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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs) sont des protéines de surfaces intégrales qui jouent un rôle central dans la croissance et la progression tumorale ainsi que la formation de métastases. Toutefois, plusieurs de ces RCPGs possèdent une localisation intracellulaire/nucléaire atypique dans plusieurs types de cancers. La signification pathologique de cette localisation demeure inconnue encore à ce jour. Les données exploratoires obtenues dans notre laboratoire démontrent que les récepteurs RCPG nucléaires des kinines, rB1 et rB2, sont surexprimés dans des lignées de cancer du sein agressives triple-négatives telles que les MDA-MB-231 ainsi que des spécimens cliniques. En nous basant sur ces données, nous avons émis l’hypothèse que ces récepteurs «nucléarisés» sont impliqués dans la signalisation oncogénique liée à la croissance aberrante et le maintien de la survie des cellules de cancer du sein. Nous avons caractérisé d’une part de nouveaux antagonistes perméants des récepteurs B1 et B2 des kinines et d’autre part, démontré leur efficacité supérieure par rapport aux antagonistes non perméants à inhiber la prolifération et à induire l’apoptose des cellules MDA-MB-231. Certains de ces antagonistes perméants ont démontré in vitro des activités anticancéreuses supérieures aux agents chimiothérapeutiques actuellement utilisés en clinique. De plus, ces antagonistes perméants ont montré peu ou pas d’effets sur deux lignées cellulaires n’exprimant pas les récepteurs des kinines soit les MCF-10A, une lignée cellulaire normale du sein ainsi que sur les COS-1 une lignée cellulaire normale de rein de singe indiquant ainsi une spécificité de leur action. L’incubation des cellules avec les antagonistes perméants entraine des modifications dans l’activité de certaines kinases (ex. p38) ainsi que dans l’expression de protéines impliquées dans le cycle cellulaire et l’apoptose. Nous avons également utilisé des cellules knockdown (de rB2 uniquement) pour d’une part, consoli

Treatment of malignant glioma with chemotherapy is limited mostly because of delivery impediment related to the blood-brain tumor barrier (BTB). B1 receptors (B1R), inducible prototypical G-protein coupled receptors (GPCR) can regulate permeability of vessels including possibly that of brain tumors. Here, we determine the extent of BTB permeability induced by the natural and synthetic peptide B1R agonists, LysdesArg9BK (LDBK) and SarLys[DPhe8]desArg9BK (NG29), in syngeneic F98 glioma-implanted Fischer rats. Ten days after tumor inoculation, we detected the presence of B1R on tumor cells and associated vasculature. NG29 infusion increased brain distribution volume and uptake profiles of paramagnetic probes (Magnevist and Gadomer) at tumoral sites (T1-weighted imaging). These effects were blocked by B1R antagonist and non-selective cyclooxygenase inhibitors, but not by B2R antagonist and non-selective nitric oxide synthase inhibitors. Consistent with MRI data, systemic co-administration of NG29 improved brain tumor delivery of Carboplatin chemotherapy (ICP-Mass spectrometry). We also detected elevated B1R expression in clinical samples of high-grade glioma. Our results documented a novel GPCR-signaling mechanism for promoting transient BTB disruption, involving activation of B1R and ensuing production of COX metabolites. They also underlined the potential value of synthetic biostable B1R agonists as selective BTB modulators for local delivery of different sized-therapeutics at (peri)tumoral sites.

Un diagnostic précoce suivi d'un traitement efficace et bien adapté au type de cancer sont les deux aspects les plus importants dans le traitement du cancer. L'imagerie par tomographie d'émission de positrons (TEP) est utilisée en oncologie pour le diagnostic ainsi que l'évaluation de la réponse a la thérapie. La TEP est l'outil le plus efficace dans la détection du cancer, des métastases ainsi que des récidives. Le radiotraceur le plus utilisé présentement en clinique est le 2-deoxy-2-[[exposant 18]F]-fluoro-D-glucose ([[exposant 18]F]-FDG). Ce radiotraceur est un analogue du glucose qui permet de détecter les tumeurs et d'évaluer le métabolisme de ces cellules. En effet, les cellules tumorales ont généralement un métabolisme beaucoup plus élevé que les cellules normales. L'imagerie est donc basé sur l'accumulation du radiotraceur plus rapidement dans les cellules tumorales. Malheureusement, certains types de cellules cancéreuses tels que les cellules de cancer de la prostate ont un métabolisme peu élevé et alors, le [[exposant 18]F]-FDG s'avère inefficace dans la détection de ces types de cancers. L'inverse est aussi vrai et pose également problème, c'est-à-dire que certains types de cellules saines ont un métabolisme élevé et, dans ces cas, le [[exposant 18]F]-FDG est, la aussi, inadéquat, tel que dans le cas du cancer du cerveau, par exemple, où les cellules du cerveau ont un métabolisme très élevé en tout temps rendant l'imagerie de ce cancer impossible. Même si le [[exposant 18]F]- FDG demeure un bon radiotraceur dans la majorité des cas, le développement de nouveaux radiotraceurs capables de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses présente des avantages indéniables. Plusieurs traitements sont disponibles présentement en clinique pour traiter le cancer. Malheureusement, tous ces traitements comportent certaines lacunes dont la plus importante et la plus commune est la présence d'effets secondaires importants. Ces effets secondaires sont dus au manque de