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1. Plasma lysosphingolipids in GRN-related diseases: Monitoring lysosomal dysfunction to track disease progression

Author

Khrouf, Walid, Saracino, Dario, Rucheton, Benoit, Houot, Marion, Clot, Fabienne, Rinaldi, Daisy, Vitor, Joana, Huynh, Marie, Heng, Evelyne, Schlemmer, Dimitri, Pasquier, Florence, Deramecourt, Vincent, Auriacombe, Sophie, Azuar, Carole, Levy, Richard, Bombois, Stéphanie, Boutoleau-Brétonnière, Claire, Pariente, Jérémie, Didic, Mira, Wallon, David, Fluchère, Frédérique, Auvin, Stéphane, Younes, Imen Ben, Nadjar, Yann, Brice, Alexis, Dubois, Bruno, Bonnefont-Rousselot, Dominique, Le Ber, Isabelle, and Lamari, Foudil

Published
2023
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10. Distinct functional classes of PDGFRB pathogenic variants in primary familial brain calcification.

Author

UCL - SSS/DDUV/MEXP - Médecine expérimentale, Lenglez, Sandrine, Sablon, Ariane, Fénelon, Gilles, Boland, Anne, Deleuze, Jean-François, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Nicolas, Gaël, Demoulin, Jean-Baptiste, UCL - SSS/DDUV/MEXP - Médecine expérimentale, Lenglez, Sandrine, Sablon, Ariane, Fénelon, Gilles, Boland, Anne, Deleuze, Jean-François, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Nicolas, Gaël, and Demoulin, Jean-Baptiste

Abstract

Platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRB) is one of the genes associated with primary familial brain calcification (PFBC), an inherited neurological disease (OMIM:173410). Genetic analysis of patients and families revealed at least 13 PDGFRB heterozygous missense variants, including two novel ones described in the present report. Limited experimental data published on five of these variants had suggested that they decrease the receptor activity. No functional information was available on the impact of variants located within the receptor extracellular domains. Here, we performed a comprehensive molecular analysis of PDGFRB variants linked to PFBC. Mutated receptors were transfected in various cell lines to monitor receptor expression, signaling, mitogenic activity and ligand binding. Four mutants caused a complete loss of tyrosine kinase activity in multiple assays. One of the novel variants, p.Pro154Ser, decreased the receptor expression and abolished binding of platelet-derived growth factor (PDGF-BB). Others showed a partial loss of function related to reduced expression or signaling. Combining clinical, genetic and molecular data, we consider nine variants as pathogenic or likely pathogenic, three as benign or likely benign and one as a variant of unknown significance. We discuss the possible relationship between the variant residual activity, incomplete penetrance, brain calcification and neurological symptoms. In conclusion, we identified distinct molecular mechanisms whereby PDGFRB variants may result in a receptor loss of function. This work will facilitate genetic counseling in PFBC.

Published
2022

11. Distinct functional classes of PDGFRB pathogenic variants in primary familial brain calcification.

Author

Lenglez, Sandrine, Sablon, Ariane, Fénelon, Gilles, Boland, Anne, Deleuze, Jean François, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Nicolas, Gaelle, Demoulin, Jean-Baptiste, Lenglez, Sandrine, Sablon, Ariane, Fénelon, Gilles, Boland, Anne, Deleuze, Jean François, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Nicolas, Gaelle, and Demoulin, Jean-Baptiste

Abstract

Platelet-derived growth factor receptor beta (PDGFRB) is one of the genes associated with primary familial brain calcification (PFBC), an inherited neurological disease (OMIM:173410). Genetic analysis of patients and families revealed at least 13 PDGFRB heterozygous missense variants, including two novel ones described in the present report. Limited experimental data published on five of these variants had suggested that they decrease the receptor activity. No functional information was available on the impact of variants located within the receptor extracellular domains. Here, we performed a comprehensive molecular analysis of PDGFRB variants linked to PFBC. Mutated receptors were transfected in various cell lines to monitor receptor expression, signaling, mitogenic activity and ligand binding. Four mutants caused a complete loss of tyrosine kinase activity in multiple assays. One of the novel variants, p.Pro154Ser, decreased the receptor expression and abolished binding of platelet-derived growth factor (PDGF-BB). Others showed a partial loss of function related to reduced expression or signaling. Combining clinical, genetic and molecular data, we consider nine variants as pathogenic or likely pathogenic, three as benign or likely benign and one as a variant of unknown significance. We discuss the possible relationship between the variant residual activity, incomplete penetrance, brain calcification and neurological symptoms. In conclusion, we identified distinct molecular mechanisms whereby PDGFRB variants may result in a receptor loss of function. This work will facilitate genetic counseling in PFBC., info:eu-repo/semantics/published

Published
2022

12. On Covid-19 and mental health

Author

El Haj, Mohamad, primary, Boutoleau-Bretonnière, Claire, additional, Allain, Philippe, additional, Kapogiannis, Dimitrios, additional, Chapelet, Guillaume, additional, and Gallouj, Karim, additional

Published
2022
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15. Penetrance estimation of Alzheimer disease in SORL1 loss-of-function variant carriers using a family-based strategy and stratification by APOE genotypes.

Author

Schramm, Catherine, Charbonnier, Camille, Zaréa, Aline, Lacour, Morgane, Wallon, David, CNRMAJ collaborators, Andriuta, Daniela, Anthony, Pierre, Auriacombe, Sophie, Balageas, Anna-Chloé, Ballan, Guillaume, Barbay, Mélanie, Beaufils, Emilie, Béjot, Yannick, Belliard, Serge, Benaiteau, Marie, Bennys, Karim, Blanc, Frédéric, Bombois, Stéphanie, and Boutoleau Bretonnière, Claire

Subjects
ALZHEIMER'S disease, APOLIPOPROTEIN E, GENOTYPES, GENETIC counseling, EXPECTATION-maximization algorithms, AGE distribution
Abstract

Background: Alzheimer disease (AD) is a common complex disorder with a high genetic component. Loss-of-function (LoF) SORL1 variants are one of the strongest AD genetic risk factors. Estimating their age-related penetrance is essential before putative use for genetic counseling or preventive trials. However, relative rarity and co-occurrence with the main AD risk factor, APOE-ε4, make such estimations difficult. Methods: We proposed to estimate the age-related penetrance of SORL1-LoF variants through a survival framework by estimating the conditional instantaneous risk combining (i) a baseline for non-carriers of SORL1-LoF variants, stratified by APOE-ε4, derived from the Rotterdam study (N = 12,255), and (ii) an age-dependent proportional hazard effect for SORL1-LoF variants estimated from 27 extended pedigrees (including 307 relatives ≥ 40 years old, 45 of them having genotyping information) recruited from the French reference center for young Alzheimer patients. We embedded this model into an expectation-maximization algorithm to accommodate for missing genotypes. To correct for ascertainment bias, proband phenotypes were omitted. Then, we assessed if our penetrance curves were concordant with age distributions of APOE-ε4-stratified SORL1-LoF variant carriers detected among sequencing data of 13,007 cases and 10,182 controls from European and American case-control study consortia. Results: SORL1-LoF variants penetrance curves reached 100% (95% confidence interval [99–100%]) by age 70 among APOE-ε4ε4 carriers only, compared with 56% [40–72%] and 37% [26–51%] in ε4 heterozygous carriers and ε4 non-carriers, respectively. These estimates were fully consistent with observed age distributions of SORL1-LoF variant carriers in case-control study data. Conclusions: We conclude that SORL1-LoF variants should be interpreted in light of APOE genotypes for future clinical applications. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Published
2022
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16. Impact of Confinement on the Burden of Caregivers of Patients with the Behavioral Variant of Frontotemporal Dementia and Alzheimer Disease during the COVID-19 Crisis in France

Author

Boutoleau-Bretonnière, Claire, primary, Pouclet-Courtemanche, Hélène, additional, Gillet, Aurélie, additional, Bernard, Amélie, additional, Deruet, Anne-Laure, additional, Gouraud, Inès, additional, Lamy, Estelle, additional, Mazoué, Aurélien, additional, Rocher, Laëtitia, additional, Bretonnière, Cédric, additional, and El Haj, Mohamad, additional

Published
2020
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17. Author Correction: Pathogenic p62/ SQSTM1 mutations impair energy metabolism through limitation of mitochondrial substrates

Author

Bartolomé Robledo, Fernando [0000-0001-9322-8933], Esteras, Noemí [0000-0002-7938-6131], Martín-Requero, Ángeles [0000-0002-3416-9440], Boutoleau-Bretonnière, Claire [0000-0001-9051-6315], Ber, Isabelle Le [0000-0002-2508-5181], Honda, Tadashi [0000-0003-0746-9453], Dinkova-Kostova, Albena T. [0000-0003-0316-9859], Hardy, John A. [0000-0002-3122-0423], Bartolomé Robledo, Fernando, Esteras, Noemí, Martín-Requero, Ángeles, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Vercelletto, Martine, Gabelle, Audrey, Ber, Isabelle Le, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., Hardy, John A., Carro, Eva, Abramov, Andrey Yurevich, Bartolomé Robledo, Fernando [0000-0001-9322-8933], Esteras, Noemí [0000-0002-7938-6131], Martín-Requero, Ángeles [0000-0002-3416-9440], Boutoleau-Bretonnière, Claire [0000-0001-9051-6315], Ber, Isabelle Le [0000-0002-2508-5181], Honda, Tadashi [0000-0003-0746-9453], Dinkova-Kostova, Albena T. [0000-0003-0316-9859], Hardy, John A. [0000-0002-3122-0423], Bartolomé Robledo, Fernando, Esteras, Noemí, Martín-Requero, Ángeles, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Vercelletto, Martine, Gabelle, Audrey, Ber, Isabelle Le, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., Hardy, John A., Carro, Eva, and Abramov, Andrey Yurevich

Published
2018

18. PUPIL SIZE AS AN INDICATOR OF COGNITIVE ACTIVITY IN MILD ALZHEIMER'S DISEASE.

Author

El Haj, Mohamad, Chapelet, Guillaume, Moustafa, Ahmed A., and Boutoleau-Bretonnière, Claire

Subjects
MEMORY span, ALZHEIMER'S disease, EYE tracking, COGNITIVE load, SHORT-term memory, TASK performance
Abstract

It is well established that pupil activity indexes cognitive processing. For instance, research has consistently demonstrated that the pupil reacts to working memory span task performance. However, little is known about pupil reaction to cognitive processing in Alzheimer's Disease (AD). We thus investigated whether span tasks can modulate pupil size in patients with AD. We invited 24 patients with AD and 24 healthy older adults to perform backward and forward spans, as well as to count aloud in a control condition, while their pupil activity was recorded with eye tracking glasses. In patients with AD, analysis demonstrated larger pupil size during backward spans (M = 2.12, SD = .39) than during forward spans (M = 1.98, SD = .36) [t(23) = 3.22, p = .004], larger pupil size during forward spans than during counting (M = 1.67, SD = .33) [t(23) = 4.75, p < .001], as well as larger pupil size during backward spans than during counting [t(23) = 10.60, p < .001]. In control participants, analysis demonstrated larger pupil size during backward spans (M = 3.36, SD = .49) than during forward spans (M = 2.85, SD = .68) [t(23) = 5.82, p < .001], larger pupil size during forward spans than during counting (M = 2.09, SD = .62) [t(23) = 5.42, < .001], as well as larger pupil size during backward spans than during counting [t(23) = 9.70, p < .001]. Results also demonstrated a significant interaction effect between groups and conditions [F(2,92) = 16.63, p < .001]; in other words, patients with AD have shown fewer variations on the pupil size across the conditions compared to the control participants. The larger pupil size during backward spans, compared with forward spans or counting, can be attributed to the high cognitive load of backward spans. The modulation of pupil size, as observed across backward/forward spans and counting, can possibly be attributed to sympathetic/adrenergic and parasympathetic/ cholinergic activities. Our study demonstrates the value of pupillometry as a potential biomarker of cognitive processing in AD. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Published
2022
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19. Pathogenic p62/SQSTM1 mutations impair energy metabolism through limitation of mitochondrial substrates

Author

Motor Neuron Disease Association, Wellcome Trust, University of Sheffield, University of Dundee, University College London, Ministerio de Economía y Competitividad (España), Instituto de Salud Carlos III, Fundación Mutua Madrileña, Fundación Ramón Areces, Bartolomé Robledo, Fernando [0000-0001-9322-8933], Esteras, Noemí [0000-0002-7938-6131], Martín-Requero, Ángeles [0000-0002-3416-9440], Boutoleau-Bretonnière, Claire [0000-0001-9051-6315], Gabelle, Audrey [0000-0002-7648-9194], Ber, Isabelle Le [0000-0002-2508-5181], Honda, Tadashi [0000-0003-0746-9453], Dinkova-Kostova, Albena T. [0000-0003-0316-9859], Hardy, John A. [0000-0002-3122-0423], Carro, Eva [0000-0002-6504-4579], Abramov, Andrey Yurevich [0000-0002-7646-7235], Bartolomé Robledo, Fernando, Esteras, Noemí, Martín-Requero, Ángeles, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Vercelletto, Martine, Gabelle, Audrey, Ber, Isabelle Le, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., Hardy, John A., Carro, Eva, Abramov, Andrey Yurevich, Motor Neuron Disease Association, Wellcome Trust, University of Sheffield, University of Dundee, University College London, Ministerio de Economía y Competitividad (España), Instituto de Salud Carlos III, Fundación Mutua Madrileña, Fundación Ramón Areces, Bartolomé Robledo, Fernando [0000-0001-9322-8933], Esteras, Noemí [0000-0002-7938-6131], Martín-Requero, Ángeles [0000-0002-3416-9440], Boutoleau-Bretonnière, Claire [0000-0001-9051-6315], Gabelle, Audrey [0000-0002-7648-9194], Ber, Isabelle Le [0000-0002-2508-5181], Honda, Tadashi [0000-0003-0746-9453], Dinkova-Kostova, Albena T. [0000-0003-0316-9859], Hardy, John A. [0000-0002-3122-0423], Carro, Eva [0000-0002-6504-4579], Abramov, Andrey Yurevich [0000-0002-7646-7235], Bartolomé Robledo, Fernando, Esteras, Noemí, Martín-Requero, Ángeles, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Vercelletto, Martine, Gabelle, Audrey, Ber, Isabelle Le, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., Hardy, John A., Carro, Eva, and Abramov, Andrey Yurevich

Abstract

Abnormal mitochondrial function has been found in patients with frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Mutations in the p62 gene (also known as SQSTM1) which encodes the p62 protein have been reported in both disorders supporting the idea of an ALS/FTD continuum. In this work the role of p62 in energy metabolism was studied in fibroblasts from FTD patients carrying two independent pathogenic mutations in the p62 gene, and in a p62-knock-down (p62 KD) human dopaminergic neuroblastoma cell line (SH-SY5Y). We found that p62 deficiency is associated with inhibited complex I mitochondrial respiration due to lack of NADH for the electron transport chain.This deficiency was also associated with increased levels of NADPH reflecting a higher activation of pentose phosphate pathway as this is accompanied with higher cytosolic reduced glutathione (GSH)levels. Complex I inhibition resulted in lower mitochondrial membrane potential and higher cytosolic ROS production. Pharmacological activation of transcription factor Nrf2 increased mitochondrial NADH levels and restored mitochondrial membrane potential in p62-deficient cells. Our results suggest that the phenotype is caused by a loss-of-function effect, because similar alterations were found both in the mutant fibroblasts and the p62 KD model. These findings highlight the implication of energy metabolism in pathophysiological events associated with p62 deficiency.

Published
2017

20. Structural, Microstructural, and Metabolic Alterations in Primary Progressive Aphasia Variants

Author

Routier, Alexandre, Habert, Marie-Odile, Bertrand, Anne, Kas, Aurélie, Sundqvist, Martina, Mertz, Justine, David, Pierre-Maxime, Bertin, Hugo, Belliard, Serge, Pasquier, Florence, Bennys, Karim, Martinaud, Olivier, Etcharry-Bouyx, Frédérique, Moreaud, Olivier, Godefroy, Olivier, Pariente, Jérémie, Puel, Michèle, Couratier, Philippe, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Laurent, Bernard, Migliaccio, Raphaëlla, Dubois, Bruno, Colliot, Olivier, Teichmann, Marc, Algorithms, models and methods for images and signals of the human brain (ARAMIS), Sorbonne Université (SU)-Inria de Paris, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - 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Subjects
PET, Neurology, primary progressive aphasias, tracts, [INFO.INFO-IM] Computer Science [cs]/Medical Imaging, [INFO.INFO-IM]Computer Science [cs]/Medical Imaging, Neurology (clinical), cortical metabolism, cortical thickness, behavioral disciplines and activities, Original Research, MRI
Abstract

International audience; Neuroimaging studies have described the brain alterations in primary progressive aphasia (PPA) variants (semantic, logopenic, nonfluent/agrammatic). However, few studies combined T1, FDG-PET, and diffusion MRI techniques to study atrophy, hypometabolism, and tract alterations across the three PPA main variants. We therefore explored a large early-stage cohort of semantic, logopenic and nonfluent/agrammatic variants (N = 86) and of 23 matched healthy controls with anatomical MRI (cortical thickness), FDG PET (metabolism) and diffusion MRI (white matter tracts analyses), aiming at identifying cortical and sub-cortical brain alterations, and confronting these alterations across imaging modalities and aphasia variants. In the semantic variant, there was cortical thinning and hypometabolism in anterior temporal cortices, with left-hemisphere predominance, extending toward posterior temporal regions, and affecting tracts projecting to the anterior temporal lobes (inferior longitudinal fasciculus, uncinate fasciculus) and tracts projecting to or running nearby posterior temporal cortices: (superior longitudinal fasciculus, inferior frontal-occipital fasciculus). In the logopenic variant metabolic alterations were more extensive than atrophy affecting mainly the left temporal-parietal junction and extending toward more anterior temporal cortices. Metabolic and tract data were coherent given the alterations of the left superior and inferior longitudinal fasciculus and the left inferior frontal-occipital fasciculus. In the nonfluent/agrammatic variant cortical thinning and hypometabolism were located in the left frontal cortex but Broca's area was only affected on metabolic measures. Metabolic and tract alterations were coherent as reflected by damage to the left uncinate fasciculus connecting with Broca's area. Our findings provide a full-blown statistically robust picture of brain alterations in early-stage variants of primary progressive aphasia which has implications for diagnosis, classification and future therapeutic strategies. They demonstrate that in logopenic and semantic variants patterns of brain damage display a non-negligible overlap in temporal regions whereas they are substantially distinct in the nonfluent/agrammatic variant (frontal regions). These results also indicate that frontal networks (combinatorial syntax/phonology) and temporal networks (lexical/semantic representations) constitute distinct anatomo-functional entities with differential vulnerability to degenerative processes in aphasia variants. Finally, the identification of the specific damage patterns could open an avenue for trans-cranial stimulation approaches by indicating the appropriate target-entry into the damaged language system.

Published
2018
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21. Cognitive and imaging markers in non-demented subjects attending a memory clinic: study design and baseline findings of the MEMENTO cohort

Author

Dufouil , Carole, Dubois , Bruno, Vellas , Bruno, Pasquier , Florence, Blanc , Frédéric, Hugon , Hugo, Hanon , Olivier, Dartigues , Jean-François, Harston , Sandrine, Gabelle , Audrey, Ceccaldi , Mathieu, Beauchet , Olivier, Krolak-Salmon , Pierre, David , David, Rouaud , Olivier, Godefroy , Olivier, Belin , Catherine, Rouch , Isabelle, Auguste , Nicolas, Wallon , David, Benetos , Athanase, Pariente , Jeremie, Paccalin , Marc, Moreaud , Olivier, Hommet , Caroline, Sellal , François, Boutoleau-Bretonnière , Claire, Jalenques , Isabelle, Gentric , Armelle, Vandel , Pierre, Azouani , Chabha, Fillon , Ludovic, Fischer , Clara, Savarieau , Helen, Operto , Grégory, Bertin , Hugo, Chupin , Marie, Bouteloup , Vincent, Habert , Marie-Odile, Mangin , Jean-François, Chêne , Geneviève, Institut de Santé Publique, d'Epidémiologie et de Développement (ISPED), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps (LEASP), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hématopoïèse normale et pathologique, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Laboratoire de physique de la matière condensée (LPMC), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Groupe hospitalier Broca, CHU Bordeaux [Bordeaux], Département de neurologie [Montpellier], Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac [Montpellier]-Université de Montpellier (UM), Service de neurologie et de neuropsychologie, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Laboratoire de Psychologie des Pays de la Loire (LPPL), Université d'Angers (UA)-Université de Nantes - UFR Lettres et Langages (UFRLL), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Hospices Civils de Lyon (HCL), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Nice] (CMRR Nice), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice), Laboratoire de génie des procédés - environnement - agroalimentaire (GEPEA), Mines Nantes (Mines Nantes)-Université de Nantes - Faculté des Sciences et des Techniques, Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique (ONIRIS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Amiens-Picardie, Système Nerveux Autonome - Epidémiologie, Physiologie, Ingénierie, Santé (SNA-EPIS), Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne (CHU de Saint-Etienne), CHU Rouen, Normandie Université (NU), Défaillance Cardiovasculaire Aiguë et Chronique (DCAC), Université de Lorraine (UL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Toulouse Neuro Imaging Center (ToNIC), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse]-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Laboratoire de Psychologie et NeuroCognition (LPNC), Université Pierre Mendès France - Grenoble 2 (UPMF)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Université Savoie Mont Blanc (USMB [Université de Savoie] [Université de Chambéry])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes (UGA), Imagerie et cerveau, Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Neurologie [Strasbourg], CHU Strasbourg-Hopital Civil, Service de neurologie [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Hôpital Guillaume-et-René-Laennec [Saint-Herblain], Neuro-Psycho Pharmacologie des Systèmes Dopimanégiques sous-corticaux - Clermont Auvergne (NPsy-Sydo), CHU Clermont-Ferrand-Université Clermont Auvergne (UCA), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), CATI Multicenter Neuroimaging Platform (CATI), Bordeaux population health (BPH), Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service NEUROSPIN (NEUROSPIN), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Laboratoire d'Imagerie Biomédicale (LIB), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Algorithms, models and methods for images and signals of the human brain (ARAMIS), Sorbonne Université (SU)-Inria de Paris, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire de Neuroimagerie Assistée par Ordinateur (LNAO), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Université de Bordeaux (UB), Pôle de Santé publique [CHU Bordeaux], CHU de bordeaux, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Fédération des Centres Mémoire de Ressource et de Recherche du Sud de la France [CHU Toulouse] (F-CMRR-SF), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 (TCDV), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Lille-Bailleul] (CMRR), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Hôpital Roger Salengro [Lille], Centre Mémoire de Ressources et de Recherches [Bordeaux], Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (ICube), École Nationale du Génie de l'Eau et de l'Environnement de Strasbourg (ENGEES)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National des Sciences Appliquées - Strasbourg (INSA Strasbourg), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Les Hôpitaux Universitaires de Strasbourg (HUS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et Nanosciences Grand-Est (MNGE), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Réseau nanophotonique et optique, Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche [Paris Nord], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Maladie d'Alzheimer : marqueurs génétiques et vasculaires, neuropsychologies (EA 4468), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Groupe hospitalier Broca, Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche [Paris Broca], AP-HP - Hôpital Broca [Paris], Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche [Hôpital Pellegrin, Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin [Bordeaux], Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche [Hôpital Xavier Arnozan, Bordeaux], Hôpital Xavier Arnozan - CHU de Bordeaux, Centres Mémoire de Ressources et de Recherche [Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier] (CMRR), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac, Centre de Mémoire de Ressources et de Recherche [Hôpital La Timone, Marseille], Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-CHU Marseille, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU Angers], Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Lyon] (CMRR), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hôpital des Charpennes [CHU - HCL], Cognition Behaviour Technology (CobTek), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Institut Claude Pompidou [Nice] (ICP - Nice)-Université Côte d'Azur (UCA), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Université Côte d'Azur (UCA), Centre Mémoire Ressources et Recherche [Dijon] (CMRR Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU Amiens], Clinique de la Mémoire [Hôpitaux Universitaires Paris-Seine-Saint-Denis], Hôpital Avicenne [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Saint-Etienne Hôpital Nord], CHU de Saint-Étienne Hôpital Nord [Saint Etienne], Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Saint-Etienne Hôpital de la Charité], CHU de Saint-Étienne Hôpital la Charite, Service de neurologie [Rouen], Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Centre Mémoire [CHU de Toulouse], Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHRU de Poitiers La Miletrie], CHRU de Poitiers La Miletrie [Poitiers], Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU Grenoble Alpes-Site NORD, La Tronche], CHU Grenoble Alpes - Site NORD [La Tronche], Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHRU de Tours Hôpital Bretonneau], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau [Tours], Mécanismes Centraux et Périphériques de la Neurodégénérescence, Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Hôpitaux Civils de Colmar, Strasbourg], Hôpitaux Civils de Colmar, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Nantes], Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU Clermont-Ferrand] (CMRR), CHU Gabriel Montpied [Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand-CHU Clermont-Ferrand, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHRU de Brest], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest (CHRU Brest), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHRU de Besançon] (CMRR), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon)-Hôpital Saint-Jacques [CHRU de Besançon], Centre pour l’Acquisition et le Traitement des Images [Saclay] (CATI), Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut d'imagerie biomédicale (I²BM), Sorbonne Université (SU), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris-Saclay, The MEMENTO cohort was sponsored by the Fondation Plan Alzheimer (Alzheimer Plan 2008–2012). This work was also supported by the following : CIC 1401-EC, Bordeaux University Hospital, Inserm and the University of Bordeaux., on behalf of the MEMENTO cohort Study Group, BMC, BMC, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac [CHU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Saint-Etienne] (CMRR 42), Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM), Laboratoire d'Imagerie Biomédicale [Paris] (LIB), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Institut Gustave Roussy (IGR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Côte d'Azur (UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA), Mines Nantes (Mines Nantes)-Université de Nantes - UFR des Sciences et des Techniques (UN UFR ST), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse]-CHU Toulouse [Toulouse], Laboratoire de Psychologie et NeuroCognition (LPNC ), Université Savoie Mont Blanc (USMB [Université de Savoie] [Université de Chambéry])-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), Imagerie et cerveau (iBrain - Inserm U1253 - UNIV Tours ), Neuro-Psycho Pharmacologie des Systèmes Dopimanégiques sous-corticaux (NPsy-Sydo), CHU Clermont-Ferrand-Université Clermont Auvergne [2017-2020] (UCA [2017-2020]), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut d'imagerie biomédicale (I²BM), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre hospitalier universitaire de Toulouse - CHU Toulouse-Hôpital La Grave-Casselardit [Toulouse], Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National des Sciences Appliquées - Strasbourg (INSA Strasbourg), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale du Génie de l'Eau et de l'Environnement de Strasbourg (ENGEES)-Réseau nanophotonique et optique, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Matériaux et nanosciences d'Alsace (FMNGE), Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Hôpital Gui de Chauliac-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Hôpital des Charpennes [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Institut Claude Pompidou [Nice] (ICP - Nice), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Toulouse, Hôpital Purpan], Hôpital Purpan [Toulouse], Hôpital Bretonneau [Tours]-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), INSERM Unit 708-Neuroepidemiology, Paris, France, Institut de la Mémoire et de la Maladie d'Alzheimer [Paris] ( IM2A ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ), Epidémiologie et anlyses en santé publique: risques, maladies chroniques et handicaps, Université Paul Sabatier - Toulouse 3 ( UPS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service de Neurologie [Lille], Hôpital Roger Salengro-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Kalray, Service de gériatrie, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -AP-HP - Hôpital Cochin Broca Hôtel Dieu [Paris], Epidémiologie, santé publique et développement, Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -IFR99-ISPED, Institut de recherche en biothérapie ( IRB ), Université Montpellier 1 ( UM1 ) -Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ) -Université de Montpellier ( UM ), Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), Département de Médecine Interne et Gérontologie clinique, CHU Angers, Centre de recherche en neurosciences de Lyon ( CRNL ), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] ( UJM ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Laboratoire de génie des procédés - environnement - agroalimentaire ( GEPEA ), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Nantes ( UN ) -IMT Atlantique Bretagne-Pays de la Loire ( IMT Atlantique ) -Université Bretagne Loire ( UBL ) -Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l'alimentation Nantes-Atlantique ( ONIRIS ), Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies ( LNFP ), Université de Lille, Droit et Santé-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), AP-HP Hôpital Avicenne [Bobigny], Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne ( CHU de Saint-Etienne ), Risque cardiovasculaire, rigidité-fibrose et hypercoagulabilité ( RCV ), Université Henri Poincaré - Nancy 1 ( UHP ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche ( CM2R ), CHU de Poitiers-Hôpital Jean Bernard, Unité de Neuropsychologie, CHU Grenoble, Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Nantes ( UN ) -Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ) -Hôpital Nord Laënnec, Neuro-Psycho Pharmacologie des Systèmes Dopimanégiques sous-corticaux - Clermont Auvergne ( NPsy-Sydo ), CHU Clermont-Ferrand-Université Clermont Auvergne ( UCA ), Service de Médecine Interne Gériatrique ( BREST - SMIG ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Brest ( CHRU Brest ), Cognition, Action, et Plasticité Sensorimotrice [Dijon - U1093] ( CAPS ), Université de Bourgogne ( UB ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre d'Acquisition et de Traitement des Images [Paris], Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ), Service NEUROSPIN ( NEUROSPIN ), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) ( DRF (CEA) ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Saclay, Bordeaux population health ( BPH ), Université de Bordeaux ( UB ) -Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Laboratoire Jacques-Louis Lions ( LJLL ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Epidemiologie-Biostatistique [Bordeaux], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Bordeaux Ségalen [Bordeaux 2], Service de médecine nucléaire [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Laboratoire de Neuroimagerie Assistée par Ordinateur ( LNAO ), Epidémiologie et Biostatistique [Bordeaux], Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Université de Bordeaux (UB), Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Matériaux et nanosciences d'Alsace, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Strasbourg (UNISTRA), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Institut Claude Pompidou [Nice] (ICP - Nice), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Hôpital Bretonneau [Tours], Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHU de Clermont-Ferrand], CHU Clermont-Ferrand, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [CHRU de Besançon], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon)-Hôpital Jean Minjoz-Hôpital Saint-Jacques [CHRU de Besançon], Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Service NEUROSPIN (NEUROSPIN), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Institut d'imagerie biomédicale (I²BM), Sorbonne Université, Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Université Côte d'Azur (UCA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut d'imagerie biomédicale (I²BM), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 - EA 1046 (TCDV), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Matériaux et nanosciences d'Alsace, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Réseau nanophotonique et optique, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar (Université de Haute-Alsace (UHA))-Université de Strasbourg (UNISTRA), Groupe hospitalier Pellegrin [Bordeaux] -CHU Bordeaux [Bordeaux], COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Centre Hospitalier Universitaire de Nice (CHU Nice)-Institut Claude Pompidou [Nice] (ICP - Nice)-Université Côte d'Azur (UCA), CHU Lille, CNRS, Inserm, Université de Lille, Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U1171, Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 [TCDV], Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute ( ICM ), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Fédération des Centres Mémoire de Ressource et de Recherche du Sud de la France [CHU Toulouse] ( F-CMRR-SF ), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires ( DN2M ), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ) -INSERM, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Lille-Bailleul] ( CMRR ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ) -Hôpital Roger Salengro [Lille], Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie ( ICube ), École Nationale du Génie de l'Eau et de l'Environnement de Strasbourg ( ENGEES ) -Université de Strasbourg ( UNISTRA ) -Institut National des Sciences Appliquées - Strasbourg ( INSA Strasbourg ), Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Matériaux et nanosciences d'Alsace, Université de Strasbourg ( UNISTRA ) -Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar ( Université de Haute-Alsace (UHA) ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Strasbourg ( UNISTRA ) -Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar ( Université de Haute-Alsace (UHA) ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Réseau nanophotonique et optique, Université de Strasbourg ( UNISTRA ) -Université de Haute-Alsace (UHA) Mulhouse - Colmar ( Université de Haute-Alsace (UHA) ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Université de Strasbourg ( UNISTRA ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ) -Groupe Hospitalier Saint Louis - Lariboisière - Fernand Widal [Paris], Université Sorbonne Paris Cité ( USPC ), Maladie d'Alzheimer : marqueurs génétiques et vasculaires, neuropsychologie ( EA 4468 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Groupe hospitalier Broca, Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux-Groupe hospitalier Pellegrin [Bordeaux], Centres Mémoire de Ressources et de Recherche [Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier] ( CMRR ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ) -Hôpital Gui de Chauliac, Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -CHU Marseille, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Lyon] ( CMRR ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hôpital des Charpennes [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Cognition Behaviour Technology ( CobTek ), Université Nice Sophia Antipolis ( UNS ), Université Côte d'Azur ( UCA ) -Université Côte d'Azur ( UCA ) -CHU Nice-Institut Claude Pompidou [Nice] ( ICP - Nice ), Centre Mémoire de Ressources et de Recherche [Nice] ( CMRR Nice ), Université Côte d'Azur ( UCA ) -Université Côte d'Azur ( UCA ) -CHU Nice, Centre Mémoire Ressources et Recherche [Dijon] ( CMRR Dijon ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), CHU Amiens Picardie - Site Nord (Hôpital Nord) [Amiens], CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy ( CHRU Nancy ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours ( CHRU TOURS ) -Hôpital Bretonneau [Tours], Université de Strasbourg ( UNISTRA ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre hospitalier universitaire de Nantes ( CHU Nantes ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ) -Hôpital Jean-Minjoz [CHRU de Besançon]-Hôpital Saint-Jacques [CHRU de Besançon], Centre pour l’Acquisition et le Traitement des Images [Saclay] ( CATI ), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -NeuroSpin-Institut d'imagerie biomédicale (I²BM), Sorbonne Universités, Département de Médecine Nucléaire [CHU Pitié-Salpêtrière], CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Laboratoire d'Imagerie Biomédicale ( LIB ), and Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC )

Subjects
Male, [SDV]Life Sciences [q-bio], Neuroimaging, Neuropsychological Tests, Spinal Puncture, Pattern Recognition, Automated, [ SDV.NEU.PC ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Psychology and behavior, Diagnostic Self Evaluation, [ SDV.NEU.SC ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Cognitive Sciences, Cognitive aging, Fluorodeoxyglucose F18, Image Processing, Computer-Assisted, Humans, Cognitive Dysfunction, Longitudinal Studies, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Aged, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], Cohort studies, Natural history studies (prognosis), Alzheimer''s disease, Research, Brain, Organ Size, Magnetic Resonance Imaging, [SDV] Life Sciences [q-bio], Research Design, Positron-Emission Tomography, [ SDV.NEU.NB ] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC]/Neurobiology, [ SCCO.NEUR ] Cognitive science/Neuroscience, Female, France, Radiopharmaceuticals, Alzheimer’s disease, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Follow-Up Studies
Abstract

Background The natural history and disease mechanisms of Alzheimer’s disease and related disorders (ADRD) are still poorly understood. Very few resources are available to scrutinise patients as early as needed and to use integrative approaches combining standardised, repeated clinical investigations and cutting-edge biomarker measurements. Methods In the nationwide French MEMENTO cohort study, participants were recruited in memory clinics and screened for either isolated subjective cognitive complaints (SCCs) or mild cognitive impairment (MCI; defined as test performance 1.5 SD below age, sex and education-level norms) while not demented (Clinical Dementia Rating [CDR]

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2017
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22. App, psen1, and psen2 mutations in early-onset alzheimer disease:a genetic screening study of familial and sporadic cases

Author

Lanoiselée, Hélène-Marie, Nicolas, Gaël, Wallon, David, Rovelet-Lecrux, Anne, Lacour, Morgane, Rousseau, Stéphane, Richard, Anne-Claire, Pasquier, Florence, Rollin-Sillaire, Adeline, Martinaud, Olivier, Quillard-Muraine, Muriel, De La Sayette, Vincent, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Etcharry-Bouyx, Frédérique, Chauviré, Valérie, Sarazin, Marie, Le Ber, Isabelle, Epelbaum, Stéphane, Jonveaux, Thérèse, Rouaud, Olivier, Ceccaldi, Mathieu, Felician, Olivier, Godefroy, Olivier, Formaglio, Maite, Croisile, Bernard, Auriacombe, Sophie, Chamard, Ludivine, Vincent, Jean-Louis, Sauvee, Mathilde, Marelli-Tosi, Cecilia, Gabelle, Audrey, Ozsancak, Canan, Pariente, Jérémie, Paquet, Claire, Hannequin, Didier, Campion, Dominique, CHU Lille, CNRS, Inserm, Université de Lille, Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U1171, Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 [TCDV], Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de neurologie [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU), Centre Hospitalier Régional d'Orléans (CHRO), Service de génétique [Rouen], Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Département de neurologie [Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 - EA 1046 (TCDV), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de Neurologie [CHU Caen], Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Service de neurologie [Nantes], Université de Nantes (UN)-Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes)-Hôpital Guillaume-et-René-Laennec [Saint-Herblain], Service de neurologie [Angers], Université d'Angers (UA)-Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Centre Hospitalier Sainte Anne [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de neurologie [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Service de Neurologie générale, vasculaire et dégénérative (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Institut de Neurosciences des Systèmes (INS), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de neurologie et de neuropsychologie, Université de la Méditerranée - Aix-Marseille 2-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Service de neurologie [Amiens], CHU Amiens-Picardie, Laboratoire de Neurosciences Fonctionnelles et Pathologies - UR UPJV 4559 (LNFP), Université de Picardie Jules Verne (UPJV), Service de Neurologie [Lyon], CHU Lyon, Service de neurologie [Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux]-Groupe hospitalier Pellegrin, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Pôle Psychiatrie et Neurologie [Grenoble], Centre Hospitalier Universitaire [Grenoble] (CHU), Département de neurologie [Montpellier], Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac [CHU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Université de Montpellier (UM), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Biomarqueurs CArdioNeuroVASCulaires (BioCANVAS), Université Paris 13 (UP13)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Lariboisière, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Lariboisière-Fernand-Widal [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Département de neurologie[Lille], Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires - U 1171 (TCDV), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Université Montpellier 1 (UM1)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Hôpital Gui de Chauliac [Montpellier]-Université de Montpellier (UM), CHU Toulouse [Toulouse], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Hôpital Lariboisière-Fernand-Widal [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Centre Hospitalier Régional d'Orléans (CHR), Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (U1171), Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille)-INSERM, CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] (CHRU Besançon), and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Lariboisière-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)

Subjects
Adult, Male, Heredity, Physiology, Substitution mutation, Gene Identification and Analysis, Research and Analysis Methods, Biochemistry, Nervous System, Amyloid beta-Protein Precursor, Database and Informatics Methods, Alzheimer Disease, Presenilin-2, Mental Health and Psychiatry, Presenilin-1, Genetics, Medicine and Health Sciences, Humans, Genetic Testing, Age of Onset, Cerebrospinal Fluid, Mutation databases, Biology and Life Sciences, Neurodegenerative Diseases, Genetic screens, Middle Aged, Alzheimer's disease, Body Fluids, Mutation detection, Biological Databases, Neurology, Mutation, Female, Dementia, France, Anatomy, Biomarkers, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Research Article
Abstract

Background Amyloid protein precursor (APP), presenilin-1 (PSEN1), and presenilin-2 (PSEN2) mutations cause autosomal dominant forms of early-onset Alzheimer disease (AD-EOAD). Although these genes were identified in the 1990s, variant classification remains a challenge, highlighting the need to colligate mutations from large series. Methods and findings We report here a novel update (2012–2016) of the genetic screening of the large AD-EOAD series ascertained across 28 French hospitals from 1993 onwards, bringing the total number of families with identified mutations to n = 170. Families were included when at least two first-degree relatives suffered from early-onset Alzheimer disease (EOAD) with an age of onset (AOO) ≤65 y in two generations. Furthermore, we also screened 129 sporadic cases of Alzheimer disease with an AOO below age 51 (44% males, mean AOO = 45 ± 2 y). APP, PSEN1, or PSEN2 mutations were identified in 53 novel AD-EOAD families. Of the 129 sporadic cases screened, 17 carried a PSEN1 mutation and 1 carried an APP duplication (13%). Parental DNA was available for 10 sporadic mutation carriers, allowing us to show that the mutation had occurred de novo in each case. Thirteen mutations (12 in PSEN1 and 1 in PSEN2) identified either in familial or in sporadic cases were previously unreported. Of the 53 mutation carriers with available cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers, 46 (87%) had all three CSF biomarkers—total tau protein (Tau), phospho-tau protein (P-Tau), and amyloid β (Aβ)42—in abnormal ranges. No mutation carrier had the three biomarkers in normal ranges. One limitation of this study is the absence of functional assessment of the possibly and probably pathogenic variants, which should help their classification. Conclusions Our findings suggest that a nonnegligible fraction of PSEN1 mutations occurs de novo, which is of high importance for genetic counseling, as PSEN1 mutational screening is currently performed in familial cases only. Among the 90 distinct mutations found in the whole sample of families and isolated cases, definite pathogenicity is currently established for only 77%, emphasizing the need to pursue the effort to classify variants., In a cohort including patients with familial Alzheimer disease as well as sporadic cases of early-onset Alzheimer disease, Dominique Campion and colleagues identify previously unreported mutations to PSEN1 and PSEN2., Author summary Why was this study done? Mutations in the amyloid protein precursor (APP), presenilin-1 (PSEN1), and presenilin-2 (PSEN2) genes are a known cause of familial, early-onset Alzheimer disease (EOAD) (onset below age 65). However, in order to improve genetic counseling, it is necessary to report mutational screening from large cohorts of patients. What did the researchers do and find? In the present study, we performed sequencing of the APP, PSEN1, and PSEN2 genes in EOAD families and in 129 sporadic cases. Mutations were identified in 170 EOAD families and in 18 sporadic cases. In 10 sporadic cases, we showed that the mutation was absent in the parents, indicating that it occurred “de novo.” What do these findings mean? Sufficient evidence of pathogenicity is reached for 77% of the 90 distinct mutations identified in this sample, allowing their use in genetic counseling. Our results suggest a potential benefit to screening nonfamilial Alzheimer disease (AD) cases with onset before 50 y for APP, PSEN1, and PSEN2 mutations.

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2017
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23. Frontotemporal dementia is the leading cause of “true” A−/T+ profiles defined with Aβ 42/40 ratio

Author

Pouclet‐Courtemanche, Hélène, primary, Nguyen, Tri‐Bao, additional, Skrobala, Emilie, additional, Boutoleau‐Bretonnière, Claire, additional, Pasquier, Florence, additional, Bouaziz‐Amar, Elodie, additional, Bigot‐Corbel, Edith, additional, Schraen, Susanna, additional, Dumurgier, Julien, additional, Paquet, Claire, additional, and Lebouvier, Thibaud, additional

Published
2019
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25. High frequency of potentially pathogenic SORL1 mutations in autosomal dominant early-onset Alzheimer disease

Author

Pottier, Corinne, Hannequin, D., Coutant, S., Rovelet-Lecrux, A., Wallon, D., Rousseau, S., Legallic, S., Paquet, C., Bombois, S., Pariente, J., Thomas-Anterion, C., Michon, A., Croisile, B., Etcharry-Bouyx, F., Berr, C., Dartigues, Jean-François, Amouyel, P., Dauchel, H., Boutoleau-Bretonnière, Claire, Thauvin, C., Frebourg, T., Lambert, J.-C., Campion, D., Renseigné, Non, Moreaud, Olivier, Centre National d'Études Spatiales [Toulouse] (CNES), PSA Peugeot Citroën, PSA Peugeot Citroën (PSA), Département international et tropical (INVS), Institut national de veille sanitaire, Neuroendocrinologie et physiopathologie neuronale, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Droit et Santé, Imagerie cérébrale et handicaps neurologiques (ICHN), Institut des sciences du cerveau de Toulouse. (ISCT), Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Toulouse - Jean Jaurès (UT2J)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Neurologie vasculaire, pathologie neuro-dégénérative et explorations fonctionnelles du système nerveux [Toulouse], Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-CHU Toulouse [Toulouse]-Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], Centre de recherche sur l'hétéroepitaxie et ses applications (CRHEA), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Centre de Recherche en Acquisition et Traitement de l'Image pour la Santé (CREATIS), Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Santé Publique, d'Epidémiologie et de Développement (ISPED), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2, EHT0202/002 study group, ExonHit Therapeutics SA, Belgian Institute for Space Aeronomy / Institut d'Aéronomie Spatiale de Belgique (BIRA-IASB), Génétique médicale et fonctionnelle du cancer et des maladies neuropsychiatriques, Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire de Psychologie et NeuroCognition (LPNC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre Mendès France - Grenoble 2 (UPMF)-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Université Savoie Mont Blanc (USMB [Université de Savoie] [Université de Chambéry]), Unité de Neuropsychologie, and CHU Grenoble

Subjects
Male, SORL1, Mutation, Missense, Biology, medicine.disease_cause, MESH: Membrane Transport Proteins, 03 medical and health sciences, Cellular and Molecular Neuroscience, MESH: LDL-Receptor Related Proteins, 0302 clinical medicine, Alzheimer Disease, PSEN2, medicine, PSEN1, Amyloid precursor protein, Missense mutation, Humans, Exome, Genetic Predisposition to Disease, MESH: Codon, Nonsense, Molecular Biology, Exome sequencing, LDL-Receptor Related Proteins, 030304 developmental biology, Aged, Genetics, MESH: Aged, 0303 health sciences, Mutation, MESH: Mutation, Missense, MESH: Exome, MESH: Humans, Genetic heterogeneity, MESH: Genetic Predisposition to Disease, Membrane Transport Proteins, MESH: Case-Control Studies, MESH: Male, Psychiatry and Mental health, Codon, Nonsense, Case-Control Studies, biology.protein, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Female, MESH: Female, 030217 neurology & neurosurgery, MESH: Alzheimer Disease
Abstract

International audience; Performing exome sequencing in 14 autosomal dominant early-onset Alzheimer disease (ADEOAD) index cases without mutation on known genes (amyloid precursor protein (APP), presenilin1 (PSEN1) and presenilin2 (PSEN2)), we found that in five patients, the SORL1 gene harbored unknown nonsense (n=1) or missense (n=4) mutations. These mutations were not retrieved in 1500 controls of same ethnic origin. In a replication sample, including 15 ADEOAD cases, 2 unknown non-synonymous mutations (1 missense, 1 nonsense) were retrieved, thus yielding to a total of 7/29 unknown mutations in the combined sample. Using in silico predictions, we conclude that these seven private mutations are likely to have a pathogenic effect. SORL1 encodes the Sortilin-related receptor LR11/SorLA, a protein involved in the control of amyloid beta peptide production. Our results suggest that besides the involvement of the APP and PSEN genes, further genetic heterogeneity, involving another gene of the same pathway is present in ADEOAD.

Published
2012
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26. DAPHNE: A New Tool for the Assessment of the Behavioral Variant of Frontotemporal Dementia

Author

Boutoleau-Bretonnière, Claire, primary, Evrard, Christelle, additional, Hardouin, Jean Benoît, additional, Rocher, Laëtitia, additional, Charriau, Tiphaine, additional, Etcharry-Bouyx, Frédérique, additional, Auriacombe, Sophie, additional, Richard-Mornas, Aurélie, additional, Lebert, Florence, additional, Pasquier, Florence, additional, Sauvaget, Anne, additional, Bulteau, Samuel, additional, Vercelletto, Martine, additional, Derkinderen, Pascal, additional, Bretonnière, Cédric, additional, and Thomas-Antérion, Catherine, additional

Published
2015
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27. Screening of dementia genes by whole-exome sequencing in early-onset Alzheimer disease: input and lessons

Author

Nicolas, Gaël, primary, Wallon, David, additional, Charbonnier, Camille, additional, Quenez, Olivier, additional, Rousseau, Stéphane, additional, Richard, Anne-Claire, additional, Rovelet-Lecrux, Anne, additional, Coutant, Sophie, additional, Le Guennec, Kilan, additional, Bacq, Delphine, additional, Garnier, Jean-Guillaume, additional, Olaso, Robert, additional, Boland, Anne, additional, Meyer, Vincent, additional, Deleuze, Jean-François, additional, Munter, Hans Markus, additional, Bourque, Guillaume, additional, Auld, Daniel, additional, Montpetit, Alexandre, additional, Lathrop, Mark, additional, Guyant-Maréchal, Lucie, additional, Martinaud, Olivier, additional, Pariente, Jérémie, additional, Rollin-Sillaire, Adeline, additional, Pasquier, Florence, additional, Le Ber, Isabelle, additional, Sarazin, Marie, additional, Croisile, Bernard, additional, Boutoleau-Bretonnière, Claire, additional, Thomas-Antérion, Catherine, additional, Paquet, Claire, additional, Sauvée, Mathilde, additional, Moreaud, Olivier, additional, Gabelle, Audrey, additional, Sellal, François, additional, Ceccaldi, Mathieu, additional, Chamard, Ludivine, additional, Blanc, Frédéric, additional, Frebourg, Thierry, additional, Campion, Dominique, additional, and Hannequin, Didier, additional

Published
2015
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28. Screening of dementia genes by whole-exome sequencing in early-onset Alzheimer disease: input and lessons

Author

Nicolas, Gaël, Wallon, David, Charbonnier, Camille, Quenez, Olivier, Rousseau, Stéphane, Richard, Anne-Claire, Rovelet-Lecrux, Anne, Coutant, Sophie, Le Guennec, Kilan, Bacq, Delphine, Garnier, Jean-Guillaume, Olaso, Robert, Boland, Anne, Meyer, Vincent, Deleuze, Jean-François, Munter, Hans Markus, Bourque, Guillaume, Auld, Daniel, Montpetit, Alexandre, Lathrop, Mark, Guyant-Maréchal, Lucie, Martinaud, Olivier, Pariente, Jérémie, Rollin-Sillaire, Adeline, Pasquier, Florence, Le Ber, Isabelle, Sarazin, Marie, Croisile, Bernard, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Thomas-Antérion, Catherine, Paquet, Claire, Sauvée, Mathilde, Moreaud, Olivier, Gabelle, Audrey, Sellal, François, Ceccaldi, Mathieu, Chamard, Ludivine, Blanc, Frédéric, Frebourg, Thierry, Campion, Dominique, and Hannequin, Didier

Abstract

Causative variants in APP, PSEN1 or PSEN2 account for a majority of cases of autosomal dominant early-onset Alzheimer disease (ADEOAD, onset before 65 years). Variant detection rates in other EOAD patients, that is, with family history of late-onset AD (LOAD) (and no incidence of EOAD) and sporadic cases might be much lower. We analyzed the genomes from 264 patients using whole-exome sequencing (WES) with high depth of coverage: 90 EOAD patients with family history of LOAD and no incidence of EOAD in the family and 174 patients with sporadic AD starting between 51 and 65 years. We found three PSEN1 and one PSEN2 causative, probably or possibly causative variants in four patients (1.5%). Given the absence of PSEN1, PSEN2 and APP causative variants, we investigated whether these 260 patients might be burdened with protein-modifying variants in 20 genes that were previously shown to cause other types of dementia when mutated. For this analysis, we included an additional set of 160 patients who were previously shown to be free of causative variants in PSEN1, PSEN2 and APP: 107 ADEOAD patients and 53 sporadic EOAD patients with an age of onset before 51 years. In these 420 patients, we detected no variant that might modify the function of the 20 dementia-causing genes. We conclude that EOAD patients with family history of LOAD and no incidence of EOAD in the family or patients with sporadic AD starting between 51 and 65 years have a low variant-detection rate in AD genes.

Published
2016
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29. Author Correction: Pathogenic p62/ SQSTM1 mutations impair energy metabolism through limitation of mitochondrial substrates

Author

John Hardy, Martine Vercelletto, Noemí Esteras, Albena T. Dinkova-Kostova, Isabelle Le Ber, Eva Carro, Fernando Bartolome, Ángeles Martín-Requero, Tadashi Honda, Andrey Y. Abramov, Claire Boutoleau-Bretonnière, Audrey Gabelle, Bartolomé Robledo, Fernando [0000-0001-9322-8933], Esteras, Noemí [0000-0002-7938-6131], Martín-Requero, Ángeles [0000-0002-3416-9440], Boutoleau-Bretonnière, Claire [0000-0001-9051-6315], Ber, Isabelle Le [0000-0002-2508-5181], Honda, Tadashi [0000-0003-0746-9453], Dinkova-Kostova, Albena T. [0000-0003-0316-9859], Hardy, John A. [0000-0002-3122-0423], Bartolomé Robledo, Fernando, Esteras, Noemí, Martín-Requero, Ángeles, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Ber, Isabelle Le, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., and Hardy, John A.

Subjects
Male, NF-E2-Related Factor 2, Cell Respiration, Energy metabolism, lcsh:Medicine, Computational biology, Biology, Electron Transport, Pentose Phosphate Pathway, Sequestosome-1 Protein, Homeostasis, Humans, Author Correction, lcsh:Science, Aged, 80 and over, Membrane Potential, Mitochondrial, Multidisciplinary, Published Erratum, lcsh:R, Middle Aged, NAD, Mitochondria, Phenotype, Mutation, Flavin-Adenine Dinucleotide, ComputingMethodologies_DOCUMENTANDTEXTPROCESSING, Female, lcsh:Q, Energy Metabolism, Reactive Oxygen Species
Abstract

2 p.- Correction to: Scientific Reports https://doi.org/10.1038/s41598-017-01678-4, published online 10 May 2017

Published
2018

30. Pathogenic p62/SQSTM1 mutations impair energy metabolism through limitation of mitochondrial substrates

Author

Bartolome, Fernando, Esteras, Noemi, Martin-Requero, Angeles, Boutoleau-Bretonniere, Claire, Vercelletto, Martine, Gabelle, Audrey, Le Ber, Isabelle, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., Hardy, John, Carro, Eva, Abramov, Andrey Y., Motor Neuron Disease Association, Wellcome Trust, University of Sheffield, University of Dundee, University College London, Ministerio de Economía y Competitividad (España), Instituto de Salud Carlos III, Fundación Mutua Madrileña, Fundación Ramón Areces, Bartolomé Robledo, Fernando, Esteras, Noemí, Martín-Requero, Ángeles, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Gabelle, Audrey, Ber, Isabelle Le, Honda, Tadashi, Dinkova-Kostova, Albena T., Hardy, John A., Carro, Eva, Abramov, Andrey Yurevich, Bartolomé Robledo, Fernando [0000-0001-9322-8933], Esteras, Noemí [0000-0002-7938-6131], Martín-Requero, Ángeles [0000-0002-3416-9440], Boutoleau-Bretonnière, Claire [0000-0001-9051-6315], Gabelle, Audrey [0000-0002-7648-9194], Ber, Isabelle Le [0000-0002-2508-5181], Honda, Tadashi [0000-0003-0746-9453], Dinkova-Kostova, Albena T. [0000-0003-0316-9859], Hardy, John A. [0000-0002-3122-0423], Carro, Eva [0000-0002-6504-4579], and Abramov, Andrey Yurevich [0000-0002-7646-7235]

Subjects
Aged, 80 and over, Male, Membrane Potential, Mitochondrial, NF-E2-Related Factor 2, Science, Cell Respiration, Middle Aged, NAD, Article, Mitochondria, Electron Transport, Pentose Phosphate Pathway, Phenotype, Mutation, Sequestosome-1 Protein, Flavin-Adenine Dinucleotide, Homeostasis, Humans, Medicine, Female, Reactive Oxygen Species, Energy Metabolism
Abstract

14 p.-6 fig.-1 tab., Abnormal mitochondrial function has been found in patients with frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Mutations in the p62 gene (also known as SQSTM1) which encodes the p62 protein have been reported in both disorders supporting the idea of an ALS/FTD continuum. In this work the role of p62 in energy metabolism was studied in fibroblasts from FTD patients carrying two independent pathogenic mutations in the p62 gene, and in a p62-knock-down (p62 KD) human dopaminergic neuroblastoma cell line (SH-SY5Y). We found that p62 deficiency is associated with inhibited complex I mitochondrial respiration due to lack of NADH for the electron transport chain.This deficiency was also associated with increased levels of NADPH reflecting a higher activation of pentose phosphate pathway as this is accompanied with higher cytosolic reduced glutathione (GSH)levels. Complex I inhibition resulted in lower mitochondrial membrane potential and higher cytosolic ROS production. Pharmacological activation of transcription factor Nrf2 increased mitochondrial NADH levels and restored mitochondrial membrane potential in p62-deficient cells. Our results suggest that the phenotype is caused by a loss-of-function effect, because similar alterations were found both in the mutant fibroblasts and the p62 KD model. These findings highlight the implication of energy metabolism in pathophysiological events associated with p62 deficiency., This work was supported by a career development award from the MRC (G0700183), by an ALS Association Initiated award (ID#2109) by the Motor Neuron Disease Association, partially by the Wellcome Trust/MRC Joint Call in Neurodegeneration award (WT089698) to the UK Parkinson’s Disease Consortium (UKPDC) whose members are from the UCL/Institute of Neurology, the University of Sheffield and the MRC Protein Phosphorylation Unit at the University of Dundee and supported by the National Institute for Health Research University College London Hospitals Biomedical Research Centre. AMR is supported by grant CTQ2015-66313-R from MINECO, Spain.ILB has received funding from the program “Investissements d’avenir” ANR-10-IAIHU-06, FP7-Neuromics,PHRC FTLD-exomes. EC is supported by grants from the Instituto de Salud Carlos III (FIS2012/00486;BA14/00058), FEDER, Fundación Investigación Médica Mutua Madrileña (2010/0004), Fundación Ramón Areces (CIVP16A1825), and CIBERNED.

Published
2017

31. Primary Progressive Aphasia Associated With GRN Mutations: New Insights Into the Nonamyloid Logopenic Variant

Author

Bruno Dubois, Audrey Gabelle, François Sellal, Jérémie Pariente, Marie Sarazin, Agnès Camuzat, Raffaella Migliaccio, Frédérique Etcharry-Bouyx, Amandine Geraudie, Sophie Ferrieux, Simona Bottani, Carole Roué-Jagot, Mira Didic, Florence Pasquier, Leila Sellami, Alexis Brice, Olivier Colliot, Fabienne Clot, Marc Teichmann, Didier Hannequin, Christel Thauvin-Robinet, Claire Boutoleau-Bretonnière, Julien Lagarde, Cinzia Coppola, David Wallon, Richard Levy, Marie Noguès-Lassiaille, Dario Saracino, Aurélie Funkiewiez, Maria Luisa Gorno-Tempini, Olivier Martinaud, Isabelle Le Ber, Marion Houot, Stéphane Epelbaum, Sophie Auriacombe, Alexandre Morin, Vincent Deramecourt, Ftd-Als, Philippe Couratier, Daisy Rinaldi, Saracino, Dario, Ferrieux, Sophie, Noguès-Lassiaille, Marie, Houot, Marion, Funkiewiez, Aurélie, Sellami, Leila, Deramecourt, Vincent, Pasquier, Florence, Couratier, Philippe, Pariente, Jérémie, Géraudie, Amandine, Epelbaum, Stéphane, Wallon, David, Hannequin, Didier, Martinaud, Olivier, Clot, Fabienne, Camuzat, Agnè, Bottani, Simona, Rinaldi, Daisy, Auriacombe, Sophie, Sarazin, Marie, Didic, Mira, Boutoleau-Bretonnière, Claire, Thauvin-Robinet, Christel, Lagarde, Julien, Roué-Jagot, Carole, Sellal, Françoi, Gabelle, Audrey, Etcharry-Bouyx, Frédérique, Morin, Alexandre, Coppola, Cinzia, Levy, Richard, Dubois, Bruno, Brice, Alexi, Colliot, Olivier, Luisa Gorno-Tempini, Maria, Teichmann, Marc, Migliaccio, Raffaella, Le Ber, Isabelle, Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), CHU Lille, CHU Limoges, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Algorithms, models and methods for images and signals of the human brain (ARAMIS), Sorbonne Université (SU)-Inria de Paris, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques (GPMCND), Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine (NIMH), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Charles Foix [AP-HP], Bordeaux population health (BPH), Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Sainte Anne [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Institut de Neurosciences des Systèmes (INS), Aix Marseille Université (AMU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Nantes (CHU Nantes), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), GHU AP-HP Centre Université de Paris, Hôpitaux Civils de Colmar, Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique (PSNREC), Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), University of the Study of Campania Luigi Vanvitelli, University of California [San Francisco] (UC San Francisco), University of California (UC), The research leading to these results received funding from the Investissements davenir ANR-11-INBS-0011. This work was funded by the Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) FTLD-exome (to ILB, promotion by Assistance Publique Hôpitaux de Paris), PHRC Predict-PGRN (to ILB, promotion by Assistance Publique Hôpitaux de Paris)., ANR-11-INBS-0011,NeurATRIS,Infrastructure de Recherche Translationnelle pour les Biothérapies en Neurosciences(2011), ANR-19-P3IA-0001,PRAIRIE,PaRis Artificial Intelligence Research InstitutE(2019), Admin, Oskar, Infrastructures - Infrastructure de Recherche Translationnelle pour les Biothérapies en Neurosciences - - NeurATRIS2011 - ANR-11-INBS-0011 - INBS - VALID, PaRis Artificial Intelligence Research InstitutE - - PRAIRIE2019 - ANR-19-P3IA-0001 - P3IA - VALID, Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Toulouse [Toulouse], Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL), Université Montpellier 1 (UM1)-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), University of California [San Francisco] (UCSF), University of California, Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-École Pratique des Hautes Études (EPHE)

Subjects
Oncology, medicine.medical_specialty, Apraxia, 050105 experimental psychology, Primary progressive aphasia, 03 medical and health sciences, Dementia aphasia, 0302 clinical medicine, Atrophy, Gyrus, Aphasia, Agrammatism, Internal medicine, medicine, 0501 psychology and cognitive sciences, Prospective cohort study, business.industry, 05 social sciences, respiratory system, medicine.disease, medicine.anatomical_structure, [SDV.SPEE] Life Sciences [q-bio]/Santé publique et épidémiologie, [SDV.SPEE]Life Sciences [q-bio]/Santé publique et épidémiologie, Neurology (clinical), medicine.symptom, business, 030217 neurology & neurosurgery, Frontotemporal dementia
Abstract

ObjectiveTo determine relative frequencies and linguistic profiles of primary progressive aphasia (PPA) variants associated with GRN (progranulin) mutations and to study their neuroanatomic correlates.MethodsPatients with PPA carrying GRN mutations (PPA-GRN) were selected among a national prospective research cohort of 1,696 patients with frontotemporal dementia, including 235 patients with PPA. All patients with amyloid-positive CSF biomarkers were excluded. In this cross-sectional study, speech/language and cognitive profiles were characterized with standardized evaluations, and gray matter (GM) atrophy patterns using voxel-based morphometry. Comparisons were performed with controls and patients with sporadic PPA.ResultsAmong the 235 patients with PPA, 45 (19%) carried GRN mutations, and we studied 32 of these. We showed that logopenic PPA (lvPPA) was the most frequent linguistic variant (n = 13, 41%), followed by nonfluent/agrammatic (nfvPPA; n = 9, 28%) and mixed forms (n = 8, 25%). Semantic variant was rather rare (n = 2, 6%). Patients with lvPPA, qualified as nonamyloid lvPPA, presented canonical logopenic deficit. Seven of 13 had a pure form; 6 showed subtle additional linguistic deficits not fitting criteria for mixed PPA and hence were labeled as logopenic-spectrum variant. GM atrophy involved primarily left posterior temporal gyrus, mirroring neuroanatomic changes of amyloid-positive-lvPPA. Patients with nfvPPA presented agrammatism (89%) rather than apraxia of speech (11%).ConclusionsThis study shows that the most frequent PPA variant associated with GRN mutations is nonamyloid lvPPA, preceding nfvPPA and mixed forms, and illustrates that the language network may be affected at different levels. GRN testing is indicated for patients with PPA, whether familial or sporadic. This finding is important for upcoming GRN gene–specific therapies.

Published
2021
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