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Introduction Gradual alterations in cardiac energy balance, as assessed by the myocardial PCr/ATP-ratio, are frequently associated with the development of cardiac disease. Despite great interest for the follow-up of myocardial PCr and ATP content, cardiac MR-spectroscopy in rat models in vivo is challenged by sensitivity issues and cross-contamination from other organs. Methods Here we combined MR-Imaging and MR-Spectroscopy (Bruker BioSpec 9.4T) to follow-up for the first time in vivo the cardiac energy balance in the SHR, a genetic rat model of cardiac hypertrophy known to develop early disturbances in cytosolic calcium dynamics. Results We obtained consistent 31P-spectra with high signal/noise ratio from the left ventricle in vivo by using a double-tuned (31P/1H) surface coil. Reasonable acquisition time (

International audience

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Maintaining a healthy state relies on many interactions between neural structures largely distributed in the organism and operating at different timescales. This structural complexity participates in the adaptiveness of physiological systems through a multi-level integration providing the control system with critical properties of flexibility, robustness and adaptability. This complexity in neurophysiological control systems can be evaluated through the analysis of their output signals: a complex signal is associated with a complex physiological network, and hence with an efficient control. Nonlinear analyses of physiological signals have proven their ability to characterize such complexity by introducing quantitative markers. These analyses bring new perspectives to the understanding of control strategies participating in health and performance in humans. Particularly, neurophysiological control distribution can be explored under different constraints to reveal adaptation strategies to numerous daily challenges. This way, studying the time course of heart rate, locomotor rhythms and postural sway is a way to explore control strategies contributing to health and performance in humans, in various contexts and under different constraints. In the present work, the frequency content, fractal fluctuations and entropy levels in time series generated by these systems are studied under different conditions. In a context of applied research, the experimental work has been conducted not only in the laboratory but also in ecological situations using connected devices (smartphone). For each situation, a methodological reflection is led to identify the most appropriate complexity analysis method for the control system studied, in line with the measurement devices used (connected devices or laboratory sensors)., Le maintien de conditions physiologiques compatibles avec une bonne santé repose sur de nombreuses interactions entre des structures nerveuses largement distribuées dans l’organisme et qui agissent selon différentes échelles de temps. Cette complexité structurelle permet aux systèmes physiologiques d’être adaptatifs via une intégration multi-niveaux offrant au système de contrôle la capacité d’être flexible, robuste et adaptable. La complexité des systèmes neurophysiologiques de contrôle peut être étudiée par le biais des signaux qu’ils émettent : un signal complexe est le signe d’une structure physiologique complexe et donc d’un contrôle performant. Les analyses non linéaires des signaux physiologiques ont prouvé leur capacité à caractériser cette complexité par l’introduction de marqueurs quantitatifs. Ces analyses apportent de nouvelles perspectives sur la compréhension des stratégies de contrôle qui participent à la santé et à la performance chez l’Homme. En particulier, la distribution du contrôle neurophysiologique peut être explorée sous différentes contraintes pour révéler les stratégies d’adaptation face à des situations auxquelles l’individu est confronté en permanence. Le rythme cardiaque, les rythmes locomoteurs et les oscillations du contrôle postural constituent des objets d’étude pour explorer ces stratégies dans des contextes variés, et sous différentes contraintes. Dans ce travail, les caractéristiques fréquentielles, fluctuations fractales et le niveau d’entropie présents dans les séries temporelles produites par ces systèmes sont étudiées dans différentes conditions. Dans un contexte de recherche appliquée, les expérimentations ont été menées en laboratoire mais aussi en situation écologique grâce à l’utilisation d’objets connectés (smartphone). Pour chaque situation, une réflexion méthodologique est menée pour identifier la méthode d’analyse de la complexité la plus adaptée au système de contrôle étudié, en adéquation avec les outils de mesures utilisés (objets connectés ou capteurs de laboratoire).

Despite considerable appeal, the growing appreciation of biosignals complexity reflects that system complexity needs additional support. A dynamically coordinated network of neurovisceral integration has been described that links prefrontal-subcortical inhibitory circuits to vagally-mediated heart rate variability. Chronic stress is known to alter network interactions by impairing amygdala functional connectivity. HRV-biofeedback training can counteract stress defects. We hypothesized the great value of an entropy-based approach of beat-to-beat biosignals to illustrate how HRVB training restores neurovisceral complexity, which should be reflected in signal complexity. In thirteen moderately-stressed participants, we obtained vagal tone markers and psychological indexes (state anxiety, cognitive workload, and Perceived Stress Scale) before and after five-weeks of daily HRVB training, at rest and during stressful cognitive tasking. Refined Composite Multiscale Entropy (RCMSE) was computed over short time scales as a marker of signal complexity. Heightened vagal tone at rest and during stressful tasking illustrates training benefits in the brain-to-heart circuitry. The entropy index reached the highest significance levels in both variance and ROC curves analyses. Restored vagal activity at rest correlated with gain in entropy. We conclude that HRVB training is efficient in restoring healthy neurovisceral complexity and stress defense, which is reflected in HRV signal complexity. The very mechanisms that are involved in system complexity remain to be elucidated, despite abundant literature existing on the role played by amygdala in brain interconnections.

This thesis investigates the metabolic remodeling of cancer cells. Three models are analyzed by different biochemical and genetic approaches: (i) lung cells transduced with oncogenic HRASG12V, (ii) HeLa cells challenged with glucose deprivation and (iii) surgical pieces of lung tumors. On each model the observed metabolic remodeling involves numerous catabolic and anabolic pathways, including glutaminolysis and serine biosynthesis. Our work revealed an important role of mitochondria in metabolic remodeling, both for the supply of energy and for the synthesis of antioxidants and amino acids, but also phospholipids. We show the extent of a single mutation HRASG12V on a very large number of metabolic processes, revealing the importance of genetics in the metabolic remodeling of cancer cells. However, glucose deprivation also induced a remarkable remodeling at many levels of cell metabolism, from the splicing of messenger RNAs to serine biosynthesis. In the third part, this thesis identified two bioenergetic classes of lung tumors, opening interesting opportunities for the diagnosis and understanding of this type of tumor, but also to propose appropriate therapeutic strategies. The results identify biomarkers and targets validated in our in vitro models. The outlook of this thesis will be to the implementation of these approaches in the clinic, Cette thèse étudie le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Trois modèles sont analysés par de nombreuses approches biochimiques et génétiques : (i) des cellules de poumon transduites avec une forme oncogénique de HRASG12V, (ii) des cellules HeLa soumises à une privation de glucose et (iii) des pièces chirurgicales de cancer du poumon. Sur chaque modèle, le remodelage métabolique observé met en jeu de nombreuses voies du catabolisme et de l’anabolisme, notamment la glutaminolyse et la biosynthèse de sérine. Ce travail révèle un rôle important des mitochondries dans ce remodelage, à la fois pour l’apport d’énergie et pour la synthèse d’antioxydants et d’acides aminés, mais aussi de phospholipides. J’ai montré l’impact étendu d’une simple mutation HRASG12V sur un très grand nombre de processus, révélant ainsi l’importance de la génétique dans le remodelage métabolique des cellules cancéreuses. Toutefois, la privation de glucose induit elle aussi un remarquable remodelage à de très nombreux niveaux, depuis l’épissage des ARN messagers jusqu’à la synthèse de sérine. Enfin, cette thèse identifie deux classes bioénergétiques de tumeurs du poumon, ouvrant de nombreuses perspectives pour le diagnostic et la compréhension de ce type de tumeurs, mais aussi pour proposer des stratégies thérapeutiques adaptées. Les résultats identifient des biomarqueurs et des cibles validées sur nos modèles in vitro. Les perspectives de cette thèse vont consister à la transposition de ces approches à la clinique.