a l’Estudi 4 es fa un meta-anàlisi d’estudis que utilitzen aquesta tasca en diferents mostres clíniques. D’acord amb els nostres resultats, existeixen dèficits de regulació emocional compartits a través dels diferents trastorns, però també hi ha dèficits específics per als diferents grups de trastorns, el qual posa encara més èmfasi en la necessitat de desenvolupar tractaments personalitzats basats en el coneixement neurobiològic i enfocats a millorar les necessitats individuals.

[eng] Depression is one of the most prevalent disorders and one of the leading causes of disability worldwide. Regarding economic implications, depressive disorders have also a large impact on health budgets through both direct and indirect costs. Studies on their clinical course have shown that they often become chronic, a phenomenon related to their high recurrence rates. In addition, it is usual to find other disorders co-occurring with depression. Such comorbidities not only increase its severity, but also decrease response to treatment, and produce further impairment in individuals’ life. A physical disease highly prevalent among people with depressive disorders is fibromyalgia syndrome, a comorbidity that has already been shown to produce a significant impact in daily functioning and wellbeing, and to decrease response to treatment. The main objective of this thesis was to advance the knowledge on the relationship between depression and self-reported happiness, analysing how several clinical conditions, and the cognitive system involved in the construction of self and others, influenced such relationship. Furthermore, we also tested whether psychotherapy was capable of increasing happiness in individuals with depression. To pursue these objectives, two interrelated studies were conducted. The first study (cross-sectional) gauged the relationship between depression and happiness by comparing a non-clinical sample with 81 participants, a sample of 91 patients with depression, and a sample of 61 with depression plus fibromyalgia syndrome. In the second study (a randomised controlled trial), we analysed how happiness evolved with psychotherapy, comparing two different therapeutic approaches (cognitive-behavioural therapy, and dilemma- focused therapy) delivered to 97 participants. Results showed that participants with depression were significantly less happy than those in the non-clinical sample, whereas suffering fibromyalgia syndrome comorbid to depression did not have a further detrimental effect. After psychotherapy, large increases in happiness were found among people with depression, regardless their gender, age, civil status, education, labour status, current use of psychotropic medication, and the treatment modality they received. Experiencing cognitive conflicts had a slightly detrimental influence on happiness which, in addition, was negatively correlated with depression severity and psychological distress, and positively with global functioning. Negative self-evaluation and perceived self-isolation showed also a significant association with happiness among participants with depression, whereas having a negative view of others was relevant only for individuals suffering both depression and fibromyalgia syndrome. In turn, only among participants in the non- clinical group, higher levels of happiness were associated with more polarised and unidimensional thinking, and a weak relationship was also observed between the level of happiness attributed to their parents and their own. In general, participants construed being happy as similar to being cheerful, good, and hard-working, and at the same time very different to being sad, bad, and embittered. We also observed a tendency in all participants to construe disliked persons as not happy, while individuals with depression construed themselves similarly as not happy. Finally, increases in happiness with therapy were associated with higher resolution of cognitive conflicts, with more unidimensional thinking, and with improvements in depression severity, psychological distress, global functioning, negative self-evaluation, and perceived self-isolation. To our knowledge, this thesis constitutes the first study analysing happiness in depressive disorders from a constructivist perspective, which pays especial attention to individuals’ identity and personal meanings. In addition, our results contribute to estimate the effect of psychotherapy for depression in happiness, for which previous data was scarce. Overall, with this thesis we provide evidence for the role of several clinical and cognitive indicators in the experience of happiness, such as psychological distress or interpersonal construct differentiation, and highlight happiness as a relevant focus of work that may be incorporated to the treatment of depression., [cat] La depressió és un dels trastorns més prevalents i una de les principals causes de discapacitat a nivell mundial. Pel que fa a les seves implicacions econòmiques, els trastorns depressius també tenen un important impacte en els pressupostos sanitaris a través tant de costos directes com indirectes. Estudis previs sobre el seu curs clínic han mostrat que sovint aquests trastorns es cronifiquen, fenomen relacionat amb la seva elevada recurrència. A més a més, és comú trobar altres trastorns que es presenten de forma conjunta amb la depressió. Una malaltia física altament prevalent entre les persones amb depressió és la fibromiàlgia, comorbiditat que ja ha demostrat tenir un impacte significatiu en el funcionament i el benestar. L’objectiu principal d’aquesta tesi era el d’avançar el coneixement sobre la relació entre la depressió i la felicitat autoinformada, així com comprovar si la psicoteràpia era capaç d’augmentar la felicitat de les persones amb depressió. Per assolir aquests objectius, vam dur a terme dos estudis interrelacionats. El primer (transversal) va mesurar la relació entre depressió i felicitat a través de comparar una mostra no clínica, una mostra de pacients amb depressió, i una altra de pacients amb depressió i fibromiàlgia. El segon estudi (assaig controlat aleatoritzat) va analitzar com la felicitat evolucionava amb la psicoteràpia, comparant dues modalitats. Els resultats van mostrar que els participants amb depressió eren significativament menys feliços que els de la mostra no clínica, mentre que patir fibromiàlgia comòrbida a la depressió no produïa un efecte perjudicial addicional. Després de la psicoteràpia, es van trobar grans augments en la felicitat de les persones amb depressió, independentment del seu gènere, edat, estat civil, nivell educatiu, situació laboral, ús actual de medicació psicotròpica, i modalitat de tractament rebuda. Aquesta tesi constitueix, pel que sabem, el primer estudi que analitza la felicitat en trastorns depressius des d’una perspectiva constructivista, la qual para especial atenció a la identitat i els significats personals de les persones. En general, els resultats presenten la felicitat com un focus de teràpia important i útil que pot ser incorporat al tractament de la depressió.

[cat] INTRODUCCIÓ. Des de l’Antiguitat existeixen situacions en les que els individus posen per davant l’ús de l’alcohol a la seva pròpia vida. Aquesta conducta, contra l’instint de supervivència, segueix la definició del concepte d’addicció de l’EMCDDA: “Una potent i repetitiva motivació per participar en una conducta intencionada, adquirida com a resultat de la participació en aquesta conducta, que no té un valor de supervivència i amb potencial i significatius danys no intencionats”. Un model biopsicosocial de malaltia basat en l’addicció com a malaltia del cervell i amb un fort component humanista explica com els pacients que pateixen alcoholisme i una malaltia orgànica derivada de l’ús d’alcohol es mouen dins d’un determinisme dèbil; és a dir, poden triar una vida saludable però dins d’una “malla” que en limita les opcions (malaltia). Això explicaria perquè tot i patir malalties greus (càncer, hepatopaties, infarts, etc.) no necessàriament abandonen l’ús d’alcohol. El pacient amb aquesta doble patologia es presenta davant del clínic amb també una doble ambivalència en diferent grau de resolució. Hi ha eines per la detecció (qüestionaris, biomarcadors, etc.) i la intervenció (teràpia grupal, entrevista motivacional, teràpia cognitiu-conductual) de l’alcoholisme i altres condicions relacionades però estan limitades en el context clínic de l’alcoholisme amb patologia orgànica. Per tant, cal falsejar la fantasia moralista, que ve a dir que patir és suficient per adonar-se i resoldre el problema. L’objectiu d’aquesta tesi és: 1) demostrar que les intervencions actuals per la millora de l’alcoholisme amb malaltia greu relacionada amb el consum d’alcohol estan insuficientment implementades i es requereixen d’intervencions més especifiques; 2) demostrar que patir una malaltia greu relacionada amb el consum d’alcohol no és condició suficient per resoldre el trastorn per ús d’alcohol. MATERIAL I MÈTODES. El primer treball presenta els resultats d’un estudi retrospectiu de supervivents a un càncer de via aèria superior (n=192) en els que es va avaluar l’impacte del consell breu sobre el consum d’alcohol. Es defineix com una resposta positiva l’esdeveniment en el que el consumidor de risc abans del diagnòstic passa a ser, en el moment de l’avaluació, un consumidor de baix risc o abstinent o quan un bevedor de baix risc passa a ser abstinent. El segon treball avalua l’impacte de l’abstinència a l’alcohol sobre la supervivència dels pacients que van ser donats d’alta hospitalària per una hepatitis relacionada amb l’alcohol (n=142), així com els factors que prediuen l’abstinència. En el tercer treball s’examina la retenció en el tractament especialitzat per alcoholisme en pacients que sobreviuen a un episodi d’hepatitis alcohòlica (n=120) i el seu impacte en les recaigudes en el consum d’alcohol i en la mortalitat. També s’exploren els factors associats a la retenció en el tractament. En el darrer treball s’avalua la sensibilitat per detectar consum de substàncies del cribratge regular de les mateixes en orina i es compara amb la sensibilitat per la detecció del consum de substàncies a partir de la declaració del pacient, en un grup de pacients en procés d’avaluació per possible trasplantament hepàtic per causa relacionada amb l’alcohol (n=84). També s’avalua l’impacte sobre la supervivència que pot tenir l’adherència i els possibles resultats positius als cribratges regulars de substàncies. Finalment, s’exploren els factors basals associats a alta adherència als cribratges regulars de substàncies. RESULTATS. En el primer estudi destaca que el consell breu és efectiu en un de cada quatre pacients supervivents a un càncer de via aèria superior, tot i que només es va dur a terme en un 42,9% del casos. Responen menys aquells pacients que tenen un consum de risc d’alcohol abans de la intervenció i els consumidors de cànnabis. En el segon estudi veiem com tornar a beure després d’una hepatitis aguda està relacionat amb un increment de la mortalitat (44% vs 29%) i amb les descompensacions hepàtiques (36% vs 58%). L’arbre de decisió que sorgeix del model CART discrimina dues poblacions: 1) alta probabilitat d’abstinència, que són els pacients sense tractaments previs i > 48 anys d’edat; 2) baixa probabilitat d’abstinència, que són els pacients amb tractaments previs per alcoholisme i ≤ 48 anys d’edat. Al tercer estudi es troba que menys del 60% dels supervivents a una hepatitis aguda arriben a la primera visita, només el 37% continuen en tractament després d’un any i un 27,8% després de dos anys. Els pacients que es retenen en tractament són els meus greus (HRAR >3, MELD alt, trastorn psiquiàtric comòrbid). Els factors que tenen un impacte sobre les recaigudes en el consum d’alcohol a curt termini són una HRAR >3 i el fet d’haver rebut tractament previ pel trastorn d’ús d’alcohol. A llarg termini, la recaiguda s’associa amb fer tractament pel trastorn d’ús d’alcohol i per l’hepatopatia a diferent centre. La retenció en tractament no té impacte sobre la recaiguda ni sobre la mortalitat. En el quart estudi veiem com el tests regulars d’orina tenen més sensibilitat per detectar la recaiguda en el consum d’alcohol, cànnabis i tabac que no pas el consum declarat pel pacient. En canvi, el consum declarat és més sensible per detectar l’ús de les benzodiazepines i la cocaïna que no pas els test d’orina regular. La mortalitat és major entre aquells pacients no adherents que entre els adherents a controls d’orina (51,5% vs19,6%). La mortalitat es relaciona amb la baixa adherència, HRAR>3 i MELD. L’únic factor predictiu de baixa adherència és haver estat diagnosticat d’un trastorn de personalitat. CONCLUSIONS. Calen tractaments específics per aconseguir millorar la salut i la qualitat de vida dels pacients que pateixen simultàniament una malaltia orgànica greu i un trastorn per ús d’alcohol. Patir un esdeveniment de salut advers i greu no és condició suficient per deixar de consumir alcohol i l’adherència i l’eficàcia dels tractaments habituals per l’alcoholisme són baixes en aquesta població., [eng] INTRODUCTION. Since ancient times there have been many situations, in which people have chosen to put their alcohol intake ahead of their own life. This behaviour is contrary to survival and it is linked to the addictions definition by the EMCDDA: “A repeated powerful motivation to engage in a purposeful behaviour that has no survival value, acquired as a result of engaging in that behaviour, with significant potential for unintended harm”. A biopsychosocial model of disease based on addiction as a brain disease and strong humanistic compound explains why and how the patients who suffers both alcoholism and alcohol-related diseases moves in a soft determinism; meaning that they can choose a healthy lifestyle but “wearing a suit of chainmail” which restricts the options (disease). This conception would justify why the patient does not stop their intake of alcohol despite severe alcohol-related diseases (cancer, liver disease, strokes, etc.). The patient affected by a double disease attends medical appointments with a double ambivalence with differencing states of resolution. There are instruments for assessment (scales and surveys, biomarkers, etc.) and for intervention (group therapy, motivational interviewing, and cognitive-behaviour therapy) of alcoholism, but with several limitations in the context of both alcoholism and organic disease. Therefore, it is strongly required to reject the moralist fantasy “suffering is enough to realise that you have a problem and solve it”. The aims of this thesis are: 1) to demonstrate that current interventions in patients affected by severe alcohol-related consequences are insufficiently implemented and more specific interventions are required; 2) to prove that suffering a severe disease is not a serious enough condition to solve alcohol use disorder. MATERIAL AND METHODS. The first article presents the results of a retrospective study of upper aerodigestive cancer survivors (n=192) whose impact of brief advice was assessed. Positive response was reduction from high risk to low risk/abstinence or from low risk to abstinence. The second article assesses the impact of abstinence to alcohol on the survival of patients affected by alcoholic hepatitis and the predictors of abstinence in this population (n=142). The third article analyses treatment retention for alcoholism in survivors of alcoholic hepatitis, the impact of treatment retention on abstinence and mortality (n=120). The last article explores sensitivity of regular urine screening for substances compared to self-reporting in those patients in the evaluation process for liver transplantation due to alcohol liver disease (n=84). At the same time, it assesses the impact of adherence to regular urine screening tests on the survival and the baseline factors associated to high adherence. RESULTS. The first study highlights the effectiveness of brief advice in one out of four survivors of upper aerodigestive tract cancer despite being carried out in only 42.9% of patients. Low response is associated to cannabis use and risky alcohol use. The second study shows that relapse in alcohol use after alcoholic hepatitis is associated to mortality (44% vs 29%) and new episodes of hepatic illness (26% vs 58%). The decision tree based on the CART model discriminates between two sub-populations: 1) high probability of abstinence (> 48 years old and no previous alcohol use treatment); 2) low probability of abstinence (≤ 48 years old and previous alcohol use treatment). The third study finds that only 60% of survivors of alcoholic hepatitis attend the first appointment, retention after 1 year is 37% and 27.8% after 2 years. Those patients who continue in treatment are the most severe cases (MELD, HRAR >3 or psychiatric comorbidities). Short-term alcohol relapse is associated to HRAR >3 and previous treatment for alcoholism. Long-term alcohol relapse is associated to alcohol use and hepatic treatment in different centres. Retention to treatment has no impact on survival or relapse. The fourth study shows that regular urine test sampling is more sensitive than self-reporting for alcohol, cannabis and tobacco but not for cocaine or benzodiazepines. The mortality is higher in those patients with low adherence to regular urine sample testing (51.5% vs 19.6%). Mortality was associated to low adherence, high MELD and HRAR>3. The only risk factor for low adherence is suffering a personality disorder. CONCLUSIONS. A specific treatment to improve the health and quality of life for patients who suffer from alcohol use disorder and severe medical illness simultaneously is lacking. Severe health outcome is not enough to stop drinking, and the adherence and the effectiveness of available treatments are low in this population., [spa] INTRODUCCIÓN. Desde la Antigüedad existen situaciones en las que los individuos ponen por delante de su propia vida el uso del alcohol. Esta conducta, en contra del instinto de supervivencia, sigue la definición del concepto de adicción del EMCDDA: “Una potente y repetitiva motivación por participar en una conducta intencionada, adquirida como resultado de la participación en esta conducta, que no tiene un valor de supervivencia y con potencial y significativos daños no intencionados”. Un modelo biposicosocial de la enfermedad basado en la adicción como una enfermedad del cerebro y un fuerte componente humanístico explica como los pacientes con alcoholismo y una enfermedad orgánica grave derivada del uso del alcohol se mueven dentro de un determinismo débil; es decir, pueden escoger una vida saludable pero dentro de una “malla” que limita las opciones (enfermedad). De esta manera se explicaría porque aún padeciendo enfermedades graves (cáncer, hepatopatías, infartos, etc.) no necesariamente abandonan el uso del alcohol. El paciente con esta doble patología se presenta delante del profesional con una doble ambivalencia en diferente grado de resolución. Existen herramientas para la detección (cuestionarios, biomarcadores, etc.) y de intervención (terapia grupal, entrevista motivacional, terapia cognitivo-conductual) del alcoholismo y otras condiciones relacionadas pero están limitadas en el contexto clínico del alcoholismo con patología orgánica derivada. Por tanto, hace falta falsear la fantasía moralista, que vendría a decir que padecer es suficiente para darse cuenta del problema y resolverlo. El objetivo de esta tesis es: 1) demostrar que las intervenciones actuales para la mejora del alcoholismo con enfermedad grave relaciona con el consumo de alcohol están insuficientemente implementadas y que se requieren intervenciones más específicas; 2) demostrar que padecer una enfermedad grave relacionada con el consumo de alcohol no es condición suficiente para resolver el trastorno por uso de alcohol. MATERIAL Y MÉTODOS. El primer trabajo presenta los resultados de un estudio retrospectivo de supervivientes de un cáncer de vía aérea superior (n=192) en los que se evaluó el impacto del consejo breve sobre el consumo de alcohol. Se define como respuesta positiva el evento en el que el consumidor de riesgo antes del diagnóstico pasa, en el momento de la evaluación, a consumidor de bajo riesgo o abstinente o en el que el consumidor de bajo riesgo pasa a abstinente. El segundo trabajo evalúa el impacto de la abstinencia del alcohol sobre la supervivencia de los pacientes que fueron dados de alta después de una hepatitis aguda relacionada con el consumo de alcohol (n=142), así como los factores que predicen la abstinencia. En el tercer trabajo se examina la retención en el tratamiento especializado para alcoholismo en pacientes que sobrevivieron a un episodio de hepatitis alcohólica (n=120) y su impacto en las recaídas en el consumo de alcohol y en la mortalidad. En el último trabajo se evalúa la sensibilidad para detectar consumo de sustancias del test regular de las mismas en orina y se compara con la sensibilidad para detectar el consumo de sustancias de la declaración por parte del paciente, en un grupo de pacientes en proceso de evaluación para posible trasplante hepático por causa relacionada con el consumo de alcohol (n=84). También se evalúa el impacto sobre la supervivencia de la adherencia al test regular en orina y de los posibles resultados positivos al mismo. Finalmente se exploran los factores basales asociados a alta adherencia a los test seriados de orina. RESULTADOS. El primer estudio destaca que el consejo breve es efectivo en uno de cada cuatro pacientes supervivientes a un cáncer de vía aérea superior, aunque se lleva a cabo solo en un 42,9% de los pacientes. Responden menos aquellos pacientes que eran consumidores de riesgo antes de la intervención y los que eran consumidores de cannabis. En el segundo estudio vemos cómo volver a beber tras un episodio de hepatitis aguda está relacionado con un incremento de la mortalidad (44% vs 29%) y con las descompensaciones hepáticas (26% vs 58%). El árbol de decisiones del modelo CART discrimina dos poblaciones: 1) alta probabilidad de abstinencia (>48 años sin tratamiento previos); 2) baja probabilidad de abstinencia (≤ 48 años y con tratamientos previos por alcoholismo). En el tercer estudio se encuentra que menos del 60% de los supervivientes a una hepatitis aguda llegan a la primera visita con el psiquiatra, un 37% continúa tras un año y un 27,8% tras dos años. Los que se mantienen en tratamiento son los pacientes más graves (MELD alto, comorbilidades psiquiátricas, HRAR >3). Los factores que tienen un impacto sobre las recaídas en el consumo de alcohol a corto plazo son una HRAR >3 y el hecho de haber recibido tratamiento previo por el alcoholismo. A largo plazo, la recaída se asocia con hacer tratamiento para la hepatopatía y el alcoholismo en diferente centro. La retención en el tratamiento no tiene impacto sobre la supervivencia ni las recaídas. En el cuarto estudio vemos que el test regular en orina tiene más sensibilidad para detectar consumo de alcohol, cannabis y tabaco, en comparación con la declaración del paciente, con una situación inversa para el consumo de benzodiacepinas y cocaína. La mortalidad es mayor en los pacientes no adherentes que entre los adherentes a los test de orina (51,5% vs 19,6%). La mortalidad se relaciona con la baja adherencia, el HRAR >3 y un MELD elevado. El único factor predictivo de baja adherencia es tener el diagnóstico de trastorno de personalidad. CONCLUSIONES. Hacen falta tratamientos específicos para conseguir mejorar la salud y la calidad de vida de los pacientes que padecen simultáneamente una enfermedad orgánica grave y un trastorno por uso de alcohol. Sufrir un evento de salud adverso y grave no es suficiente para dejar de consumir alcohol y la adherencia y la eficacia de los tratamientos habituales para el alcoholismo son bajas en esta población.

[spa] El trastorno obsesivo compulsivo (TOC) de inicio en la infancia y la adolescencia es un trastorno psiquiátrico con una prevalencia de alrededor del 1-3%, caracterizado por la presencia de obsesiones y compulsiones recurrentes que generan una elevada ansiedad y malestar en el paciente. Además, el debut temprano de estos pacientes conlleva un mayor riesgo de cronificación y un peor pronóstico. El conocimiento actual sobre los factores de riesgo y los mecanismos etiopatogénicos del TOC continúa siendo limitado. Una de las hipótesis más recientes plantea que las alteraciones en el sistema inmunitario podrían estar implicadas en el desarrollo de esta enfermedad. En cuanto al abordaje terapéutico, el principal tratamiento farmacológico utilizado en estos pacientes es la fluoxetina. A pesar de su eficacia en el control de la sintomatología obsesivo-compulsiva, existe una elevada variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica. La presente tesis doctoral tiene como objetivo profundizar en las bases biológicas implicadas en la susceptibilidad a padecer TOC de inicio en la infancia y la adolescencia, centrándose en el papel que juegan los factores genéticos y las alteraciones inmunológicas, con el objetivo final de identificar nuevas dianas terapéuticas. Además, se pretende evaluar la influencia de los factores genéticos en la respuesta al tratamiento con fluoxetina en niños y adolescentes, con el fin de mejorar el tratamiento farmacológico actual. Los resultados obtenidos indican la presencia de alteraciones en el sistema inmunitario a distintos niveles en los niños y adolescentes con TOC. En concreto, estos pacientes presentan una frecuencia superior de determinados alelos HLA de clase II, así como una mayor concentración de monocitos circulantes proinflamatorios en comparación con individuos control. Además, estos monocitos en cultivo liberan mayores cantidades de citoquinas proinflamatorias y presentan un perfil de expresión en genes relacionados con el sistema inmunitario distinto al de los controles. En cuanto a la farmacogenética de la fluoxetina, variantes genéticas y epigenéticas en genes relacionados con el sistema serotoninérgico (HTRB1 y TPH2) parecen tener un efecto importante en la respuesta terapéutica. Los hallazgos obtenidos proporcionan nuevas evidencias sobre la fisiopatología y la farmacología del TOC, útiles para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y para la mejora del tratamiento farmacológico actual., [eng] Obsessive-compulsive disorder (OCD) in childhood and adolescence is a psychiatric disorder with a prevalence of around 1-3%, characterized by the presence of recurrent obsessions and compulsions that generate high anxiety and discomfort in the patient. In addition, the early debut of these patients entails a greater risk for chronicity and a worse prognosis. Current knowledge about the risk factors and the etiopathogenic mechanisms of OCD is still limited. One of the most recent hypotheses proposes that alterations in the immune system could be involved in the development of this disease. Regarding the therapeutic approach, the main pharmacological treatment used in these patients is fluoxetine. Despite its efficacy in the control of obsessive- compulsive symptoms, there is a high interindividual variability in the clinical response. The present doctoral thesis aims to deepen the biological basis involved in the susceptibility to develop OCD in childhood and adolescence, focusing on the role played by genetic factors and immune alterations, with the ultimate goal of identifying new therapeutic targets. In addition, we evaluated the influence of genetic factors on fluoxetine response in children and adolescents, in order to improve the current pharmacological treatment. The results obtained indicate the presence of immune alterations at different levels in children and adolescents with OCD. Specifically, these patients showed a higher frequency of certain HLA class II alleles, as well as a higher concentration of circulating proinflammatory monocytes compared to control individuals. In addition, the cultured monocytes from OCD patients released higher amounts of proinflammatory cytokines and showed different expression profiles in genes related to the immune system compared to those from controls. Regarding the pharmacogenetics of fluoxetine, genetic and epigenetic variants in genes related to the serotonin system (HTRB1 and TPH2) seem to have an important effect on the therapeutic response. These findings provide new evidence on the pathophysiology and pharmacology of OCD, useful for the development of new therapeutic strategies and for the improvement of current pharmacological treatment.

[spa] La depresión se caracteriza por la persistencia de pensamientos y emociones negativas que perturban el estado de ánimo, la cognición, la motivación y la conducta del paciente. La Organización Mundial de la Salud ha apuntado que la depresión es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes y una de las principales causas de discapacidad en el mundo. En ausencia de una intervención terapéutica exitosa puede convertirse en una enfermedad de curso crónico causando una alteración severa en las actividades diarias de las personas que la padecen. Y, en el peor de los casos, incrementa el riesgo de mortalidad. En este contexto, a pesar de los avances en la comprensión de su fisiopatología, los tratamientos antidepresivos de segunda generación y/o la terapia cognitivo- conductual son solo parcialmente efectivos. Llegado a este nivel de resistencia terapéutica, la terapia electroconvulsiva (TEC) se convierte en un tratamiento alternativo para los pacientes que sufren de depresión resistente al tratamiento (DRT). La TEC es un tratamiento somático consistente en inducir una convulsión tónico-clónica generalizada mediante la administración de un estímulo eléctrico mientras el paciente se encuentra bajo anestesia general. Y, aunque la TEC es una alternativa eficaz bien establecida para los pacientes que sufren de DRT, su mecanismo de acción aún no se conoce por completo lo que limita la optimización y personalización de los programas de intervención. Con el objetivo de aportar una mejor comprensión de las bases neurobiológicas de la TEC en pacientes con DRT la presente tesis incluye (1) un análisis de conectividad funcional (CF) en estado de reposo, (2) un análisis de trayectoria o path analysis, (3) un análisis de morfometría cerebral longitudinal, (4) un análisis de covarianza estructural y (5) un análisis de espectroscopia por resonancia magnética. Los resultados de la presente tesis indican que una disminución temprana de la CF intralímbica da paso a un aumento posterior en la CF límbico-prefrontal, que a su vez se asocia con la mejoría clínica de los pacientes con DRT al final de un ciclo de TEC. Estos resultados sugieren que la respuesta a la TEC implica cambios secuenciales en la CF límbico-prefrontal. Asimismo, la disminución de la CF intralímbica podría constituir un biomarcador temprano de respuesta al tratamiento con TEC. Por otra parte, un aumento del volumen de sustancia gris (SG) en el lóbulo temporal medial (LTM) se asoció con un aumento del volumen de SG en la corteza cingulada anterior rostral, una disminución de la concentración de N-acetil-aspartato (NAA) hipocampal, un aumento de la concentración de Glutamato/Glutamina (Glu/Gln) hipocampal y una mejoría clínica significativa. En este sentido, diferentes cambios neuroplásticos y neuroinflamatorios pueden ser inducidos por la TEC y explicar su mecanismo de acción. Por último, los incrementos del volumen de SG asociados con la TEC se observan específicamente de manera ipsilateral al(a los) hemisferio(s) estimulado(s) (TEC bilateral versus TEC unilateral derecha). Por tanto, los hallazgos neurovolumétricos de la presente tesis parecen relacionarse con la distribución de la densidad de corriente subyacente a la disposición de los electrodos. Además, la TEC bilateral fue más efectiva que la TEC unilateral derecha (89,26% versus 33,41%). En este sentido, la mayor dispersión de la respuesta neuronal tras la estimulación eléctrica parece dar lugar a mayores efectos clínicos antidepresivos., [eng] Despite advances in the understanding of the depression pathophysiology, first- line antidepressant treatments are only partially effective. In this context, electroconvulsive therapy (ECT) has become an effective alternative treatment for patients with treatment-resistant depression (TRD). In order to provide a better understanding of the neurobiological bases of ECT in patients with TRD, the present thesis includes the following longitudinal analyses: resting-state functional connectivity (FC), path analysis, brain morphometry, structural covariance and magnetic resonance spectroscopy. The results indicated that an incipient intralimbic FC decrease gave way to a subsequent limbic-prefrontal FC increase, which in turn, was associated with clinical improvement observed in patients with TRD after the completion of the ECT course. These results suggest that ECT action involves sequential limbic-prefrontal FC changes. Likewise, intralimbic FC decreases could constitute a potential early biomarker of ECT treatment response. On the other hand, increases in gray matter (GM) volume in the medial temporal lobe were associated with a GM volume increase in the perigenual anterior cingulate cortex, a hippocampal N-acetylaspartate concentration decrease, a hippocampal Glutamate+Glutamine concentration increase and significant clinical improvement. In this sense, different neuroplastic and neuroinflammatory changes may be induced by ECT and explain its mechanism of action. Finally, the GM volume increases associated with ECT are specifically observed ipsilateral to the stimulated hemispheres (bilateral ECT versus right unilateral ECT). Accordingly, the brain volumetric findings of the present thesis appear to be related to the current density distribution underlying the specific placement of the electrodes. In addition, bilateral ECT was more effective than right unilateral ECT. In this sense, greater neuronal response dispersion after electrical stimulation seems to lead to greater clinical antidepressant effects.

[cat] INTRODUCCIÓ: La menopausa és un procés caracteritzat per un decliu en els nivells d’estrògens, i és per tant un període de vulnerabilitat biològica en dones amb esquizofrènia. Amb la present tesi es pretèn investigar variables clíniques, reproductives i hormonals capaces de influenciar la resposta antipsicòtica en l’esquizofrènia a la menopausa. Aquesta tesi està formada per dos articles: el primer (Estudi 1) investiga si la resposta antipsicòtica difereix d’acord a la influència de l’exposició acumulada d’estrògens i el temps succeït des de la menopausa, quines dimensions psicopatològiques responen millor i quines variables influencien més aquestes dimensions. El segon article (Estudi 2) pretèn correlacionar no només els nivells d’hormones gonadals, sino els nivells de FSH, LH i la ràtio FSH/LH amb la millora en símptomes clínics específics en dones postmenopàusiques amb esquizofrènia. MÈTODES: L’estudi 1 avalua 64 dones postmenopàusiques amb esquizofrènia que realitzen seguiment a 12 setmanes en un estudi prospectiu. L’exposició acumulada als estrògens al llarg de la vida i el temps transcorregut des de la menopausa van ser analitzats com a potencials predictors de la resposta antipsicòtica. Es van realitzar anàlisis de regressió per investigar l’associació entre potencials factors confusors i la resposta antipsicòtica. A l’estudi 2, van participar 37 dones postmenopàusiques amb esquizofrènia en fase aguda, tractades amb un nou antipsicòtic determinat per necessitats clíniques, en un estudi prospectiu observacional a 12 setmanes. Es van obtenir nivells sèrics d’hormones gonadals, FSH i LH, a nivell basal. Es van realitzar anàlisis de correlació parcial entre les variables clíniques i hormonals, realitzant una correcció de Bonferroni per a ajustar els resultats. RESULTATS: L’estudi 1 va mostrar que 42 participants (66%) van ser responedores a antipsicòtics. El temps transcorregut des de la menopausa es va associar estadísticament i negativament amb la resposta antipsicòtica global, explicant gairebé el 42% de la variància del model. Per tant, l’estudi 1 suggereix que la resposta antipsicòtica empitjora amb la durada de la menopausa. A l’ajustar els resultats per les múltiples comparacions realitzades, els assajos hormonals que vam realitzar a l’estudi 2 no van provar una associació significativa amb la millora clínica en cap dels dominis simptomàtics de l’esquizofrènia. CONCLUSIONS: Un període de temps perllongat des de la menopausa es va associar negativament amb la resposta antipsicòtica en esquizofrènia després de la menopausa. Els nivells d’hormones gonadals, FSH, LH i la ràtio FSH/LH, un índex de pobra resposta ovàrica, no es van associar amb la millora clínica a la menopausa en dones amb esquizofrènia. L’eix hipotalàmic-pituïtari-adrenal prèn un paper en aquestes edats. Per aquest motiu, la relació entre les hormones gonadals i adrenals i la resposta antipsicòtica requereix de més investigacions., [eng] INTRODUCTION: Menopause is a process characterized by a decline in estrogen levels and is therefore a period of biological vulnerability in schizophrenia women. With the present thesis we aimed to investigate clinical, reproductive and hormonal variables capable of influencing antipsychotic response in schizophrenia at the time of menopause. It comprises two articles: the first (Study 1) investigates whether antipsychotic response differs according to the influence of cumulative estrogen exposure and time since menopause, which psychopathological dimensions respond best and what variables best influence them. The second one (Study 2) aims to correlate not only gonadal hormone levels but also FSH, LH and FSH/LH ratio with clinical improvement in postmenopausal schizophrenia women. METHODS: Study 1 assessed 64 postmenopausal schizophrenia women in a 12-week prospective design. Lifetime cumulative estrogen exposure and time since menopause were tested as predictors of antipsychotic response. Regression analyses were performed to investigate the association between confounding factors and antipsychotic response. In study 2, 37 acutely ill postmenopausal schizophrenia women with a newly initiated, clinically determined change in antipsychotic medication, participated in a 12-week prospective observational study. Circulating gonadal hormone serum levels, FSH and LH levels were obtained. Partial correlational analyses were performed between clinical and hormonal variables, along with a Bonferroni significance correction. RESULTS: Study 1 showed 42 participants (66%) as being antipsychotic responders. Time since menopause was negatively associated with overall antipsychotic response, explaining almost 42% of the variance of the model used. Thus, study 1 suggested that antipsychotic response worsens with postmenopausal duration. After correction for multiple testing, the hormone assays we did in study 2 did not prove to be significantly linked to clinical improvement in any of the symptom domains. CONCLUSIONS: The time elapsed since menopause was negatively associated with response to antipsychotics in schizophrenia after menopause. Gonadal hormone levels, FSH, LH, and the FSH/LH ratio, an index of poor ovarian response, were not found to be associated with clinical improvement in postmenopausal schizophrenia. The hypothalamic-pituitary-adrenal system may play a role at this age. For this reason, the link between gonadal and adrenal hormones and antipsychotic response bears further investigation.

[spa] Multitud de estudios diferentes han dedicado gran cantidad de esfuerzo al estudio de la motivación en pacientes con trastornos mentales. La esquizofrenia es uno de los trastornos que más ha captado la atención de los autores, siendo por tanto la que más información recopila. Quizás un gran hallazgo dentro de este campo de estudio fue la estrecha relación entre variables motivacionales con la funcionalidad de los pacientes. Sin embargo, la diversidad de terminologías motivacionales abordadas, los diferentes instrumentos de evaluación y las nuevas tecnologías pueden estar enturbiando una óptima comprensión del deterioro motivacional y la mejora funcional de los pacientes con esquizofrenia. El proyecto propuesto pretende revisar los estudios llevados a cabo hasta la fecha sobre la motivación en esquizofrenia. En primer lugar, se lleva a cabo una revisión sistemática de estudios dirigidos a evaluar la motivación de pacientes con esquizofrenia, con el fin de describir y analizar la tipología instrumental y terminológica empleada a lo largo de las últimas décadas. La siguiente fase pretende profundizar sobre la relación entre motivación y funcionalidad de los pacientes a través de un meta-análisis, incluyendo además y comparándola con la asociación entre funcionalidad y variables neurocognitivas. Estudios originales localizados en bases de datos como Medline y Web of Science seleccionados de acuerdo a criterios relacionados con los trastornos psicóticos, motivación y funcionalidad en esquizofrenia. A través de los diferentes estudios se analizaron datos descriptivos sobre la muestra y características de los estudios, así como variables moderadoras para los análisis meta-analíticos. Los resultados revelaron un incremento significativo del estudio de la motivación en esquizofrenia, especialmente desde los años noventa, con anhedonia como el principal término estudiado. Además, los cuestionarios fueron identificados como el instrumento preferido para evaluar la motivación en pacientes con esquizofrenia. Así mismo, los metanálisis demostraron que tanto la motivación como la neurocognición estaban fuertemente asociadas con el funcionamiento de los pacientes, siendo las correlaciones entre motivación y funcionalidad más fuertes. Sin embargo, más de tres cuartas partes de la varianza del resultado quedan inexplicadas por los factores moderadores examinados. Se observaron algunas diferencias en la asociación entre funcionalidad y algunos términos empleados para definir la motivación. El presente trabajo se presenta como una monografía con dos estudios de gran utilidad para complementar y sobretodo actualizar e integrar los conocimientos disponibles hasta la fecha sobre esquizofrenia y motivación, así como conocer mejor la relación entre motivación y funcionalidad. Las metódicas revisiones del presente proyecto permitirán reorientar las opiniones y juicios de muchos expertos en el área, así como orientar futuros estudios. Así mismo, contribuirá a la mejora de la práctica clínica de profesionales en la evaluación, intervención y tratamiento de la motivación para la mejora de la funcionalidad en esquizofrenia., [eng] Many different studies reflect the considerable research effort that has been put into analysing the importance of motivation in patients with mental disorders. Schizophrenia is one of the most widely covered disorders in the literature and therefore offers the largest body of information. Perhaps one of the most important findings in this field of study is the close relationship between motivational variables and patient functionality. However, the diversity of descriptive terms for motivation encountered in the literature, the variety of assessment tools and the emergence of new technologies could be hindering the complete understanding of motivational decline and functional improvement in patients with schizophrenia. The research proposed in this thesis aims to review all of the studies carried out to date on motivation in schizophrenia. First, a systematic review is conducted of studies that evaluate motivation in schizophrenia patients, to identify and analyse the types of tools and the terminology that have been used in the history of this research area. The second phase involves a meta-analysis to look more closely at the relationship between motivation and functionality, which is compared with the association between functionality and a series of neurocognitive variables. Original studies listed in databases such as Medline and Web of Science were selected based on criteria related to psychotic disorders, motivation and functionality in schizophrenia. Descriptive data on the samples and characteristics of each study were analysed, and the respective moderator variables were used for meta-analyses. Results revelated a significant growth trend in literature production, especially since nineties, with anhedonia the main term studied. In addition, questionaires were identified as the prefererred instrument to assess motivation in patients with schizophrenia. Moreover, meta-analysis showed that both motivation and neurocognition assessments were strongly associated with functioning, with correlations between motivation and functional outcomes being stronger. However, more than three-quarters of the variance in outcome remained unexplained by the moderating factors examined. Some differences between some terms used to describe motivation were differently associated with functionality. The monografy with studies reported here is extremely valuable as a means of adding to and, above all, updating and integrating the body of information available in the literature on schizophrenia and motivation, as well as gaining clearer insight into the relationship between motivation and functionality. The methodical reviews presented in this thesis will enable many experts in the field to reappraise their views and judgements, as well as marking a path for future studies. The knowledge gained through this work will also help professionals to improve clinical practice in the evaluation, intervention and treatment of motivational difficulties, thus raising levels of functionality among schizophrenia patients.

[eng] Schizophrenia is one of the most serious and complex psychiatric illnesses supposing a great negative impact on the life of the individuals who suffer from it. Cognitive impairment is a core feature of the illness and is characterized by the presence of deficits in almost all neurocognitive and social cognition domains. As a strong correlate of these patients’ real-world functioning, such deficiencies are observable in individuals who share unexpressed genetic components of vulnerability to schizophrenia, including the unaffected first-degree relatives of these patients. Therefore, it is a high priority to identify the biological underpinnings of cognitive deficits in schizophrenia to develop effective treatments promoting the functional recovery of these patients. One way to do so is through the identification and further characterization of novel cognitive deficits specific for the disorder. Pervasive in everyday life, CFT involves mental representations of alternatives to past situations that were once factual possibilities but which never occurred. Counterfactual thoughts are mainly activated by negative outcomes in the form of “if only” conditional prepositions. Furthermore, counterfactual reasoning refers to the remarkable ability to make inferences through the generation of counterfactual thoughts. Overall, prefrontal cortex (PFC) regions seem to be the primary regions activated in people engaged in CFT tasks. Therefore, given that schizophrenia seems to be related, at least in part, to PFC dysfunction and that patients suffering from it show impoverished decision-making and problem-solving skills, studies centered on the evaluation of counterfactual reasoning in schizophrenia should be expected; especially for the impact that these deficits might have on these patients’ personal and social functioning. Unfortunately, despite preliminary findings seeming to suggest CFT disruption in this disorder, research on this matter is still scarce. Further research is needed to properly characterize counterfactual reasoning impairment in schizophrenia since it might lead to the identification of a new primary cognitive deficit of the illness susceptible to becoming a target for treatment in the future. The overall aim of the present thesis is to provide new insights into neurocognitive impairment in schizophrenia by further characterizing counterfactual reasoning impairment in this disorder. Using different neuropsychological methodologies, we sought to better describe these deficits and its relationship with cognitive functioning and clinical status by assessing adult schizophrenia patients and non-psychotic first-degree relatives in comparison with healthy control subjects. In a compendium of four studies, different counterfactual measures were explored: (1) activation of counterfactual thoughts, (2) generation of counterfactual-derived inferences, and (3) activation of behavioural intentions through counterfactual inference generation. In Study 1, 40 patients and 40 controls were examined. The analyses evidenced the abilities to activate counterfactual thoughts and counterfactual inferences to be globally altered in the group of patients. In Study 2, the same counterfactual measures were evaluated but in 78 patients meeting criteria for symptomatic remission (Andreasen et al., 2005) in comparison with 84 healthy controls. The results not only evidenced the same difficulties among the patients, but also significant negative associations between less number of counterfactual thoughts activated and: (i) symptom severity and (ii) more than ten years of illness duration. In Study 3, the same counterfactual measures were evaluated in 43 non-psychotic first-degree relatives, 54 patients and 44 controls. Results evidenced the relatives to present a subtle counterfactual deficit compared with the controls. Finally, in Study 4, the ability to generate behavioural intentions through the activation of CFT was explored in 37 patients and 37 controls. Results evidenced a similar facilitator effect of CFT between groups. Findings from the current thesis further characterize counterfactual reasoning impairment in schizophrenia by improving and extending existing preliminary studies on this field. Overall, whereas the abilities to activate counterfactual thoughts and to construct counterfactual inference seem to be altered in this disorder, the ability to activate behavioural intentions through counterfactual reasoning has been found to be preserved. Further, the present thesis provides basis for the study of counterfactual hypoactivation as a new putative cognitive endophenotype for schizophrenia., [spa] Actualmente, existe un consenso general de que los déficits neurocognitivos son una característica nuclear de la esquizofrenia. Extensas líneas de investigación se han centrado en la identificación de déficits similares en familiares no afectados de pacientes con esquizofrenia que podrían ser considerados como posibles endofenotipos cognitivos de la enfermedad. El razonamiento contrafactual (RC) es un tipo específico de razonamiento condicional relacionado con la generación de simulaciones mentales de acontecimientos pasados que facilita la conducta adaptativa así como la toma de decisiones dirigida a un objetivo. Investigaciones preliminares evidencian un deterioro del RC en la esquizofrenia, lo cual podría suponer un importante impacto en el funcionamiento diario de estos pacientes. Por eso, es importante continuar estudiando el RC en la esquizofrenia ya que en el futuro podría suponer el desarrollo de una nueva herramienta de diagnóstico o incluso una nueva diana terapéutica. OBJETIVOS: Profundizar en la caracterización de los déficits de RC en pacientes con esquizofrenia y en familiares de primer grado no psicóticos en comparación con sujetos controles sanos. En un compendio de 4 estudios, diferentes medidas de RC se han evaluado incluyendo: (1) activación de pensamientos contrafactuales; (2) generación de inferencias contrafactuales; (3) el efecto de facilitador del RC en la activación de intenciones conductuales previas a la implementación de nuevas conductas. CONCLUSIONES: De forma integrada, los resultados de estos cuatro estudios sugieren la alteración en la capacidad de activar pensamientos contrafactuales como un déficit primario de la enfermedad, relativamente independiente de la gravedad de los síntomas que podría considerarse en el futuro como un potencial endofenotipo cognitivo de la esquizofrenia. Los resultados respecto a la habilidad de generar inferencias contrafactuales son más heterogéneos y necesitamos más investigación que ayude a clarificar estos hallazgos. Finalmente, des de un punto de vista más optimista, los resultados evidencian una capacidad de activar intenciones conductuales a través del RC preservada en la esquizofrenia. En general, estos hallazgos sugieren el RC como un candidato potencial para desarrollar programas de rehabilitación cognitiva diseñados para guiar estos pacientes en la comprensión de una experiencia negativa y en la activación de las correspondientes intenciones correctivas.

[spa] El deterioro cognitivo se considera una característica central de los trastornos psicóticos y, entre otras razones, se considera importante por su impacto en el resultado funcional. Sin embargo, la medida en que las variables sociodemográficas, clínicas y de ajuste premórbido contribuyen a las alteraciones cognitivas en el primer episodio psicótico (PEP) aún no se ha determinado. Además, multitud de variables biológicas podrían estar asociadas al deterioro cognitivo, como sugieren estudios recientes en los que la función cognitiva y los procesos inflamatorios parecen estar relacionados. Se diseñó un estudio transversal con el objetivo de examinar el patrón y la magnitud del deterioro cognitivo en el PEP, el perfil de alteraciones cognitivas según el subtipo de psicosis y la asociación entre la función cognitiva y el ajuste premórbido, las variables clínicas y sociodemográficas y los biomarcadores inflamatorios. En la evaluación neurocognitiva se incluyeron los dominios de atención, velocidad de procesamiento, memoria verbal y de trabajo, función ejecutiva y cognición social. Se evaluó el ajuste premórbido a lo largo de las diferentes etapas vitales (infancia, adolescencia temprana, adolescencia tardía y edad adulta). Las variables clínicas incluyeron la evaluación de los síntomas psicóticos y afectivos y a través de las variables sociodemográficas se recopilaron datos relativos a la edad, sexo, nivel educativo y nivel socioeconómico. La expresión de los mediadores proinflamatorios (NFκB, iNOS, COX-2, PGE2, NO−2 y TBARS) y antiinflamatorios (15d-PGJ2, PPARγ e IκBα) de la principal vía inflamatoria intracelular se midió en células mononucleares de sangre periférica y plasma. El grupo PEP mostró una alteración cognitiva global de leve a moderada en comparación a los controles, siendo la memoria verbal el dominio más afectado. Los pacientes del espectro afectivo evidenciaron mayor cociente intelectual (CI) premórbido y un rendimiento superior en función ejecutiva en comparación al grupo de esquizofrenia y otras psicosis y mostraron mejor función cognitiva global que el grupo de esquizofrenia. Un pobre ajuste premórbido junto con factores sociodemográficos y mayores dosis de antipsicótico, se relacionaron con un deterioro cognitivo generalizado y con alteraciones intelectuales premórbidas. Asimismo, los pacientes reflejaron mayor expresión de mediadores proinflamatorios y menor expresión de mediadores antiinflamatorios en comparación a los controles. En el grupo de PEP, la atención sostenida y la función ejecutiva se asociaron a los biomarcadores antiinflamatorios 15d-PGJ2 y COX-2 respectivamente, y la clínica psicótica a la expresión de IκBα. En conclusión, los PEP mostraron alteraciones intelectuales premórbidas y dete-rioro cognitivo global asociados a un pobre ajuste premórbido, sugiriendo que los déficits del neurodesarrollo están presentes antes de la aparición de la enfermedad. Se evidenció una asociación entre biomarcadores antiinflamatorios y la cognición en PEP. En el futuro, el establecimiento de biomarcadores vinculados a la cognición podría ser útil para monitorizar el curso del deterioro cognitivo y podría ayudar a la identificación de un subgrupo de pacientes en base en estas medidas, orientando los programas de tratamiento y proporcionando herramientas para seleccionar un enfoque personalizado. La determinación de IκBα, la proteína inhibidora del factor de transcripción nuclear κB (NFκB), podría ser útil en las primeras fases para evaluar la gravedad clínica., [eng] Cognitive impairment is considered a central feature of psychotic disorders and among others reasons, is considered important because of its impact on functional outcome. However, the extent to which sociodemographic, clinical, and premorbid adjustment variables contribute to cognitive impairment in the first episode of psychosis (FEP) has yet to be determined. In addition, a multitude of biological variables may be associated with cognitive impairment, as suggested by recent studies in which cognitive function and inflammatory processes appear to be related. A cross-sectional study was designed to examine the pattern and magnitude of cognitive impairment in FEP, the profile of cognitive impairments according to the psychosis subtype and the association between cognitive function and premorbid adjustment, clinical and sociodemographic variables, and inflammatory biomarkers. Neurocognitive assessment included attention, processing speed, verbal and working memory, executive function and social cognition domains. Premorbid adjustment was assessed throughout the different vital stages (infancy, early adolescence, late adolescence and adulthood). Clinical variables included the evaluation of psychotic and affective symptoms and data on age, sex, educational level and socio-economic level were also collected. Expression of the proinflammatory (NFκB, iNOS, COX-2, PGE2, NO−2 y TBARS) and anti-inflammatory (15d-PGJ2, PPARγ e IκBα) mediators of the major intracellular inflammatory pathway was measured in peripheral blood mononuclear cells and plasma. The FEP group showed slight to moderate cognitive impairment compared to controls, with verbal memory being the most affected domain. Broad affective spectrum patients had better premorbid IQ and outperformed the schizophrenia and other psychosis groups in executive function and had better global cognitive function than the schizophrenia group. A poor premorbid adjustment together with sociodemographic factors and higher daily antipsychotic doses were related to a generalized cognitive impairment and to a lower premorbid intellectual reserve. Likewise, the patients showed higher expression of proinflammatory mediators and lower expression of anti- inflammatory mediators in comparison to the controls. In the PEP group, sustained attention and executive function were associated to the inflammatory biomarkers 15d- PGJ2 and COX-2 respectively, and psychotic clinical expression was associated to IκBα. In conclusion, the FEP group showed premorbid intellectual alterations and global cognitive impairment associated with poor premorbid adjustment, suggesting that neurodevelopmental deficits are present before the onset of the disease. An association between anti-inflammatory biomarkers and cognition in FEP was evidenced. In the future, establishing biomarkers linked to cognition may be useful for monitoring the course of cognitive impairment and could help identify a subset of patients based on these measures, targeting treatment programs and providing tools for selecting a personalized approach. Determination of the inhibitor κB (IκBα), the inhibitory protein of the pro- inflammatory nuclear transcription factor κB (NFκB), could be useful in the early phases to assess clinical severity.

[spa] La investigación aborda los mundos locales de experiencia donde las dinámicas interpersonales conectan lo corpóreo a lo colectivo, determinando la realidad de la locura. En escenarios variados y desde distintos puntos de vista, busca discernir las condiciones de posibilidad para una actuación socioeducativa basada en la experiencia y en el acontecimiento. Se centra muy especialmente en las tramas de significado, en las narrativas biográficas y en las experiencias de las personas diagnosticadas (contando también con testimonios de familiares y profesionales) a efectos de entender los mecanismos por los cuales los sujetos llegan a identificarse con, o a contestar, las representaciones hegemónicas que indican el modo en que debe vivirse la locura como enfermedad. En estos universos intersubjetivos se generan juegos de poder y contra poder a partir de los que se constituyen identidades diversas, al tiempo que se producen, reproducen o impugnan los marcos de referencia dominantes para el sufrimiento psíquico. La conceptualización de la acción socioeducativa gira en torno a las formas interpretativas de aquello que las coordenadas del régimen de normalidad establece como patológico, disfuncional, desviado o deficitario. A partir de un distanciamiento crítico de dichas nociones, se propone la articulación de un enfoque con el que abordar la pluralidad y complejidad de las expresiones del malestar humano. En esta perspectiva, el constructo esquizofrenia-psicosis-locura se examina más que atendiendo a sus variadas definiciones, admitiendo los controvertidos sentidos y significados que se ponen en juego mediante su uso. La tarea político-educativa se inscribe en el empeño de crear una serie de condiciones para la actuación, facilitando nuevas identificaciones y tránsitos a los sujetos –entendidos tanto individual, como colectivamente-, desde la construcción de sus propias biografías, historia social y de sus propios sentidos. En este contexto, se realiza el trazado de cómo y en relación a qué marcos de referencia, identidades y escenarios, se desarrollan estrategias para la construcción de la autonomía y la gestión del sufrimiento. La problematización de estos elementos se destaca como piedra de toque de una actuación educativa en materia de salud mental, cuya razón de ser radica en acoger y/o en dar inicio a lo diferente, más allá de categorías diagnósticas estancas. En contraposición al Modelo Médico Hegemónico que expulsa la voz narrativa de las personas de la comprensión de aquello que les sucede, individualizando y privatizando el sufrimiento, se propone una aproximación que reconoce la evidencia social del mismo, así como a los sujetos de la aflicción la condición de agentes de sus realizaciones vitales. Desde ahí, se recuperan temas fundamentales vinculados a la educación, los cuales se vinculan con las formas en que el malestar no solamente es comprendido, sino también examinado, pautado, controlado o transformado. Con un enfoque metodológico cualitativo (relatos biográficos y grupos de discusión), los principales resultados ponen de relieve la necesidad de tomar en consideración los procesos de producción de subjetividades disidentes dentro de contextos lábiles, no impositivos o jerárquicos, donde la semántica y las formas relacionales puedan disentir de las predominantes en los dispositivos asistenciales. Se reconoce el potencial de estos niveles de actuación, alejados de cualquier lógica individualizadora y tutelar que impida la emergencia de sujetos críticos, en orden a transformar las condiciones de producción de la opresión y/o el malestar., [eng] The research addresses local worlds of experience where interpersonal dynamics connect corporeal states to collective realities which determine the reality of madness. In diverse scenarios and from different points of view, this analysis seeks to discern the conditions of possibility for a socio-educational action based on experience and occurrence. It focuses in particular on the frames of meaning, on biographical narratives, as well as on the experiences of diagnosed people (and also in the testimonies of their families and professionals) in order to understand the mechanisms by which the subjects come to identify themselves or disagree with the hegemonic representations that set out the way in which we should live madness as a disease. In these intersubjective universes power and anti-power games come into play and they generate diverse identities, and at the same time, the dominant benchmarks related to how psychological suffering is produced, recreated and refuted. The socio-educational action revolves around the interpretative forms of phenomena that the normality regime establishes as pathological, dysfunctional or deviant. Based on a critical detachment of these notions, the approach addresses the plurality and complexity of the expressions of human discomfort. The political-educational task is based on the pretext of enabling new identifications and transitions for these subjects, from the construction of their own biographies, their social records and their own sense experiences. Closely related to benchmarks, identities and scenarios, this work outlines how strategies are developed for the construction of autonomy and the management of suffering. The problematization of these elements stands out as a touchstone for an educational action whose raison d'être lies in welcoming or initiating that which is different, beyond rigid diagnostic categories.

[eng] There is an increasing awareness and visibility of transgender people, particularly in Europe and North America. Compared to the non-trans general population transgender people remain a vulnerable group with higher levels of mental health problems due to existing discrimination and victimization as well as lack of adequate treatment options and legal protection in most countries. This thesis consists of 5 studies to examine risk factors and clinical correlates of the treatment pathway of transgender people. The studies looked specifically at prevalence of transsexualism and mental health correlates, including Non-Suicidal Self-Injury (NSSI), body dissatisfaction and anxiety in transgender people as a population, but also as separate groups (young and older transgender people). An overall meta-analytical prevalence for transsexualism of 4.6 in 100,000 individuals was found; 6.8 for trans women and 2.6 for trans men, which suggests a sex ratio of trans females to trans males of 2.62 to 1. More importantly, time analysis found a clear increase in reported prevalence over the last 50 years, which highlights the need to plan for expansion of transgender health services and training and education for a future workforce in this field. A lifetime presence of Non-Suicidal Self-Injury (NSSI) of nearly half of all young transgender patients was founds and more than a quarter reported current NSSI. Risk factors for current and lifetime Non-Suicidal Self-Injury (NSSI) in young transgender people are being a trans male and having greater psychopathology. General psychopathology could be predicted by transphobic experiences, low self-esteem, and interpersonal problems. Transgender individuals exhibit greater body dissatisfaction than cisgender controls and, importantly, transgender men have comparable body dissatisfaction scores to cisgender men with an eating disorder. In relation to the roots of their body dissatisfaction, both transgender men and transgender women experience greatest dissatisfaction not only with gender-identifying body parts, but also with body shape and weight. Transgender men may be at particular risk for the development of maladaptive eating behaviours and other body image-related behaviours. The vast majority of older people presenting at transgender health services over the age of 50 years old are transgender females, with a sex ratio of transgender females to transgender males of 23.7:1. The use of cross-sex hormones prior to seeking treatment is widespread among transgender females and appears to be associated with psychological benefits. There are high rates of possible (32.8%) and probable (36.0%) current anxiety disorder in untreated transgender people attending a transgender health service. Transgender people have an almost 3-fold increased risk of probable anxiety disorder compared with the cisgender general population. Trans males show higher rates of possible and probable anxiety disorder (71.1%) than trans females. Low self-esteem and interpersonal functioning are predictors of anxiety disorder in the transgender population, which highlights the importance of psychological intervention and support., [spa] El número de individuos que se identifica como transgénero ha aumentado en los últimos años en Europa y Norteamérica. Esta tesis consiste en 5 estudios que examinan los factores de riesgo y las características psicológicas de las personas transgénero, que acceden a servicios de salud porque requieren una transición médica. El primer estudio describe una prevalencia de transexualismo de 4.6 por cada 100,000 personas, 6.8 para mujeres transgénero y 2.6 para hombres. Esto sugiere que existen 2.6 mujeres transgénero por cada hombre. Es importante destacar que al analizar la evolución a lo largo del tiempo se demuestra un incremento en la prevalencia, año tras año, durante los últimos 50 años, lo que sugiere la importancia de aumentar los servicios de salud para estas personas, así como mejorar la educación de los profesionales de la salud. El siguiente estudio demuestra que la presencia de auto lesiones durante la vida, en esta población, es de casi de un 50% entre la población joven, siendo un 25% la tasa de auto lesiones, en el momento actual. Los factores de riesgo de auto lesiones están relacionados con ser hombre transgénero y presentar una elevada psicopatología. Experiencias transfóbicas, baja estima personal, y problemas interpersonales predicen una alta psicopatología. El tercer estudio describe como las personas transgénero presentan una mayor insatisfacción corporal que las personas que no son transgénero (cis género). Los hombres transgénero experimentan una insatisfacción corporal muy similar a los hombres cis género, con trastornos de la alimentación. El cuarto estudio se centra en las personas transgénero mayores de 50 años, y demuestra que el ratio de mujeres a hombres (transgénero) es 23.7:1. Este estudio también demuestra que las hormonas tienen beneficios psicológicos. El último estudio demuestra que las personas transgénero tienen 3 veces más riesgo de padecer ansiedad que las personas no trans. Baja estima personal y problemas interpersonales predicen ansiedad en las personas transgénero, lo que señala la importancia de las intervenciones psicológica en estas personas.

[cat] INTRODUCCIÓ: La teoria de la ment (ToM) fa referència a la capacitat d’atribuir estats mentals a un mateix i als demés. Des de que Frith (1992) suggerís un defecte a nivell metarrepresentacional a l’esquizofrènia, diversos autors han descrit alteracions de les capacitats ToM que podrien explicar alguns dels símptomes presents en aquest trastorn. Les crítiques a la metodologia emprada per avaluar la ToM es centren en l’escassa validesa ecològica dels tests clàssicament emprats i el buit important d’investigació respecte a les propietats psicomètriques. A més, la majoria de les proves es centren en un sol paradigma, pel que podrien no mostrar una imatge completa dels dèficits existents en els diferents dominis de la ToM. OBJECTIU I HIPÒTESIS: L’objectiu principal era elaborar una bateria que permetés l’avaluació de la ToM en subjectes adults afectes d’esquizofrènia en un format audiovisual més ecològic. Els objectius secundaris eren comparar el rendiment d’una mostra de pacients esquizofrènics i controls aparellats per edat i QI premòrbid a la BAT i a la resta de proves socials, analitzar les propietats psicomètriques de la bateria i la seva validesa en pacients amb esquizofrènia, examinar la relació entre la puntuació a la BAT i la simptomatologia clínica i examinar la relació entre la puntuació a la BAT i les proves neuropsicològiques administrades per avaluar les funcions executives i la memòria. Les hipòtesis eren que seria possible desenvolupar una bateria en un format audiovisual útil en la pràctica clínica i sensible a l’afectació de la ToM trobada en pacients esquizofrènics, que la mostra clínica obtindria un rendiment pitjor a la bateria respecte a la mostra control, que la bateria mostraria una bona validesa interna i convergent, que les diferents síndromes clíniques obtindrien una puntuació a la BAT diferent i que la BAT correlacionaria amb les funcions executives però, no amb la memòria. MÈTODES: La mostra final estava formada per 30 pacients diagnosticats d’esquizofrènia, en fase d’estabilitat i 30 subjectes control aparellats per edat i QI premòrbid. El protocol d’avaluació incloïa: escales clíniques (PANSS i EEAG), estimació del QI i QI premòrbid (WASI i TAP), tests de cognició bàsica (RBMT i BADS) i de cognició social (“Mind in the eye”, “Faux-pas test”, Creences falses de segon ordre) juntament amb la nova bateria. La bateria desenvolupada era un DVD que constava de 60 escenes d’aproximadament 1 minut de durada que representaven 12 capacitats incloses dins la teoria de la ment: les creences falses de 1er i 2on ordre, el faux-pas, la identificació de la mentida i de la mentida pietosa, la comprensió de la metàfora i de la ironia, la comprensió de la intencionalitat, de la decepció, el judici moral i la identificació de les emocions bàsiques i complexes. RESULTATS: Els resultats indicaven que la nova bateria era sensible a les alteracions de la ToM a l’esquizofrènia, mostrava una bona validesa interna (α= 0,85 i ω= 0,89) i convergent. L’anàlisi factorial identificava 2 factors: empatia i raonament, amb un bon ajustament. Els dos factors trobats s’apropen als conceptes de ToM afectiva i ToM cognitiva proposats Shamay-Tsoory i col·laboradors (2007). La correlació amb les síndromes clíniques indicava una correlació negativa i significativa amb la síndrome desorganitzada i negativa però, no amb la positiva. Per últim, la puntuació de la BAT correlacionava amb el rendiment en funcions executives però, no amb la memòria DISCUSSIÓ: la BAT es un instrument vàlid, ecològic i pràctic per l’avaluació de la ToM a l’esquizofrènia que permet mostrar un perfil mes complet de la seva afectació i que ha demostrat tenir bones propietats psicomètriques., [eng] INTRODUCTION: Theory of mind (ToM) refers to the ability to attribute mental states to oneself as well as to others. Since Frith (1992) suggested a dysfunction in a metarepresentational level in schizophrenia, many authors have described impairments in ToM abilities that could account for some of the symptoms present in psychotic disorders. Criticism of the methodology focuses on the limited ecological validity of the tests traditionally used and the lack of research regarding their psychometric properties. In addition, most tests focus on a single paradigm, so they might fail to show an accurate profile of the existing deficits in the different domains included in ToM. OBJECTIVE AND HYPOTHESIS: The main aim of this research was to develop a battery to assess ToM abilities in schizophrenia in a more ecological audio-visual format. Secondary objectives were to compare the performance of a sample of schizophrenic patients with a control sample in the BAT and the rest of the social tests; to examine the psychometric properties of the battery; to examine the correlation between the clinical syndromes and the BAT and, finally, to examine the correlation between the neuropsychological tests and the BAT. The hypothesis were that it would be possible to develop a new battery that would be usable and sensible to the ToM impairments found in schizophrenia; that the clinical sample would perform worse than the controls; that the new developed battery would have good psychometric properties; that the clinical syndromes would obtain a different BAT score and that BAT will correlate with the executive function but not with memory. METHODS: the final sample consisted of 30 patients diagnosed with schizophrenia in a stabilized phase and 30 control subjects matched by age and premorbid IQ. The clinical protocol included: clinical scales (PANSS and EEG), a premorbid IQ and IQ estimation (TAP and WASI), tests of basic cognition (RBMT and BADS) and social cognition (Mind in the eye, Faux-pas test, second-order false beliefs test) along with the new developed battery. RESULTS: The results indicated that the BAT was sensible to detect the ToM impairments in schizophrenia, showed good internal consistency (α= 0.85 and ω= 0.89) and concurrent validity. The factorial analysis isolated two factors: empathy and reasoning, with a good adjustment. The BAT showed a significant and negative correlation with the disorganized and negative syndromes but not with the positive syndrome. Finally, the BAT showed a significant correlation with the executive functioning but not with memory. DISCUSSION: this new battery (the BAT) is a valid, ecological and usable tool for the assessment of ToM in psychotic patients which allows obtaining a more complete profile of their impairment, and has shown good psychometric properties.

[spa] Esta tesis pretende realizar una actualización de los síntomas negativos en la esquizofrenia en lo que respecta a su conceptualización, su caracterización, su evaluación y su predicción a través de marcadores genéticos y clínicos. Los objetivos de esta tesis surgieron de la necesidad, tanto en el ámbito clínico como en el de investigación, de un mejor y mayor abordaje de estos síntomas. Y es que la esquizofrenia es un trastorno en el que se ha avanzado considerablemente en lo que refiere a la mejora del tratamiento farmacológico para paliar la sintomatología positiva; sin embargo, el papel del tratamiento farmacológico y psicológico para la esfera negativa ha sido mucho más limitado, presentando escaso impacto sobre estos síntomas. Son numerosos los motivos que subyacen a esta falta de eficacia en los tratamientos existentes hasta el momento: falta de consenso en la definición de estos síntomas, así como en su evaluación; falta de conformidad en lo que respecta a los sustratos biológicos que los subyacen y los mecanismos de neurotransmisión implicados en la aparición de esta sintomatología; controversias relacionadas con la aparición y evolución de esta sintomatología a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, etc. En las últimas décadas se han desarrollado diversas escalas clínicas para la cuantificación y medida de esta sintomatología, pero el uso de éstas ha ido evidenciando claras limitaciones psicométricas y conceptuales. En este contexto surgieron la CAINS y la BNSS, dos escalas que demostraron características más actualizadas y óptimas en comparación con las escalas tradicionales. El primer estudio de la presente tesis doctoral se basa en la traducción y validación de la CAINS. Por otro lado, marcadores genéticos, inflamatorios, inmunológicos y neurotróficos han sido objeto de estudio con el propósito de predecir esta sintomatología y su evolución. Centrándonos en los primeros, se ha evidenciado que algunos marcadores genéticos y su interacción con el ambiente tienen un papel clave en la etiología y fisiopatología de la esquizofrenia. Sin embargo, en el caso de algunos marcadores, también se ha sugerido que pueden no tener un papel clave en la etiología per se de la enfermedad, sino que pueden actuar como posibles moduladores de la sintomatología clínica, como podría ser el caso del polimorfismo Val66Met del BDNF. Es sobre este gen en el que se focaliza el segundo estudio incluido en esta tesis. Otro factor de interés es el estudio del patrón evolutivo de la sintomatología negativa a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, así como los diferentes factores que puedan desempeñar un rol predictor de severidad en estos síntomas a largo plazo. El tercer estudio de esta tesis se centra en esta área. En resumen, los síntomas negativos deben considerarse claro objetivo y diana principal para una intervención temprana en personas diagnosticadas de esquizofrenia para asegurar la máxima recuperación sintomática, funcional y psicosocial. Por ello, los esfuerzos de la presente tesis doctoral se han centrado en la conceptualización, evaluación, tipificación -tanto clínica como biológica-, en la evolución y predicción de la severidad de los síntomas negativos en las primeras fases de la esquizofrenia., [eng] The present thesis aims to update the negative symptoms of schizophrenia with regard to their conceptualization, characterization, evaluation and prediction through genetic and clinical markers. The objectives of this thesis arose from the need, in the clinical as well as the research field, for a better and greater approach to this symptomatology. Schizophrenia is a disorder in which there has been considerable progress in improving pharmacological treatments to alleviate the positive symptomatology. However, the role of pharmacological and psychological treatments for the negative symptoms has been much more limited, with little impact on these symptoms. There are many reasons underlying this lack of efficacy so far: lack of consensus in the definition of these symptoms; poor consensus in their evaluation; controversies regarding the underlying biological substrates and the neurotransmission mechanisms involved in the onset of this symptomatology; and controversies related to the appearance and the evolution of this symptomatology throughout different phases of the disease. In the last decades several clinical scales have been developed for the measurement of this symptomatology, but use of these scales has shown psychometric and conceptual limitations. In this context, the CAINS and the BNSS emerged, two scales that showed more up-to-date and optimal characteristics compared to traditional scales. The first study of this doctoral thesis is based on the translation and validation of the CAINS. On the other hand, in recent years, genetic, inflammatory, immunological and neurotrophic markers have been studied in order to predict this symptomatology and its evolution. Focusing on the former, it has been shown that some genetic markers and their interaction with the environment play a key role in the etiology and / or pathophysiology of schizophrenia. However, in the case of some markers, it has also been suggested that they may not play a key role in the etiology per se of the disease, but rather act as potential modulators of clinical symptomatology, such as the Val66Met polymorphism BDNF. It is this gene that the second study included in this thesis is focused on. Another factor of interest is the study of the evolutionary pattern of the negative symptomatology throughout the different phases of the disease, as well as the different factors that may play a role in predicting a greater severity in these symptoms in the long term. The third study of this thesis focuses on this area. In summary, negative symptoms should be considered a clear and primary target for early intervention in patients diagnosed with schizophrenia to ensure maximum recovery, including symptomatic, functional and psychosocial recovery. For this reason, the efforts of this doctoral thesis have focused on the conceptualization, evaluation, classification (both clinical and biological), evolution and prediction of negative symptoms severity in the early stages of schizophrenia.

[cat] Objectiu: Identificar els factors de risc que influeixen en que les infermeres de Salut Mental siguin objecte de conductes violentes per part de pacient diagnosticats d’esquizofrènia. Metodologia: Estudi descriptiu, observacional, transversal de 146 pacients ingressats a unitats de salut mental. Els factors de risc es van classificar d’acord al model de Chappell i Di Martino. Es van recollir variables sociodemogràfiques, clíniques mitjançant l’escala de predicció i avaluació del risc de violència (EPERV-55) i l’escala de Risc de Violència de Plutchik (RV) i registres d’incidents violents. Resultats: Els factors de risc que van presentar diferencies estadísticament significatives van ser, per a la violència verbal vers el personal d’infermeria: el sexe masculí (p=0,033), el consum de cànnabis (p=0,001), l’absència de permisos (p, [eng] Objective: To identify risk factors that influence Mental Health Nursing are subjected to violent behavior from patients diagnosed with schizophrenia. Methodology: descriptive, observational, transversal study of 146 patients admitted to mental health units. Risk factors were classified according to the conceptual model Chappell and Di Martino. Sociodemographic and clinical variables were collected by the scale prediction and assessment of risk of violence (EPERV-55) and Risk scale Violence Plutchik (RV) and records of violent incidents. Results: The risk factors were statistically significant differences for the verbal violence against nursing: male gender (p = 0.033), cannabis (p = 0.001), the absence of permissions (p

Introducció: Estudis previs han demostrat que una edat d'inici de psicosi (EIP) precoç s'associa a major gravetat clínica i funcional i pitjor pronòstic. El coneixement en profunditat de l'EIP pot contribuir a una milloria del coneixement de l'etiopatogènia i a poder dirigir de forma específica el tractament precoç de la psicosi. Hi ha diversos factors genètics i ambientals que s'ha demostrat poden fer variar l'EIP, com l’edat de la pubertat, complicacions obstètriques, antecedents familiars o ús de substàncies. Objectius: Amb el present projecte es vol estudiar com es relacionen aquests factors i l'EIP en una mostra de pacients amb un primer episodi de psicosi. Al primer treball l’objectiu és relacionar, en la submostra de dones, l’edat de menarquia, com a mesura de pubertat, amb l’EIP, i estudiar la relació entre l’edat de menarquia i la gravetat i el pronòstic clínics. Al segon treball, determinar la relació entre EIP i antecedents de complicacions de tipus obstètric i dades al néixer com el baix pes o la prematuritat fetal, i avaluar com es relacionen amb l'EIP els antecedents familiars de psicosi i l’edat del pare i de la mare. Mètodes: Es van reclutar per aquest estudi pacients d'entre 10 i 65 anys amb un primer episodi psicòtic, atesos tant a serveis de salut mental comunitaris com d’hospitalització i pertanyents a les xarxes d'adults o d'infanto-juvenil. La mostra final va ser de 90 pacients. Per a realitzar aquest estudi es va crear un qüestionari sòcio-demogràfic, completat a través d'entrevista clínica, i es varen administrar les següents escales: PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), ICG-ESQ (Clinical Global Impression – Schizophrenia Scale), GAF (Global Assessment of Functioning), DAS-sv (Disability Assessment Schedule versió curta), escala d'Intel·ligència de Wechsler, i escala EuroQol 5D de qualitat de vida. Es va obtenir l'edat decimal del/la pacient en l'inici dels primers símptomes psicòtics, en el primer contacte amb psiquiatria i en el primer ingrés a hospital psiquiàtric, si n’era el cas. L'edat de menarquia es va obtenir de forma retrospectiva. Mitjançant entrevista clínica i el qüestionari dissenyat per a l'estudi es va obtenir a més a més l'edat del pare i de la mare en el moment del naixement del fill/a i l'ús de substàncies previ al debut de psicosi (criteris d'abús i dependència del DSM-IV). Els antecedents de psicosi en la mare o pare es varen recollir seguint el model d'Andreasen i els antecedents obstètrics utilitzant l'escala de complicacions obstètriques de Lewis i Murray. També es recollí el pes i edat gestacional del o la pacient al néixer, i si la mare havia patit avortaments previs o havia consumit substàncies durant l'embaràs. Resultats: No es va trobar una correlació estadísticament significativa entre l’edat de menarquia i EIP. Tampoc es varen trobar dades significatives en quant a la relació entre l'edat de menarquia i l'escala PANNS, ICG-ESQ, GAF, DAS total o EuroQol. La pre-eclàmpsia, la necessitat d'ús d'incubadora en néixer, l'ús de fòrceps, l'antecedent patern de psicosi i un pes baix en néixer, es van relacionar amb una edat de EIP més primerenca. L’ús de fòrceps i el pes en néixer eren les variables que millor predeien l’EIP. Conclusions: Els resultats obtinguts suggereixen una major complexitat de la hipòtesi estrogènica, involucrant altres factors com biològics i psicosocials, i posen en relleu el rol del període prenatal en el desenvolupament de la psicosi i la importància de monitoritzar de forma adequada l'embaràs i el part, especialment en casos de mares i pares amb antecedents de psicosi. Factors de risc com la càrrega familiar i genètica, complicacions al part i embaràs i l’ús de tòxics durant l’adolescència podrien ser utilitzats de forma efectiva com predictors de trastorns psicòtics., Introduction: Previous studies have shown that age at onset of psychosis (AOP) is associated with higher clinical and functional severity and worse prognosis. An in-depth study of AOP can contribute to the improvement of knowledge of psychosis pathogenesis and help improve its early and specific treatment. There are several genetic and environmental factors that have been related to AOP variations such as age of puberty, obstetric complications, family history or substance use. Objectives: The purpose of this project is to study how these factors relate to AOP in a sample of patients with a first episode of psychosis. The objective of the first study is to relate, in the women subsample, the age of menarche, as a measure of puberty, with AOP, and to study the relationship between age of menarche and clinical severity and prognosis. In the second study, the objective is to determine the relationship between AOP and history of obstetric complications, low birth weight and preterm birth and to evaluate how family history of psychosis and age of parents relate to AOP. Methods: Patients included in the the study were aged between 10 and 65 years old, with a first psychotic episode, both recruited in community and hospital facilities, and belonging to adults or children and adolescent mental health services. The final sample was of 90 patients. For this study a socio-demographic questionnaire was designed, completed through clinical interview, and the following scales were administered: PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) ICG-ESQ (Clinical Global Impression - Schizophrenia Scale), GAF (Global Assessment of Functioning) sv-DAS (Disability Assessment Schedule short version), Wechsler Intelligence scale and EuroQol 5D quality of life scale. We obtained the decimal ages of onset of psychotic symptoms, of first contact with psychiatry and of first admission to a psychiatric hospital, if that was the case. Age of menarche was obtained retrospectively. Through clinical interview and the questionnaire designed for the study, ages of the father and the mother at time of child birth and substance use prior to the psychosis onset (DSM-IV abuse and dependence criteria) were also obtained. The history of psychosis in the mother or father was collected following the Andreasen model and obstetric antecedents using the scale of Lewis and Murray obstetric complications. Also weight and gestational age of the patient at time of birth were collected, and whether the mother had experienced previous miscarriages or had used any substances during pregnancy. Results: A significant correlation between age of menarche and AOP, PANSS scale, ICG-ESQ, GAF, total DAS or EuroQol was not found. Pre-eclampsia, need of incubator at birth, use of forceps, paternal history of psychosis and low birth weight, were associated with an earlier AOP. Use of forceps and birth weight were the variables that best predicted AOP. Conclusions: The results suggest a greater complexity of estrogen hypothesis, involving other factors such as biological and psychosocial ones, and highlight the role of the prenatal period in the development of psychosis and the importance of adequately monitor pregnancy and delivery, especially in cases of parents with a history of psychosis. Risk factors such as genetic and family burden, pregnancy and childbirth complications and the use of substances during adolescence could be used effectively to predict psychotic disorders.

[eng] Hachinski, Potter and Merskey introduced the term “leukoaraiosis” (from the Greek “leuko” = “white”, and “araiosis” = “rarefaction”) to designate bilateral and symmetrical areas in the white matter (WM) of the periventricular region and centrum semiovale that appeared hypodense on computerized tomography (CT). Over the past three decades, the amount of data on the clinical and pathological correlates of these incidental WM findings has vastly increased. Nowadays, white matter hyperintensities (WMHs) are currently thought to be a consequence of cerebral small-vessel disease (SVD). They are usually divided into two groups depending on their anatomical position: periventricular hyperintensities (PVHs) and deep white matter hyperintensities (DWMHs). Most research about WMHs has involved participants who are older than 65 years. However, these radiological abnormalities are also seen commonly in middle-aged individuals in their 50s and early 60s. The general aim of this thesis was to study the association between WMHs, their related magnetic resonance imaging (MRI) structural correlates, and cognitive function in a community sample of stroke- and dementia-free individuals aged 50 to 65 years old. To that end, participants were recruited from an ongoing population-based study, different MRI techniques were applied, and a comprehensive neuropsychological assessment was implemented, following vascular cognitive impairment (VCI) harmonization standards. Our data suggest that DWMHs have a predominant role in cognitive function of community middle-aged individuals without symptomatic CVD and overt cognitive impairment. High grade DWMHs are specifically associated with an extensive cognitive profile, whereas high grade PVHs are not associated with cognitive function. It would be desirable that neuroradiologists characterize separately PVHs and DWMHs in their reports, which should be available for neuropsychologists. Given that the role of DWMHs may be attributed to underlying ischemic processes, primary prevention and treatment of modifiable vascular risk factors may be crucial to maintain cognitive function and prevent future cognitive decline during biological aging of the brain. The use of a voxel-based approach allows the identification of MRI correlates of WMHs in conventional MRI and novel neuroimaging techniques such as DTI. Individuals with high grade DWMHs show reduced gray matter (GM) volume in different areas, whereas participants with high grade PVHs do not. Participants with high grade PVHs and participants with high grade DWMHs show lower fractional anisotropy (FA) in different areas of specific WM tracts. Therefore, DTI could serve as an additional tool to conventional MRI to investigate extension of WM damage. Only MRI correlates of DWMHs are predictive of cognitive function, which reinforces a predominant role of these lesions in this group of age. The predictive value to cognition of lower FA within specific WM tracts supports the involvement of cerebral circuits in cognitive deficits related to WMHs. The combination of conventional MRI and DTI may be useful to predict cognitive function in SVD., [spa] En las últimas tres décadas, la evidencia científica sobre las repercusiones clínicas de las hiperintensidades de sustancia blanca cerebral (HSBC) ha sido numerosa. En la actualidad, están consideradas como una consecuencia de la patología de pequeño vaso cerebral. La mayor parte de la investigación se ha centrado en personas mayores de 65 años, aunque las HSBC también se hallan en personas de mediana edad entre 50 y 65 años. El objetivo general de esta tesis doctoral es el estudio de la asociación entre las HSBC, sus correlatos estructurales de resonancia magnética (RM), y la función cognitiva en una muestra poblacional entre 50 y 65 años sin antecedentes de ictus ni demencia. Nuestros resultados sugieren que las HSBC localizadas en la sustancia blanca profunda tienen un papel predominante en la función cognitiva de este grupo de edad. Asimismo, el análisis vóxel a vóxel permite la identificación de los correlatos estructurales de RM de dichas lesiones. Sólo los correlatos estructurales relacionados con las HSBC localizadas en la sustancia blanca profunda predicen el rendimiento cognitivo. El uso multimodal de RM convencional y de imagen por tensión de difusión (DTI) podría ser útil para predecir el funcionamiento cognitivo y para entender los mecanismos subyacentes y las consecuencias clínicas de las HSBC.

[spa] Los estudios de neuroimagen funcional en el trastorno bipolar han descrito un patrón de activación reducida de regiones prefrontales junto con hiperactivación en estructuras subcorticales. Una cuestión que está sin resolver es la determinación de los cambios dependientes del "estado" vs "rasgo", es decir, si existen diferencias entre los episodios maníacos y depresivos, y hasta qué punto los cambios observados persisten en eutimia. Además, los estudios hasta la fecha se han centrado principalmente en el estudio de las activaciones, y poco se sabe acerca de los cambios en la desactivación. Dado que los cambios funcionales cerebrales en eutimia no están directamente relacionados con los síntomas agudos de la manía o depresión, parece probable que reflejen otros aspectos del trastorno. Una posibilidad es que reflejen la vulnerabilidad a la enfermedad y, dado que uno de los principales factores de riesgo es la genética, se plantea la cuestión de si los cambios cerebrales funcionales en eutimia también se puedan detectar en los familiares de pacientes que no han desarrollado el trastorno. Por otro lado, es posible que el deterioro cognitivo presente en eutimia se relacione con los cambios funcionales y/o estructurales cerebrales encontrados, pero hasta la fecha los resultados han sido inconsistentes. El objetivo de este trabajo es, por tanto, examinar los cambios en el funcionamiento cerebral en cada una de las tres fases del trastorno bipolar; determinar qué cambios en el funcionamiento cerebral están presentes en familiares sanos de primer grado de los pacientes; y determinar si, y en qué medida, el deterioro cognitivo en pacientes eutímicos se asocia con cambios cerebrales funcionales y/o estructurales. Nuestros resultados indican que los cambios funcionales cerebrales en el trastorno bipolar se pueden dividir en aquellos que están relacionados con el estado y los que son marcadores rasgo. La corteza parietal mostró evidencia de pertenecer a la primera categoría mientras que la corteza prefrontal dorsolateral mostró una combinación de ambas características: exhibe una activación reducida en ambas fases agudas de la enfermedad, pero sin normalizarse completamente en la eutimia. El fallo en la desactivación en la corteza frontal medial, correspondiente con el nodo anterior de la red neuronal por defecto, mostró una clara evidencia de ser un marcador rasgo para el trastorno. Esta alteración, se observó igualmente, pero de forma menos marcada, en los hermanos no afectados. Sin embargo, su disfunción no parece ser responsable del deterioro cognitivo presente en el trastorno, que en cambio sí que se relaciona con una activación reducida en la corteza prefrontal dorsolateral derecha. En conclusión, estos resultados ponen de relieve la implicación de la red neuronal por defecto en el trastorno bipolar. Sin embargo, la naturaleza de esta disfunción y su relación con la sintomatología de este trastorno es aún desconocida., [eng] Findings from functional imaging studies in bipolar disorder provide only an incomplete answer to the question of what changes characterise bipolar disorder and the ‘state’ vs. ‘trait‘ characteristics of functional imaging abnormalities, whether there are differences between patients in manic and depressed episodes and to what extent changes seen in both phases of illness persist into euthymia. Since brain functional changes in euthymia are unrelated to the acute phases of the disorder, the question arises of whether brain functional changes can reflect vulnerability to the disorder and/or can be related to the cognitive impairment present in euthymia. Also, studies to date have mainly focused on activation changes and the importance not only of task-related activation but also deactivations has become increasingly recognised following the discovery of the default mode network. Thus, the aims of the thesis are to examine patterns of activation and deactivation during performance of a working memory task in bipolar patients in different phases of illness: mania, depression and euthymia; to examine brain functional changes in a group of first-degree relatives of euthymic bipolar patients; and to examine the relationship between brain structural and functional changes and the cognitive impairment of euthymic bipolar patients. The results provide evidence that bipolar disorder is characterised by both mood-state-dependent and mood-state-independent functional imaging abnormalities and highlight the involvement of the default mode network dysfunction in the disorder. Failure of deactivation in the medial frontal cortex was seen in all three illness phases and, to a lesser extent, in the unaffected first- degree relatives and so seems to represent a trait-like abnormality. However it does not seem to be relevant to cognitive impairment in euthymia, since medial frontal failure of deactivation did not distinguish cognitively preserved from cognitively impaired euthymic patients. According to these results, dorsolateral prefrontal cortex activation does not fully normalise in euthymia and reduced activation in that region may be associated with cognitive impairment in euthymic bipolar patients.

[spa] La esquizofrenia es un trastorno que ha sido ampliamente estudiado y en el que la aparición de los primeros fármacos antipsicóticos, a partir de la década de los 50, resultó una gran revolución en el control de muchos de los síntomas que comporta, como son los delirios y las alucinaciones, conocidos también como síntomas positivos. Pero el papel de los fármacos antipsicóticos sobre los llamados síntomas negativos de la esquizofrenia (apatía, abulia, escasa implicación en actividades sociales y disminución de la expresividad emocional) ha sido mucho más limitado, teniendo escaso impacto sobre ellos. Esto ha hecho que grandes esfuerzos se hayan dirigido a la búsqueda de nuevas dianas de tratamiento y nuevas estrategias terapéuticas orientadas a la mejoría de los síntomas negativos. La correcta tipificación de los síntomas negativos resulta un aspecto clave a la hora de buscar nuevas estrategias de tratamiento. En las últimas décadas se han desarrollado diversas escalas clínicas para su cuantificación y medida, pero su uso ha evidenciado claras limitaciones psicométricas. Ante este panorama, recientemente se han elaborado nuevas escalas clínicas que, sin estas limitaciones, nos permiten cuantificar de manera más eficaz estos síntomas. Entre ellas, la versión inglesa de la escala CAINS (Entrevista Clínica de Evaluación de Síntomas Negativos) ha demostrado unas características óptimas en la cuantificación de los síntomas negativos. Por otro lado, la búsqueda de marcadores biológicos periféricos con el objetivo de predecir el pronóstico, evolución, respuesta al tratamiento y clasificar mejor los trastornos psiquiátricos también ha sido un foco para la investigación en psiquiatría. Marcadores inflamatorios, inmunológicos o neurotróficos han sido objeto de estudio con este propósito. Se ha evidenciado que algunos factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), podrían tener un papel clave en la etiología y/o fisiopatología de las enfermedades mentales, y en concreto en la esquizofrenia. En este contexto, se considera que establecer una tipificación más exhaustiva de los síntomas negativos de la esquizofrenia es un tema de elevado interés en el campo de la esquizofrenia. Por ello, los esfuerzos de esta tesis doctoral se han centrado en la tipificación de los síntomas negativos de la esquizofrenia; por un lado en la tipificación clínica, a través de la traducción al español y validación de la versión española de la escala CAINS para la medida de los síntomas negativos de la esquizofrenia, presentada en el experimento 1, y la tipificación biológica, a través de la búsqueda de un biomarcador sanguíneo periférico (BDNF) que se asocie a los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia, presentada en el experimento 2 de esta tesis doctoral., [eng] Schizophrenia is a disorder that has been extensively studied but the role of antipsychotic drugs on the so-called negative symptoms of schizophrenia (apathy, abulia, poor involvement in social activities, and decreased emotional expressiveness) has been much more limited, with little impact on them. Great efforts have been directed to the search for new targets of treatment and new therapeutic strategies oriented to the improvement of negative symptoms. In the last decades, several clinical scales have been developed for quantification and measurement, but their use has evidenced clear psychometric limitations. Given this scenario, new clinical scales have recently been developed that, without these limitations, allow us to quantify these symptoms more effectively. Among them, the English version of the CAINS (Clinical Interview for the Evaluation of Negative Symptoms) scale has demonstrated optimal characteristics in the quantification of negative symptoms. On the other hand, the search for peripheral biological markers with the aim of predicting prognosis, evolution, response to treatment and better classifying psychiatric disorders has also been a focus for research in psychiatry. It has been shown that some neurotrophic factors, such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF), may play a key role in the etiology and / or pathophysiology of mental illness, particularly schizophrenia. In this context, it is considered that establishing a more comprehensive classification of the negative symptoms of schizophrenia is a subject of high interest in the field of schizophrenia. For this reason, the efforts of this doctoral thesis have focused on the typification of the negative symptoms of schizophrenia. So the objectives of this thesis are: the clinical typification, through the translation into Spanish and validation of the Spanish version of the CAINS scale for the measurement of negative symptoms of schizophrenia, and biological typing, through the search for a biomarker (BDNF) that is associated with negative symptoms in patients with schizophrenia.

[spa] En la actualidad los delitos de abuso y agresión sexual generan un gran rechazo y alarma social a la vez que son conductas prohibidas y castigadas penalmente en la inmensa mayoría de los países. Pese a que los delitos sexuales tienen una prevalencia baja en relación al resto de delitos conocidos, su gravedad y los severos daños que causan a las víctimas (generalmente mujeres y niños) los convierten en conductas criminales de alto riesgo. De ahí que la investigación especializada haya dirigido una gran atención a ampliar el conocimiento sobre la génesis de la agresión sexual y sobre su posible prevención y tratamiento. Hasta el momento se han descrito numerosos déficits y carencias personales y sociales vinculados al inicio y desarrollo de la agresión sexual, tales como baja autoestima, dificultades de control emocional, déficits de comunicación y de relación interpersonal, aislamiento social, experiencias de victimización, etc. necesidades Algunos de estos elementos, a los que se ha denominado criminógenas (o factores de riesgo dinámicos), son susceptibles de mejora a través de una intervención psicológica adecuada. Por este motivo, las necesidades criminógenas suelen constituir los objetivos principales de los programas de tratamiento con agresores sexuales. En coherencia con ello, actualmente existen numerosos programas de tratamiento para agresores sexuales dirigidos a promover en los individuos cambios y mejoras en factores de riesgo dinámicos, de cariz cognitivo, actitudinal, emocional y conductual. Por lo que se refiere al tratamiento de los agresores sexuales en los centros penitenciarios españoles, desde 1996 se aplica el Programa de Control de la Agresión Sexual (PCAS), que incluye ingredientes terapéuticos de necesidad criminógena como los siguientes: entrenamiento en relajación mecanismos de defensa; desarrollo de la empatía con la víctima; etc. muscular; restructuración cognitiva; conciencia emocional. Según se ha concluido en la investigación sobre reincidencia delictiva tanto nacional como internacional, los programas de tratamiento de agresores sexuales tienen una eficacia significativa aunque de tamaño moderado. No obstante, pese a que la participación de los delincuentes sexuales en los tratamientos parece reducir su reincidencia delictiva, todavía se desconoce en gran medida el proceso individual de cambio y mejora terapéutica de los agresores sexuales que podría vincularse finalmente a una menor reincidencia. Por todo lo anterior, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral es la evaluación de la eficacia terapéutica del Programa de Control de la Agresión Sexual aplicado en los centros penitenciarios españoles. En esta dirección, los objetivos específicos planteados en este estudio son los siguientes: (a) revisar la investigación científica sobre las principales necesidades criminógenas de los agresores sexuales, con la finalidad de evaluar en qué medida los programas de tratamiento contribuyen a la solución de dichas necesidades y a la mejora terapéutica de los agresores; (b) explorar la existencia de diversas tipologías de agresores sexuales en función de sus necesidades criminógenas o de tratamiento; y, por último, (c) evaluar el cambio y la mejora terapéutica en una muestra de agresores sexuales tras su participación en el programa de tratamiento. En consonancia con los objetivos planteados en esta Tesis Doctoral, presentada como compendio de publicaciones, se integran aquí cinco estudios sobre la evaluación y el tratamiento de los agresores sexuales encarcelados en España. Las principales conclusiones que se derivan de los estudios realizados son las que siguen. En primer lugar, tras la revisión de la bibliografía científica efectuada sobre necesidades criminógenas y tratamiento, se ha podido constatar que el Programa de Control de la Agresión Sexual aplicado en España es susceptible de promover cambios y mejoras en las necesidades terapéuticas de los agresores sexuales que podrían disminuir su riesgo delictivo. Paralelamente, se ha comprobado que pueden establecerse categorías y tipologías de agresores sexuales en función de la intensidad de sus necesidades criminógenas, orientadas a facilitar la aplicación del tratamiento. Por otro lado, se ha observado una tendencia hacia el incremento de la motivación para el cambio de los agresores sexuales a lo largo del proceso de desarrollo del tratamiento, desde estadios de cambio menos avanzados a estadios más avanzados. Y finalmente, ha podido concluirse que la participación de los agresores sexuales en un programa de tratamiento promueve la disminución de sus necesidades criminógenas y su mejora terapéutica global. Sin embargo, como en toda investigación sobre eficacia terapéutica, deben tenerse en cuenta diversas limitaciones que se han destacado a lo largo de los diferentes estudios compendiados y de esta Tesis Doctoral en su conjunto. En síntesis, aunque los resultados de estas investigaciones deben interpretarse con cautela, la conclusión general que puede extraerse es que el programa de tratamiento de agresores sexuales aplicado en las prisiones españolas favorece en los individuos mejoras terapéuticas vinculadas a la reducción de su futura conducta delictiva., [eng] Nowadays, sexual abuse or sexual assault crimes generate a great rejection and social alarm, since they constitute as prohibited and criminally punishable acts in the vast majority of countries. Although sexual offenses have a low prevalence in comparison with other known offenses, they need to be considered high-risk criminal behaviours due to their severity and the serious harm they cause the victims (usually women and children). So far, numerous personal and social deficits and deficiencies related to the onset and development of sexual aggression have been described, such as low self-esteem, emotional difficulties, communication and interpersonal deficits, social isolation, victimization experiences, etc. In relation to this, there are currently numerous treatment programs for sex offenders aimed at promoting changes and improvement in individuals’ cognitive, emotional, behavioural and attitude-related dynamic risk factors. Since 1996, the Sexual Offending Control Program (SOCP) is applied in Spanish penitentiary centres. For all of the above, the main purpose of this Doctoral Thesis is the assessment of the therapeutic effectiveness of the Sexual Offending Control Program applied in Spanish prisons. Accordingly, the specific objectives of this study are: (a) to review the scientific research on the main criminogenic needs of sex offenders in order to evaluate the extent to which treatment programs contribute to offenders’ therapeutic improvement and related needs; (b) to explore the existence of different typologies of sexual aggressors according to their criminogenic or treatment needs; and, finally, (c) to evaluate change and therapeutic improvement in a sample of sex offenders after their treatment participation. In line with the objectives outlined in this Doctoral Thesis, presented as a compendium of publications, five studies on the assessment and treatment of sex offenders imprisoned in Spain are included. In summary, although the results of these studies need to be interpreted with prudence, the general conclusion that can be drawn is that the Sexual Offending Control Program implemented in Spain is likely to promote changes and improvement in the sex offenders’ therapeutic needs, which could reduce their criminal risk.

[eng] INTRODUCTION: There is conflicting evidence regarding the role of social support networks in health and wellbeing and more research is needed to address the lack of information. The objective of this project is to categorize key indicators of social support and social networks, and further to determine the impact of such indicators on mental disorder and mortality. METHODS: This project will include three research articles: paper I is a review of the literature which involves an investigation into the evidence on associations between social support networks and depression in the general population (systematic literature review). Paper II is an original research paper that involves an examination of how social network integration predicts all-cause mortality among older adults in six Latin-American countries, India, and China (prospective analysis). Finally, paper III is an original research paper involving an investigation into relationship quality (positive and negative aspects of social support) and social networks with depression, anxiety and suicidal ideation in a nationally representative sample of older Irish adults in intimate relationships (cross-sectional analysis). RESULTS: I) A number of key indicators of social support and social networks were identified to be associated with depression. Generally, studies have found protective effects of perceived social support and large, diverse social networks against depression in the general population. II) For older adults in developing countries, survival time is significantly reduced in individuals embedded in restricted social networks. III) For older Irish adults in intimate relationships, we found that worse relationship quality with the spouse is positively associated with depression, anxiety, and suicidal ideation, and that restricted social network integration is positively associated with depression. CONCLUSION: A number of recommendations have been made for future research in order to make a more comprehensive assessment of the role of social support networks in relation to mental health outcomes. Further, being embedded in good social support networks is negatively associated with mortality and also a number of outcomes on mental disorder among older adults in the general population. Social care and public mental health interventions may be enhanced by tailoring interventions to improve the quantity and quality of social support networks in order to promote population mental health and health status. Implications for health research, policy and future directions, [spa] INTRODUCCIÓN: Hay pruebas contradictorias sobre el rol de las relaciones sociales en la salud y el bienestar y es necesaria más investigación para hacer frente a la falta de información. El objetivo de este proyecto es categorizar los indicadores clave identificados en relación con la salud y el bienestar, y determinar el impacto de este tipo de indicadores en la salud mental y mortalidad. MÉTODOS: Este proyecto incluirá tres artículos de investigación: El artículo I es una revisión de la literatura que investiga la evidencia sobre asociaciones entre las relaciones sociales y la depresión en la población general. El artículo II es un trabajo de investigación original con el objetivo de examinar cómo el tipo de red social identificada al inicio del estudio predice la mortalidad entre los adultos mayores en los países en desarrollo. El artículo III es un trabajo de investigación original que consiste en la investigación de las asociaciones de las interacciones sociales positivas y negativas y las redes sociales con la depresión, la ansiedad y la ideación suicida entre los adultos mayores irlandeses con una relación sentimental. RESULTADOS: I) Se identificaron asociaciones entre la depresión y un número de indicadores claves de apoyo social y redes sociales. En general, los estudios encontraron que el apoyo social percibido y tener redes sociales grandes y diversas tenían efectos protectores sobre la depresión en la población general. II) Para adultos mayores procedentes de países en vías desarrollo, el tiempo de supervivencia se reduce significativamente en individuos con redes sociales limitadas. III) En una muestra irlandesa de adultos mayores con una relación sentimental, encontramos que una peor calidad de la relación con la pareja se relacionaba positivamente con depresión, ansiedad e ideación suicida, y que redes sociales limitadas se asociaban positivamente con depresión. CONCLUSIÓN: Se hacen una serie de recomendaciones para hacer una evaluación más completa sobre el papel de las redes sociales de apoyo en relación con la salud mental en el futuro. Además, estar incluido en relaciones sociales de apoyo de calidad se asocia negativamente con mortalidad y con trastornos mentales entre los adultos mayores en la población general. La asistencia social y las intervenciones de salud mental pública podrían ser mejoradas mediante la adaptación de las intervenciones para aumentar la cantidad y calidad de las redes de apoyo social con el fin de promover la salud mental y el estado de salud general de la población. Se discuten las implicaciones para la investigación en salud, las políticas sanitarias y sociales, y direcciones futuras.

OBJECTIVES: The main goals of this thesis were to examine the link between the regulation of emotions and disordered eating to obtain insights into the processes underlying ED psychopathology. More specifically, this work aimed to expand upon previous knowledge on emotion regulation in ED patients and upon the effects of these difficulties on eating patterns and craving. An additional aim was to advance the research regarding addiction-like eating and to contribute to the discussion about the validity and usefulness of the FA concept. RESULTS: Study 1: A systematic review of a total of 39 studies showed alterations in emotional facial expression across different mental disorders (obsessive-compulsive disorder, depression, bipolar disorder, borderline personality disorder, AN, BN, autism spectrum disorder, and disruptive behaviour disorder). A meta-analysis showed decreased facial expressivity in response to positive and negative stimuli in patients with AN, with a higher summary effect size for positive (d=1.01) than for negative (d=.58) stimuli. Study 2: ED patients had higher values than HC in the total score and in all subscales of difficulties in emotion regulation. Results furthermore showed that difficulties in emotion regulation mediate the influence of harm avoidance and self-directedness on ED severity. While for self-directedness an indirect and a direct effect on ED was found, the effect of harm avoidance was fully explained through the level of difficulties in emotion regulation. Study 3: This study on predictors of FA in ED patients showed that those patients with higher levels of FA are characterized by lower self-directedness, more negative urgency and less perseverance. The probability of receiving an FA “diagnosis” was predicted by higher reward dependence, higher negative urgency and higher premeditation. Negative urgency was the strongest predictor of FA in patients with an ED. Study 4: Results suggest that of the variables included the only independent predictor of FA might be negative urgency. Self-directedness and emotion regulation predicted negative urgency and were highly related to ED symptomatology in general, but not to FA. Study 5: A systematic review of 26 studies on attentional processing of food stimuli as measured through electrophysiological potentials showed high motivated attention towards food pictures compared to neutral pictures in all participants. This review shows that the type of eating pathology and other factors such as the availability of food and the type of stimuli have an influence on the attentional processing of food cues; however, further research is needed for a better understanding of the subject. Study 6: In this study on stimulus-induced chocolate craving patients with binge-eating pathology reported higher craving than controls; both groups experienced a significant increase in craving when exposed to the smell and sight of chocolate. Amplitudes of electrophysiological event-related potentials were higher for chocolate than for neutral pictures. The Late Positive Potential as measure of motivated attention did not differ between groups. Patients compared to HC had lower baseline amplitudes of an electrophysiological potential related to inhibitory control (N2) in neutral trials but showed a higher relative increase in N2 amplitudes related to chocolate pictures. Priming chocolate pictures by chocolate odour compared to neutral odour led to a slightly increased craving response and to an increased activation of inhibitory control resources in binge-eating patients. CONCLUSIONS: Alterations in facial emotional expressivity and self-reported difficulties in emotion regulation point towards emotional problems underlying ED psychopathology. Unregulated affect and decreased facial emotional expressivity might explain difficulties to recognize own and other’s emotions and thus constrain satisfactory social relations. Negative urgency is a form of impulsivity related to negative affect and is shown to be specifically associated to addictive eating patterns in patients with EDs. There is a possible incentive sensitization of food cues, which is seen in that food stimuli lead to more motivated attention than neutral stimuli., Los objetivos principales de esta tesis doctoral fueron el análisis de la relación entre la regulación emocional y los TCA, para incrementar el entendimiento de los procesos que subyacen a la psicopatología del TCA. Más concretamente, este trabajo tuvo como objetivo ampliar los conocimientos sobre la regulación emocional, en los pacientes con TCA, y sobre los efectos de estas dificultades en los patrones de alimentación y el deseo por la comida. Otro objetivo fue avanzar en la investigación relacionada con hábitos alimentarios similares a la adicción, contribuyendo a la discusión sobre la validez y la utilidad del concepto de la AC. Teniendo en cuenta que la sensibilización incentivada está relacionada con la atribución de significado motivacional a los estímulos potencialmente adictivos, otro objetivo fue investigar si la prominencia de incentivación de alimentos claves, está alterada en pacientes con TCA en comparación con individuos sanos. Los resultados demostraron que las alteraciones en la regulación emocional, identificadas a través de la expresión facial y de las medidas de autoinforme apuntan a los problemas emocionales que subyacen la psicopatología de los TCA. El afecto mal regulado y la disminución de la expresividad emocional facial, podrían explicar las dificultades para reconocer las propias emociones y los emociones de otros, limitando el establecimiento y mantenimiento de relaciones sociales satisfactorias. La urgencia negativa es una forma de impulsividad relacionada a las emociones negativas, demostrándose que está específicamente asociada a los patrones de alimentación adictivos, en los pacientes con TCA. Existe una posible sensibilización a los incentivos ante determinados estímulos alimentarios. Cuando éstos se comparan con estímulos neutros se identifica la presencia de una atención motivacional alterada. Se confirmó un elevado sesgo atencional frente a la comida, en distintos patrones de alimentación anormal, principalmente referente a la orientación atencional. Además, los intervalos de tiempo posteriores parecían estar afectados por estrategias cognitivas que los individuos utilizarían con el fin de controlar su conducta alimentaria. El olor del chocolate es un potente estímulo para inducir deseo de comer y podría aumentar la respuesta a los estímulos visuales.

La fibromiàlgia és una síndrome freqüent que cursa amb dolor crònic generalitzat i altres símptomes com fatiga, alteracions afectives i de la son, alteració d'algunes capacitats cognitives i una notable disminució de la capacitat funcional i interferència en les àrees vitals de l'individu que la pateix. Malgrat els notables avenços científics que s'han assolit en el coneixement d'aquesta síndrome, tant la pròpia fibromiàlgia com els pacients segueixen patint un descrèdit que agreuja el seu patiment i dificulta les relacions amb el sistema sanitari i els serveis socials. Al nostre parer, aquest descrèdit està relacionat, entre d'altres, amb els dubtes sobre la ubicació nosològica de la fibromiàlgia, la manca de credibilitat de la gravetat dels símptomes referits pels pacients i les sospites de simulació, i les explicacions de la malaltia basades en suposades característiques específiques de personalitat que propicien un major dramatisme, impacte de les demandes de l'entorn i un maneig inadequat d'aquests requeriments contextuals. Per tant, els objectius dels estudis d'aquesta tesi s'han dirigit a verificar la possibilitat de diferenciar la fibromiàlgia d'altres trastorns per dolor crònic de presentació clínica similar i de la simulació, a avaluar l'existència de característiques de personalitat pròpies de la fibromiàlgia i, per tant, diferents d'altres trastorns per dolor crònic i d'una malaltia crònica que no cursa amb dolor crònic. Tanmateix, ens va interessar complementar aquest objectiu amb l'avaluació de la influència de les característiques de personalitat dels pacients amb fibromiàlgia en la resposta a un tractament multidisciplinari. Els resultats suggereixen que tant en població espanyola com llatinoamericana, la fibromiàlgia és distingible d'altres trastorns per dolor crònic sobre la base de la simptomatologia somàtica, depressiva i ansiosa, el grau de catastrofisme i la incapacitat funcional que comporten. Aquesta diferenciació no només dona suport a la definició de la fibromiàlgia com una entitat discreta sinó que també facilitaria la seva detecció i tractament precoços. Així mateix, la fibromiàlgia sembla distingible de la simulació tant si l'objectiu del pacient és iniciar un tractament com sol•licitar una compensació econòmica per invalidesa. Aquesta troballa no només contribueix a corregir l'atribució dels símptomes de la fibromiàlgia a motivacions per obtenir beneficis secundaris de tipus econòmic sinó que també pot ajudar a la necessàriament minuciosa tasca de detectar la simulació. Finalment, no es va observar un perfil específic de personalitat en la fibromiàlgia un cop controlat l'efecte de variables de confusió com l'estat psicopatològic. La personalitat va permetre, no obstant, definir dos subgrups de pacients amb diferent resposta al tractament. Aquesta agrupació podria contribuir a millorar el tractament ajudant a dissenyar intervencions més específiques i a millorar altres variables implicades en el procés terapèutic com el compliment de pautes, l'aliança terapèutica o la seqüenciació del tractament., Fibromyalgia is a common syndrome characterized by widespread chronic pain along with other accompanying symptoms such as fatigue, emotional and sleep disorders, cognitive dysfunction and a remarkable increase of disability and interference in psychosocial domains. In spite of the significant advances in the scientific knowledge of this syndrome attained in recent years, both patients and the diagnosis of fibromyalgia itself endure a discrediting that may worsen patients' suffering and hamper their relations with the health system and social services. In our opinion, this discrediting may be related, among others, to doubts about the legitimacy of the nosologic status of fibromyalgia, suspicions that symptoms are exaggerated or simulated, and explanations of the onset and maintenance of the syndrome based on presumed specific characteristics of personality that foster an abnormal impact of contextual demands and a lower coping ability. Therefore, the studies of this thesis are aimed at assessing: a) if the clinical presentation of the fibromyalgia syndrome is different enough from that of other chronic pain disorders, thus suggesting that fibromyalgia is better understood as a discrete clinical entity; b) if the psychopathological profile observed in fibromyalgia patients allows differentiating them from cases of simulation; and c) if fibromyalgia patients are characterized by a specific personality profile, if personality profiles allow defining subgroups of patients, and if every subgroup shows a different therapeutic response to multidisciplinary treatment. Our results suggest that both in Spanish and Latin American samples, fibromyalgia is distinguishable from other chronic pain disorders on the basis of somatic, depressive and anxiety symptoms, catastrophizing and functional disability. Likewise, fibromyalgia is reliably distinguishable from simulation both if patients have initiated a legal process aimed at obtaining compensation for disability or not. Finally, fibromyalgia patients did not show a specific personality profile once controlled the effect of confusion variables such as psychopathology. The personality assessment allowed, however, the definition of two subgroups of patients showing different therapeutic responses.

La recerca en els darrers anys ha demostrat que el pacient amb trastorn bipolar (TB) no està lliure d'afectació neurocognitiva i que aquesta pot tenir una repercussió important en el seu funcionament quotidià. Pel que fa al trastorn bipolar tipus II (TB-II), atès que ha patit una manca d'atenció i durant molt de temps ha estat un subtipus infradiagnosticat, els treballs dirigits a aspectes neuropsicològics han estat escassos amb resultats discrepants i no concloents. Per tant, cal dur a terme estudis centrats en aquesta població específica per tal d'establir de manera adequada el seu perfil neurocognitiu donades les implicacions clíniques i terapèutiques que se'n poden derivar. En aquesta tesi es du a terme una revisió sistemàtica (primer estudi) de la literatura existent per a veure quin és l'estat actual d'aquesta temàtica. A partir d'aquesta s'estableixen les bases per a la recerca posterior, amb l'objectiu de determinar els principals dèficits neurocognitius associats al TB-II avaluant pacients amb criteris rigorosos d'eutímia. Amb el segon estudi es va detectar que els pacients TB-II en remissió presenten un rendiment neurocognitiu inferior als subjectes sans tant en el domini d'atenció com en els de memòria verbal, memòria de treball i funció executiva. En segon lloc s'intentaven identificar possibles predictors del funcionament psicosocial a partir de l'estudi de variables clíniques, sociodemogràfiques i neurocognitives. Es va observar que les disfuncions executives i la presència de simptomatologia subclínica de caire depressiu podrien ser útils com a predictors d'un major deteriorament funcional en aquest grup. Posteriorment, ens varem proposar estudiar si existeix heterogeneïtat neurocognitiva entre aquesta subpoblació amb un tercer estudi. Es va observar que existeixen diversos subgrups amb perfils neurocognitius diferenciats entre els pacients; pacients amb un rendiment neurocognitiu totalment preservat, pacients amb alteracions moderades-greus en tots els dominis cognitius (amb excepció de la memòria verbal amb dèficit lleu) i pacients amb un rendiment intermedi amb alteracions (leus. Més d'un 50% dels pacients TB-II presentaven dificultats neurocognitives. Cap variable clínica relacionada amb la severitat o cronicitat de la malaltia podia explicar les diferències entre subgrups. Aquells pacients amb un rendiment neurocognitiu deficitari global presentaven un QI més baix, un pitjor funcionament psicosocial global i majors dificultats per a realitzar i gaudir de les activitats de lleure. En darrer lloc, cal tenir present que és necessari oferir als pacients un tractament integral de la malaltia on es contemplin també les dificultats neurocognitives i de funcionalitat, oferint, per tant, noves estratègies d’intervenció que permetin millorar aquests aspectes. D’aquesta manera, amb el darrer estudi (quart estudi) s’avaluava l’eficàcia d’una nova estratègia d’intervenció neurocognitiva, la rehabilitació funcional, específicament en un grup de pacients TB‐II també eutímics, valorant l’impacte que aquesta intervenció podia exercir sobre el funcionament psicosocial dels pacients. La rehabilitació funcional va mostrar ser efectiva no només millorant el funcionament general sinó també reduint la simptomatologia subclínica depressiva dels pacients TB‐II., Patients with Bipolar Disorder (BD) show broad cognitive impairments that persist during euthymia despite remission of mood symptoms. Cognitive deficits in BD are associated with impairments in functional outcome and quality of life. Thus, improving cognitive functioning is an important treatment goal in people with BD. Bipolar II disorder subtype (BD-II) has been underdiagnosed in clinical practice, therefore, many aspects of BD-II are still understudied such as neurocognitive functioning. In the present thesis, a systematic review of literature regarding neurocognition in BD-II was carried out. Then, we assessed a sample of strictly defined BD-II euthymic patients to compare it with a sample of healthy controls (HC) to elucidate the neuropsychological profile of this bipolar subtype. A second objective was to study the relationship between neurocognitive performance and functional outcome. BD-II patients showed a significantly lower performance on several measures of attention, learning and verbal memory, and executive function compared with HC. The presence of subthreshold depressive symptomatology and one measure related to executive function and working memory were the variables that best predicted psychosocial functioning. After that, we attempted to analyse cognitive variability also in a sample of euthymic BD-II patients, using a cluster analysis to provide groups of different neurocognitive patterns. Three clusters were detected: an intact neurocognitive group, an intermediate or selectively impaired and a globally impaired group. Approximately one-half of the patients were cognitively impaired. The 3 clusters statistically differed in the premorbid intelligence quotient, the global functional outcome and leisure activities. The globally impaired cluster showed the lowest attainments concerning these 3 variables, which are considered proxies of cognitive reserve. No differences in other clinical characteristics were found among the groups. Taking all these data into account, it seems necessary to implement therapies focused on enhancing functional outcome in bipolar II disorder patients. Hence, we carried out a subanalysis aimed to assess the efficacy of an intervention called Functional Remediation specifically in a sample of BD-II patients. Our results suggest that the Functional remediation appears to be effective in improving the overall functional outcome in BPII, as well as in reducing subclinical depressive symptoms.

[spa] Se denomina Patología Dual (PD) a la coexistencia entre un Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) y un Trastorno Mental Severo (TMS), especialmente de la categoría de patología psicótica y afectiva. La PD se halla asociada a problemas clínicos y sociales incrementados a los que pueden darse en la presencia sólo de un trastorno, es más frecuente en los varones y la prevalencia de comorbilidad entre TMS y TUS en población psiquiátrica es superior al 50%. Encontrar factores explicativos de la PD es una tarea sumamente complicada puesto que en ella se hallan implicados tanto factores biológicos como psicosociales. Pero el progreso en este ámbito es de vital importancia para mejorar no sólo el conocimiento básico sino la eficacia del tratamiento y la prevención de recaídas. Nuestra investigación se centra en analizar las características de personalidad, las estrategias de afrontamiento y la calidad de vida en pacientes con diagnóstico PD, comparándolos con pacientes diagnosticados sólo de TUS y sólo de TMS. La selección de variables a estudiar se fundamenta en una extensa revisión bibliográfica y en la posible aportación aplicada que puede derivarse de nuestros resultados. Para el estudio de la personalidad se han seleccionado los modelos psicobiológicos de Cloninger y Zuckerman, junto a un estudio más específico de la impulsividad con el modelo de Dickman. Para la evaluación del afrontamiento ante las situaciones de estrés, considerado un factor protector en situaciones de riesgo psicosocial y abuso de drogas, hemos seleccionado el inventario de estrategias de afrontamiento desarrollado por Tobin. Finalmente, para evaluar la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes se utilizó la escala SF-36 de Ware & Sherbourne. La muestra seleccionada se hallaba compuesta por 102 pacientes varones en tratamiento, de edad comprendida entre los 25 y 55 años, distribuidos en tres grupos: dual (n=34), TUS (n=34) y TMS (n=34). Los pacientes se registraron tras un mínimo de 6 meses en abstinencia y estabilizados de su TMS. Los grupos dual y TMS estaban constituidos por 20 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia y 14 de trastorno depresivo mayor respectivamente, por lo que comparamos si la presencia del tipo de TMS podía ser un factor relevante en aportar diferencias en las variables estudiadas y en la comorbilidad. Los resultados confirman la existencia en la PD de un patrón clínico y social que genera mayores complicaciones, como son la elevada tasa de intentos de suicidio o la mayor cantidad de psicofármacos administrados. La PD es un factor de riesgo para el inicio precoz del consumo de drogas, desarrollando con mayor facilidad adicción a múltiples sustancias, especialmente alcohol, cocaína y cannabis. Presenta un perfil de personalidad caracterizado por elevada búsqueda de sensaciones e impulsividad, ambos rasgos característicos del TUS y considerados un factor de riesgo para el inicio del consumo y la peor respuesta al tratamiento. De la misma manera, se percibe en ellos dificultades para tolerar la frustración (baja persistencia) y la tendencia a evitar los estímulos aversivos (elevada evitación del daño), características asociadas al TMS. La presencia de esquizofrenia, especialmente en los duales, en comparación con la depresión, se ha relacionado con rasgos de personalidad más extremos como la elevada búsqueda de sensaciones, dependencia a la recompensa e impulsividad y menor capacidad para responsabilizarse de sus propias decisiones. En cuanto a las estrategias de afrontamiento, se corrobora en los pacientes duales un mayor uso de estrategias inadecuadas, principalmente las centradas en la emoción, ocasionado por la escasez de habilidades para afrontar los problemas en comparación con los pacientes TUS y los TMS. También observamos un mayor deterioro en la calidad de vida de los pacientes duales, tanto en el plano físico como mental, con mayores interferencias de la patología en su vida diaria y unas expectativas futuras de recuperación menores. Nuestra investigación aporta información relevante sobre las características de personalidad y las estrategias de afrontamiento, así como de la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con diagnóstico de PD y el posible peso específico con el que contribuyen a ellas el TUS y el TMS (esquizofrenia o depresión). Sin embargo, se requieren más estudios en el futuro que profundicen en este campo de trabajo en beneficio del abordaje terapéutico y el pronóstico de los pacientes con PD., [eng] Dual Diagnosis (DD) is the coexistence of Substance Use Disorder (SUD) and Severe Mental Illness (SMI), especially when these are in the category of psychotic and affective pathologies. DD is associated with increased clinical and social problems compared to those seen in the presence of SUD and SMI alone, it is more frequent in males and its prevalence in the psychiatric population is greater than 50%. Factors underlying DD are extremely difficult to find because DD implies not only biological elements but also psychosocial ones. Advances in this field are key to improve not only our basic knowledge about mental disorders but also their treatment efficiency and relapse prevention. Our research focused on the analysis of personality characteristics, coping skills and quality of life in subjects with DD, compared to patients with either SMI or SUD. We selected these study variables based on both an extensive bibliographic review and the possible benefit to these that can be generated from our results. For the study of personality characteristics we selected the Cloninger and Zuckerman psychobiological models with a more specific analysis of impulsivity based on the Dickman model. To evaluate coping skills in stressing situations, considered as protective factors in psychosocial risk situations and substance abuse, we selected the Coping Strategies Inventory developed by Tobin. Finally, the SF-36 scale of Ware & Sherbourne was used to evaluate quality of life. Our sample was composed of 102 males under treatment, between 25 and 55 years old and distributed in three groups: DD (n=34), SUD (n=34) and SMI (n=34). These subjects were abstinent for a minimum 6 months and stable for their SMI. The DD and SMI groups included 20 patients diagnosed with schizophrenia and 14 with major depression, which allowed us to assess whether the studied variables and SUD or SMI comorbidity can be affected by the type of SMI. Our results confirmed the existence of a clinical and social pattern in DD which results in an increased number of complications such as higher rate of suicidal attempts or quantity of administered psychopharmacs. DD is a risk factor to early drugs intake, being multi-drug addiction (alcohol, cocaine and cannabis especially) the most common feature. The DD group presented a personality profile characterized by higher sensation seeking and impulsivity, both traits typical of SUD and considered a risk factor to early drugs intake and worse treatment response. DD showed problems with frustration tolerance (low persistence) and tendency to avoid aversive stimulus (high harm avoidance), traits associated to SMI. The presence of schizophrenia, especially in DD, in comparison to depression, has been related to more extreme personality traits such as high sensation seeking, reward dependence and impulsivity and low capacity to take responsibility for their own decisions. A greater use of dysfunctional coping skills by DD patients was confirmed, mainly the emotional ones, produced by the lack of abilities to solve problems in comparison to SUD and SMI patients. We also observed worse quality of life in DD patients, both physical and mental dimension, with higher interference of the pathology in the daily life and lower future prospects of recovery. Our investigation provides relevant data about personality traits, coping skills and quality of life related to health of patients with DD and to the specific weight with which SUD and SMI (schizophrenia or depression) contribute to it. However, in the future more studies are needed to improve the treatment and prognosis of DD patients.

[cat] El trastorn per Joc Patològic (JP), definit com una conducta de joc desadaptativa, persistent i recurrent que altera el funcionament personal, familiar i/o laboral de la persona i el seu entorn, està classificat com a Trastorns relacionats amb substàncies i Trastorns addictius dins el Manual Diagnòstic i Estadístic dels Trastorns Mentals, quinta edició (DMS-5, 2013). Es caracterítza per en una incapacitat del jugador per controlar la conducta de joc, malgrat les conseqüències negatives que aquest fet li comporta. L’objectiu global de la Tesi Doctoral és aprofundir en el maneig dels pacients amb JP, cercant evidència sobre la prevalença del JP en determinats subgrups de risc, així com millorar el coneixement d’aquells aspectes que podrien influir en la resposta al tractament. Els objectius específics d’aquest treball de recerca son: 1) determinar la prevalença de les dificultats de joc en una mostra de pacients psiquiàtrics ingressats i comparar-la amb una mostra de pacients no psiquiàtrics ingressats, 2) analitzar la prevalença de les dificultats de joc entre els diferents trastorns psiquiàtrics i 3) determinar les principals variables clíniques, psicopatològiques o de personalitat que podrien actuar com a predictors de recaiguda i/o abandonament, en una mostra de pacients amb JP en tractament. Els dos estudis que formen part d’aquesta Tesi Doctoral s’han dut a terme en el marc de la Unitat d’Atenció al Joc Patològic i altres Addiccions no tòxiques de l’Àmbit d’Atenció a la Salut Mental del Consorci Sanitari de Terrassa. En el primer estudi, centrat en determinar la prevalença de les dificultats de joc en una mostra de pacients psiquiàtrics ingressats, comparant-la amb una de pacients ingressats sense patologia psiquiàtrica coneguda, s’inclou un total de 100 pacients ingressats a la Unitat d’Hospitalització de Psiquiatria de l’Hospital de Terrassa i 100 pacients sense patologia psiquiàtrica, ingressats en d’altres serveis del mateix centre hospitalari, emparellats per edat i sexe. Com a resultats principals trobem que els pacients amb patologia psiquiàtrica respecte els ingressats sense aquesta patologia, presenten una major prevalença de les dificultats de joc (pacients psiquiàtrics 9% vs 3% pacients no psiquiàtrics) i un patró de joc més greu (pacients psiquiàtrics: 8% JP i 1% joc problemàtic vs pacients no psiquiàtrics: 2% JP i 1% joc problemàtic). Entre els pacients amb diagnòstic psiquiàtric, els pacients amb trastorn psicòtic presenten una major prevalença de dificultats de joc. El segon estudi, te com a objectiu determinar les principals variables clíniques, psicopatològiques o de personalitat que poden actuar com a predictors de recaiguda i abandonament, després d’un període de tractament i seguiment, en una mostra de pacients en tractament per JP. S’inclouen 566 pacients amb disgnòstic de JP, atesos a la Unitat d’Atenció al Joc Patològic del Consorci Sanitari de Terrassa entre octubre de 2005 i gener de 2012. Com a resultats principals destaca que, en relació a les recaigudes, un 14,1% dels pacients presenta com a mínim una recaiguda durant tot el període de tractament i seguiment. Les recaigudes apareixen principalment durant els primers 6 mesos des de l’inici del tractament. Els pacients solters, que inverteixen quantitats entre 0 - 100€/setmana en joc i amb puntuacions elevades en la dimensió Evitació del Risc del TCI-R, presenten més risc de recaiguda durant el tractament. A més a més, aquells subjectes que a l’inici del tractament mantenen activa la conducta de joc mostren més risc de recaure durant la fase de seguiment, que els que estaven abstinents a l’inici del tractament. En relació a l’abandonament, un 27.8% han deixat d’assistir a 3 o més visites al llarg de tot el programa terapèutic. Els pacients solters, més joves i amb puntuacions elevades en l’escala Recerca de Novetat del TCI-R, presenten un major risc d’abandonar el tractament., [eng] The present Doctoral Thesis focuses its study to improve the management of patients with Pathological Gambling (PG). Specifically, the aims are: 1) to determine the prevalence of PG in a sample of psychiatric inpatients and compare it with non-psychiatric inpatients 2) analyze the prevalence of the gambling difficulties between the different psychiatric disorders and 3) determine the main clinical, psychopathological or personality variables that could predict relapse or dropout, in a sample of PG patients in treatment. Both studies that compound this Thesis have been carried out in the Pathological Gambling Unit from Consorci Sanitari de Terrassa (CST). The first study, focuses on determining the prevalence of gambling difficulties in psychiatric inpatients sample (N=100), compared with non-psiquiatric inpatients (N=100), paired by age and sex. The main results show that patients with psychiatric disorders, compared to those whithout psiquiatric disorders, present higher gambling difficulties prevalence (psychiatric inpatients 9% vs. 3% non-psychiatric inpatients) and a more severe gambling pattern (psychiatric inpatients: 8% PG and 1% problem gambling vs. non-psychiatric inpatients: 2% PG and 1% problem gambling). Among psychiatric patients, those with psychotic disorder present a higher prevalence of gambling difficulties. The second study aims to determine clinical, psychopathological or personality predictors of relapse or drop-out in a sample of PG. We inlcuded 566 patients who attended the Pathological Gambling Unit of CST, between october 2005 and January. Main results show that 14.1% of the sample had at least one relapse throughout the treatment and follow-up period. Relapses appear mainly during the first 6 months from the start of treatment. Patients that are single, and patients that spent smaller amounts of money in gambling (between 0 - € 100 / week), and with high scores in the Harm Avoidance of the TCI-R scale, are more likely to relapse during treatment. Moreover, those patients with active gambling at the start of the treatment, have more risk to relapse during the follow-up period, than those that were abstinent at the beginning of the treatment. In relation to drop-out, 27.8% of the sample had missed 3 or more therapeutic sessions during the therapeutic programe. Single marital status, younger age and high scores on the TCI-R Novelty Seeking scale, were predictors of drop-out.

Psychotic disorders including bipolar disorder and schizophrenia are a leading cause of disability across the world but the underlying pathophysiological mechanisms remain poorly understood. Available treatments are inadequate for some sets of symptoms as is the case for negative symptoms in schizophrenia. Alterations in brain connectivity, synaptic plasticity, N-methyl D aspartate receptor (NMDAR) signalling and calcium homeostasis have been suggested to contribute to these disorders. However, the particular transcriptional programmes altered in these disorders are not fully characterised. Previous data suggested that the transcription factors specificity protein 4 (SP4) and SP1 may be involved in the pathophysiology of psychotic disorders. We hypothesized that the expression and/or function of SP4 and SP1 may be altered in psychotic disorders through the regulation of transcriptional programmes involved in neuronal patterning, synaptic plasticity and glutamate signalling. In this doctoral Thesis we aimed to characterise the contribution of SP4 and SP1 transcription factors to the pathophysiology of psychotic disorders. By using real time quantitative RT-PCR and/or immunoblot techniques, we analysed the expression of SP factors, of SP4 S770 phosphorylation and/or of selected SP-regulated gene targets in at least one of the following substrates: (i) rat cerebellar granule neurons (CGNs), (ii) the postmortem brains of bipolar disorder, schizophrenia and control subjects, (iii) peripheral mononuclear blood cells (PMBC) of first-episode psychosis, and (iv) the rodent hippocampus after NMDAR blockade and antipsychotic treatment. We found that membrane depolarisation regulates SP4 protein levels in CGNs by preventing SP4 degradation via the ubiquitin-proteasoma pathway and that lithium prevents SP4 degradation and increases SP1 gene expression in non-depolarising conditions. In postmortem human tissue, we found a reduction in protein but not mRNA expression of SP4 and SP1 in the cerebellum in subjects with bipolar disorder and in subjects with more severe negative symptoms in schizophrenia. We have also found reduced expression of protein and mRNA levels of SP4 in the prefrontal cortex in bipolar disorder and of SP1 in the same region in schizophrenia, suggesting a disorder-specific regulation in this area. In contrast, both SP4 and SP1 protein and mRNA levels were increased in the hippocampus in schizophrenia. Consistent with this, we also observed an increase of SP1 and SP4 protein levels in the hippocampus of a mouse model of psychosis, but not in the hippocampus of a rat model of chronic antipsychotic treatment, suggesting that this upregulation may be present from the early stages of psychosis. We further characterised the phosphorylation of SP4 at serine 770 (S770), which is regulated by membrane depolarisation and NMDAR activity. We found an increase of SP4 S770 phosphorylation in conditions where SP4 protein levels are reduced, namely in the cerebellum of bipolar disorder and of schizophrenia patients with more severe negative symptoms, as well as in PMBC in first-episode psychotic patients. These results suggest that an imbalance in SP4 abundance may be regulated by NMDAR-dependent SP4 phosphorylation in the brain. Moreover, we found that reduced expression of NR2A and DRD2 in the cerebellum of schizophrenia patients correlated with more severe negative symptoms and SP protein levels. Additionally, we show here evidence for an imbalance in the SP4-NWK2-NR1 pathway in the cerebellum of patients with bipolar disorder. This pathway is involved in NR1 subunit availability on the cell surface, suggesting that SP4 could contribute to altered NR1 receptor trafficking in psychotic disorders. Together, the results presented in this Thesis suggest an imbalance in SP4 and SP1 transcription factors in the brains of patients with bipolar disorder and schizophrenia that may contribute to alterations in NMDAR receptor signalling and thereby to the impaired synaptic plasticity and altered brain connectivity observed in psychotic disorders.

[cat] La depressió s’associa a múltiples alteracions biològiques. En aquesta tesi s’analitza les alteracions que es presenten en els pacients depressius respecte als subjectes controls i els canvis que s’observen durant el tractament amb un inhibidor de la recaptació de la serotonina (ISRS). S’ha proposat que els pacients amb depressió presentarien uns nivells de neurotrofines perifèriques inferiors als subjectes sans el que indicaria una disminució de la neuroplasticitat cerebral que es corregiria amb el tractament antidepressiu. Una altra alteració observada en els pacients depressius és la major activació plaquetària i les alteracions en els paràmetres hemostàtics. Aquestes alteracions podrien explicar la predisposició als esdeveniments cardiovasculars en pacients depressius. Els estudis avaluen els nivells de BDNF en plasma i en plaquetes en pacients amb depressió sense tractament respecte al controls sans i valorar els canvis observat en els nivells de BDNF en les diferents fases (8 i 24 setmanes) del tractament amb escitalopram. També es avaluar la funcions adhesives, cohesives i procoagulants plaquetàries en els pacients amb trastorn depressiu major i en les diferents fases del tractament amb ISRSs i comparat amb subjectes sans. Els resultats dels estudis presentats a la tesi mostren que els pacients amb depressió major abans del tractament presenten nivells de BDNF en plaquetes inferiors i nivells en plasma pobre en plaquetes superiors als controls sans. El tractament amb un ISRS (escitalopram) modifica els nivells de BDNF tendint als paràmetres similars als controls, però a les 8 setmanes de tractament solament s’observa un increment significatiu del BDNF plaquetari, aconseguint-se nivells similars als controls, pel que s’ha suposat que el BDNF plaquetari podria ser un marcador de resposta al tractament en fases inicials. A les 24 setmanes de tractament els nivells de BDNF plaquetari i plasmàtic no mostren diferències respecte als controls. També es va observar una correlació negativa entre les nivells de BDNF plaquetari i plasmàtic. Respecte als paràmetres de l’hemostàsia s’observa que els pacients depressius sense tractament presenten un endofenotip protrombòtic amb un increment significatiu del volum de les plaquetes, un increment dels paràmetres d’activació plaquetària, un increment de la fermesa del coàgul, un increment de l’activitat del factor tissular associat a plaquetes, un increment de la formació fibrina i trombina quan s’exposa a una superfície trombogènica en condicions de flux i un increment de l’agregació de les plaquetes en resposta a àcid araquidònic. El tractament amb ISRS normalitza de forma ràpida i eficaç aquests paràmetres, excepte que s’observa un increment de GPIIbIIIa i no es modifiquen les propietats viscoelàstiques dels trombes formats en condicions de cisalla reduïda. Els resultats observats sobre la coagulació amb el tractament amb ISRS podria explicar el major risc de sagnat en els pacients que reben tractament amb aquest grup d’antidepressius. En la discussió es valoren els resultats respecte a estudis previs, alhora que s’analitza la utilitat actual del BDNF com a marcador biològic de depressió a nivell perifèric, la relació entre el BDNF plaquetari i l’activació plaquetària i la possible relació entre BDNF i malaltia cardiovascular. També s’analitza la relació entre depressió i malaltia cardiovascular i els canvis observats amb el tractament amb ISRSs., [eng] Depression is associated with multiple biological alterations. It has been proposed that patients with depression show lower levels of peripheral neurotrophin than healthy subjects, indicating a decrease in brain neuroplasticity and these levels are corrected with antidepressant treatment. Another alteration observed in depressive patients is increased platelet activation and alterations in the hemostatic parameters. These alterations could explain the predisposition to cardiovascular events in depressive patients. These studies evaluate the levels of BDNF in plasma and platelets in patients with untreated depression compared to healthy controls and assess the changes observed in the levels of BDNF in the different stages of treatment with escitalopram (8 to 24 weeks). Also evaluate adhesive, cohesive and procoagulant platelet functions in patients with major depressive disorder and at different stages of treatment with SSRIs and compared with healthy subjects. The study results show that patients with depression before treatment have lower levels of BDNF in platelets and higher plasma levels compared to healthy controls. Treatment with SSRIs (escitalopram) modifies BDNF levels tending to parameters similar to controls, but at 8 weeks of treatment, platelet BDNF achieving levels similar to controls. So, platelet BDNF could be a marker of response to treatment in early stages. At 24 weeks of treatment the levels of platelet and plasma BDNF showed no differences from controls. Also it has been observed a negative correlation between the levels of platelet and plasma BDNF. Regarding the parameters of hemostasis is observed that untreated depressed patients exhibit a prothrombotic endophenotypes with a significant increase platelet volume, platelet activation parameters, clot firmness, tissue factor activity associated with platelets, an increase in thrombin and fibrin formation when exposed to a thrombogenic surface under flow conditions and increased platelet aggregation in response to arachidonic acid. SSRI treatment normalizes quickly and effectively these parameters, but persist an increase in GPIIbIIIa and alterations in thromboelastometric parameters. The results observed on coagulation treatment with SSRIs could explain the increased risk of bleeding in these patients. In discussing, the results are compared with previous studies. The usefulness of current BDNF in peripheral levels as a biological marker of depression, the relationship between platelet activation and BDNF and the possible relationship between BDNF and cardiovascular disease are discussed. We also analyze the relationship between depression and cardiovascular disease and the changes observed with SSRI treatment.