Search

Background Epileptic encephalopathy with electrical status epilepticus in sleep (ESES) is an epilepsy syndrome occurring almost exclusively in children, usually at an age between 4 and 12 years. It is characterised by abundant sleep-induced epileptic activity in the electroencephalogram (EEG) and by acquired cognitive and behavioural deficits. The goal of treatment is to prevent further decline or even improve cognitive functioning. Based on mostly small and retrospective studies, corticosteroids and clobazam are regarded by many clinicians as the most effective pharmacological treatments. This European multicentre randomised controlled trial is designed to compare the effects of corticosteroids and clobazam on cognitive functioning after 6 months. Secondary outcomes include cognitive functioning after 18 months, EEG abnormalities in sleep, safety and tolerability, and seizure frequency. We also aimed at investigating whether treatment response in epileptic encephalopathy with ESES can be predicted by measurement of inflammatory mediators and autoantibodies in serum. Methods The pragmatic study will be performed in centres with expertise in the treatment of rare paediatric epilepsy syndromes across Europe. A total of 130 patients, 2 to 12 years of age, with epileptic encephalopathy with ESES will be enrolled and randomised in a 1:1 ratio to receive either corticosteroids (monthly intravenous methylprednisolone pulses or daily oral prednisolone) or oral clobazam for 6 months according to an open-label parallel-group design. Follow-up visits with clinical assessment, EEGs, and neuropsychological testing are scheduled for up to 18 months. Blood samples for cytokine and autoantibody testing are obtained before treatment and 8 months after treatment initiation. Discussion The treatment of epileptic encephalopathy with ESES aims at improving cognitive outcome. This randomised controlled study will compare the most frequently used treatments, i.e. corticosteroids and clobazam. If the study proves superiority of one treatment over the other or identifies biomarkers of treatment response, results will guide clinicians in the early treatment of this severe epilepsy syndrome. Trial registration ISRCTN, ISRCTN42686094. Registered on 24 May 2013.

LIISA METSÄHONKALA (puheenjohtaja), EIJA GAILY, OLGA GILBERT, JARKKO KIRJAVAINEN, JORMA KOMULAINEN, TUIRE LÄHDESMÄKI, PÄIVI VIEIRA, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Lastenneurologinen Yhdistys ry:n asettama työryhmä

Vertaisarvioitu Dravet’n oireyhtymä on harvinainen, mutta todennäköisesti alidiagnosoitu sairaus. Sen tavallisin syy on hermosolujen natriumkanavien toimintaa säätelevän SCN1A-geenin virhe. Sairaus alkaa infektioon, rokotukseen tai muuhun lämmönnousuun liittyvillä pitkittyneillä kuumekouristuksilla ensimmäisen ikävuoden aikana. Vaikea epilepsia on tunnetuin oire, mutta useimmilla on myös vaikeita kognitiivisia ja motorisia häiriöitä. Diagnoosilla on merkitystä, koska epilepsialääkkeiden oikealla valinnalla voidaan estää sarjakohtaukset ja lievittää oireita. Lapset tulee rokottaa normaalisti diagnoosista huolimatta.

English summary

BACKGROUND: Sanger sequencing, still the standard technique for genetic testing in most diagnostic laboratories and until recently widely used in research, is gradually being complemented by next-generation sequencing (NGS). No single mutation detection technique is however perfect in identifying all mutations. Therefore, we wondered to what extent inconsistencies between Sanger sequencing and NGS affect the molecular diagnosis of patients. Since mutations in SCN1A, the major gene implicated in epilepsy, are found in the majority of Dravet syndrome (DS) patients, we focused on missed SCN1A mutations. METHODS: We sent out a survey to 16 genetic centers performing SCN1A testing. RESULTS: We collected data on 28 mutations initially missed using Sanger sequencing. All patients were falsely reported as SCN1A mutation-negative, both due to technical limitations and human errors. CONCLUSION: We illustrate the pitfalls of Sanger sequencing and most importantly provide evidence that SCN1A mutations are an even more frequent cause of DS than already anticipated.

Infan­tii­lis­pas­mioi­reyh­tymä on etio­lo­gialtaan hete­ro­gee­ninen, ime­väi­siässä al­kava epi­lepsia. Tyypil­linen koh­taus on infan­tii­lis­pas­mi­sarja, mut­ta myös yksit­täisiä spas­meja tai muun­laisia koh­tauksia voi esiintyä. Oireyh­tymään liit­tyy kehi­tyksen pysäh­ty­minen tai taantu­minen, jo­ka voi al­kaa jo en­nen klii­nisten spasmien havait­se­mista. Infan­tii­lis­pas­meja tai kehi­tyksen hidas­tu­mista epäil­täessä lap­si tu­lee lä­hettää kiireel­li­sesti jatko­tut­ki­muksiin lasten­neu­ro­lo­giseen yk­sikköön. Yli puo­lella poti­laista spasmien etio­logia sel­viää esi­tie­tojen, sta­tuksen ja ai­vojen magneet­ti­ku­vauksen avulla. Etio­lo­gialla ja no­pealla asian­mu­kaisen hoi­don aloi­tuk­sella on merki­tystä en­nusteen kan­nalta.

Raskau­de­nai­kainen valproaat­ti­hoito li­sää si­kiön kehi­tys­häi­riöiden ris­kiä. Valproaat­ti­hoidon aloit­ta­minen nuo­relle ty­tölle edel­lyttää tark­kaa epi­lep­siaoi­reyh­ty­mä­diag­noosia ja ­pe­rus­teel­lista har­kintaa. Valp­roaatti on ensi­si­jais­lääke useissa lap­suusiän epi­lep­siaoi­reyh­ty­missä suku­puo­lesta riippu­matta. Valp­roaatin meta­boliaan vaikut­tavat se­kä geneet­tiset et­tä ul­koiset te­kijät. Va­kavat haitta­vai­ku­tukset ovat harvi­naisia, mut­ta POLG- ja Twink­le-gee­ni­mu­taatiot li­säävät nii­den ris­kiä.

CO₂ has been long recognized for its anticonvulsant properties. We aimed to determine whether inhaling 5% CO₂ can be used to suppress seizures in epilepsy patients. The effect of CO₂ on cortical epileptic activity accompanying behavioral seizures was studied in rats and nonhuman primates, and based on these data, preliminary tests were carried out in humans. In freely moving rats, cortical afterdischarges paralleled by myoclonic convulsions were evoked by sensorimotor cortex stimulation. Five percent CO₂ was applied for 5 min, 3 min before stimulation. In macaque monkeys, hypercarbia was induced by hypoventilation while seizure activity was electrically or chemically evoked in the sensorimotor cortex. Seven patients with drug-resistant partial epilepsy were examined with video-EEG (electroencephalography) and received 5% CO₂ in medical carbogen shortly after electrographic seizure onset.In rats, 5% CO₂ strongly suppressed cortical afterdischarges, by approximately 75%, whereas responses to single-pulse stimulation were reduced by about 15% only. In macaques, increasing pCO₂) from 37 to 44-45 mm Hg (corresponding to inhalation of 5% CO₂ or less) suppressed stimulation-induced cortical afterdischarges by about 70% and single, bicuculline-induced epileptiform spikes by approximately 25%. In a pilot trial carried out in seven patients, a rapid termination of electrographic seizures was seen despite the fact that the application of 5% CO₂ was started after seizure generalization.Five percent CO₂ has a fast and potent anticonvulsant action. The present data suggest that medical carbogen with 5% CO₂ can be used for acute treatment to suppress seizures in epilepsy patients.

Background: In utero exposure to antiepileptic drugs (AEDs) or to serotonin reuptake inhibitors (SRIs) is associated with structural and functional teratogenesis. The aim of this thesis was to investigate whether prenatal SRI or AED exposure changes newborn brain activity. In addition, we wanted to evaluate the effects of prenatal AED exposure on visual attention and emotion-related attention in infancy and to characterize functional connectivity in healthy term newborns. Material and Methods: A prospective cohort of infants with in utero AED exposure (n=56) and similar cohort with in utero SRI exposure (n=22) were compared to infants without drug exposure (n=67). Background information, exposure data, pregnancy outcome, neuropsychological evaluation of the mothers (AED), mood and anxiety of mothers (SRI), and neurological status of the infants were assessed at neonatal age and at 7 months-of-age. Electroencephalography (EEG) was used to evaluate newborn cortical function and an eye-tracking-based test to assess the infants visual attention and orienting to faces. Results: Neurological assessment showed subtle abnormalities in both the AED- and the SRI-exposed newborns. Early language abilities were impaired at 7 month-of-age in infants with in utero carbamazepine, oxcarbazepine, and valproate exposure. The general speed of visuospatial orienting or attentional bias for faces did not differ between AED-exposed and control infants. Computational EEG analyses demonstrated several differences between the exposed and control newborns. AED-exposed newborns had lower amplitudes at multiple frequencies, higher interhemispheric synchrony in frontal versus posterior parts of the brain, more even distribution of interhemispheric interval durations, and fewer frontal alpha bouts of typical duration. In the SRI-exposed newborns, interhemispheric connectivity was reduced, cross-frequency integration was lower, and frontal activity at low-frequency oscillations was reduced. These effects were unrelated to maternal depression or anxiety. In unexposed newborns, functional connectivity was shown to vary significantly between vigilance states and to mature rapidly after normal birth. Conclusions: The results suggest that prenatal AED and SRI treatment may change newborn brain function and affect early neonatal neurologic status. In addition, AED exposure may impair verbal abilities in a way that can be detected already in infancy. Early development of visual attention as well as orienting and face perception were spared after in utero AED exposure. Results in the newborn connectivity study support the view that emerging functional connectivity exhibits fundamental differences between sleep states during the neonatal period. The findings suggest that interference in the development of an activity-dependent network may be a possible mechanism to explain the link from prenatal AED and SRI exposure to later adverse functional effects. Taustaa: Sikiöaikainen altistuminen antiepileptiselle lääkitykselle ja serotoniinin takaisinotonestäjälääkitykselle saattaa aiheuttaa rakenteellisia ja toiminnallisia kehityshäiriöitä. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli tutkia, aiheuttaako sikiöaikainen altistuminen näille lääkkeille muutoksia vastasyntyneiden aivojen toiminnassa. Lisäksi halusimme arvioida epilepsialääkealtistuksen vaikutuksia näönvaraisen tarkkaavuuden suuntaamiseen imeväisiässä ja arvioida aivojen eri osien välistä yhteistoimintaa terveillä vastasyntyneillä. Tällä koeasetelmalla pyrimme erottelemaan lääkkeiden aiheuttamat sikiöaikaiset vaikutukset syntymän jälkeen tulevista ympäristövaikutuksista. Menetelmät: Seurantatutkimukseemme osallistui 56 sikiöaikana epilepsia- ja 22 serotoniinin takaisinotonestäjälääkkeille altistunutta imeväistä sekä 67 verrokkia. Keräsimme tausta-, altistumis-, synnytys- ja vastasyntyneisyyskauden sairauskertomustiedot. Lisäksi epilepsiaa sairastaville äideille tehtiin neuropsykologinen ja serotoniinin takaisinotonestäjälääkityille äideille psykiatrinen tutkimus. Lastenneurologi tutki lapset sekä vastasyntyneenä että 7 kk iässä käyttäen strukturoituja menetelmiä. Vastasyntyneen aivojen toimintaa arvioitiin elektroenkefalografian (EEG) avulla ja imeväisikäisen näönvaraista tarkkaavuutta ja tarkkaavuuden suuntaamista eri tunnetiloja ilmentäviin kasvoihin mitattiin silmänliikekameratekniikkaan perustuvalla menetelmällä. Tulokset: Neurologisessa arviossa todettiin vähäisiä eroja altistuneissa vastasyntyneissä verrattuna verrokkilapsiin. Varhaisten kielellisten taitojen todettiin olevan heikommat tietyille epilepsialääkkeille (karbamatsepiini, okskarbatsepiini ja valproaatti) sikiöaikana altistuneilla lapsilla 7 kk iässä. Näönvaraisen tarkkaavuuden suuntaamisen nopeudessa ei todettu eroa epilepsialääkkeille altistuneiden ja verrokkilasten välillä. Tietokonepohjaiset EEG analyysit toivat esille useita muutoksia sekä epilepsia- että masennuslääkkeille altistuneiden vastasyntyneiden aivosähkötoiminnassa. Muutokset näkyivät sekä paikallisesti että eri aivoalueiden yhteistoiminnassa. Masennuslääketutkimuksessa muutokset eivät vaikuttaneet liittyvän äitien masennukseen tai ahdistuneisuuteen. Lisäksi verrokkilapsilla tutkittuna aivojen eri osien välisen yhteistoiminnan eroavan merkittävästi eri vireystilojen välillä ja kypsyvän nopeasti ajan myötä. Päätelmät: Tulosten perusteella on pääteltävissä, että sikiöaikainen altistuminen epilepsia- tai SRI-lääkitykselle näkyy vastasyntyneen aivojen toiminnassa ja kliinisessä neurologisessa arviossa. Lisäksi epilepsialääkitys saattaa heikentää kielellisiä taitoja imeväisiässä tavalla, joka on todettavissa jo 7 kk iässä. Toisaalta epilepsialääkitys ei näytä vaikuttavan heikentävästi varhaiseen näönvaraiseen tarkkaavuuteen tai kasvojen tunnistamiskykyyn. Aivojen eri alueiden yhteistoiminnan muutokset vastasyntyneen ensiviikkoina vahvistavat ajatusta siitä, että vireystila ja aivojen kypsyminen vaikuttavat merkittävästi varhaiseen tähän toimintaan. Löydösten perusteella voidaan ajatella, että aivojen varhaisen verkostoitumisen häiriintyminen saattaisi olla yksi mekanismi, jolla sikiöaikaisen lääkealtistuksen myöhemmin esille tulevat haittavaikutukset syntyvät.