Background: The COVID-19 pandemic is attributed to SARS-COV-2 virus rapidly spreading around the world as a global health emergency. The difference in the rate of infection and disease severity has raised doubts about the impact of genetic predisposition on the COVID-19 severity. Previous studies have proposed the relationship between blood group antigens as one of genetic risk factors involved in susceptibility to COVID-19. Herein, we aimed to delve into the association between ABO blood group and COVID-19 infection, severity, and mortality rate. Methods: In this cohort study, the patients who referred to university-based referral hospital (Hazrat Rasool) in Tehran, Iran, with the positive PCR test for COVID-19 were followed up during 2021. They were classified as: (1) mild, (2) moderate, (3) severe, and (4) death based on disease severity. The demographic information including age, gender, and underlying disease and the patient's medical record such as blood type, intubation, and severity of illness was recorded. Then, the predefined variables were recorded in each group and compared with each other. Finally, the obtained findings were analyzed by SPSS version-22 software. Results: Overall, 101 patients were included among which 51.5% (52 cases) were male and the rest were female. Their average age was 64.14±16.37 years (ranged from 20 to 94 years). The most common blood group in affected cases was O+ (37.6%) and then A+ (35.6%). Also, the most underlying disease was hypertension and diabetes with a prevalence of 45.5% and 35.6%, respectively. 66.3% of cases died and 76.2% and 22.8% of cases presented severe and moderate form of COVID19, respectively. The average hospitalization time was 19.77±18.34 days (the longest time of 150 days) compared to the 12.79±10.45 days in ICU (the longest time of 55 days). In addition, the most common blood group amongst the hospitalized cases was O+ which were significantly associated with the lower severity and mortality rate of COVID19 (p-value ≤.0001). Conclusions: The findings of current study suggest that A+ blood group might be more susceptible to COVID-19 with significantly higher severity or mortality rate of disease while O+ blood group might be less susceptible with longer survival and less severity of disease. Our results add to the growing body of evidences suggesting the blood group types may pave the way for early preventive measures and management approaches of COVID-19. Resumen: Antecedentes: La pandemia de COVID-19 se atribuye a la rápida propagación del virus SARS-COV-2 por todo el mundo como una emergencia sanitaria mundial. La diferencia en la tasa de infección y la gravedad de la enfermedad ha generado dudas sobre el impacto de la predisposición genética en la gravedad del COVID-19. Estudios anteriores han propuesto la relación entre los antígenos de los grupos sanguíneos como uno de los factores de riesgo genéticos implicados en la susceptibilidad a la COVID-19. En este documento, nuestro objetivo fue profundizar en la asociación entre el grupo sanguíneo ABO y la infección, gravedad y tasa de mortalidad por COVID-19. Métodos: En este estudio de cohorte, se realizó un seguimiento de los pacientes remitidos al hospital universitario de referencia (Hazrat Rasool) en Teherán, Irán, con una prueba de PCR positiva para COVID-19 durante 2021. Se clasificaron como (1) leves, (2) moderada, (3) grave y (4) muerte según la gravedad de la enfermedad. Se registró la información demográfica, incluida la edad, el sexo y la enfermedad subyacente, y el historial médico del paciente, como el tipo de sangre, la intubación y la gravedad de la enfermedad. Luego se registraron las variables predefinidas en cada grupo y se compararon entre sí. Finalmente, los hallazgos obtenidos fueron analizados mediante el software SPSS versión 22. Resultados: En total se incluyeron 101 pacientes de los cuales el 51,5% (52 casos) fueron hombres y el resto mujeres. Su edad promedio fue de 64,14 ± 16,37 años (osciló entre 20 y 94 años). El grupo sanguíneo más común en los casos afectados fue el O+ (37,6%) y luego el A+ (35,6%). Asimismo, la enfermedad más subyacente fue la hipertensión y la diabetes con una prevalencia del 45,5% y 35,6%, respectivamente. El 66,3% de los casos falleció y el 76,2% y 22,8% de los casos presentaron forma grave y moderada de COVID19, respectivamente. El tiempo medio de hospitalización fue de 19,77 ± 18,34 días (el tiempo más largo de 150 días) frente a los 12,79 ± 10,45 días en UCI (el tiempo más largo de 55 días). Además, el grupo sanguíneo más común entre los casos hospitalizados fue O+, que se asoció significativamente con una menor gravedad y tasa de mortalidad de COVID19 (valor de p≤0,0001). Conclusiones: Los hallazgos del estudio actual sugieren que el grupo sanguíneo A+ podría ser más susceptible al COVID-19 con una gravedad o tasa de mortalidad de la enfermedad significativamente mayor, mientras que el grupo sanguíneo O+ podría ser menos susceptible con una supervivencia más larga y una menor gravedad de la enfermedad. Nuestros resultados se suman al creciente conjunto de evidencias que sugieren que los tipos de grupos sanguíneos pueden allanar el camino para medidas preventivas tempranas y enfoques de manejo de COVID-19.