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The project structure arises in many fields of industry and services. It consists in performing a set of activities that may be linked by precedence relations, and use resources whose capacity is limited. The objective is to minimize a criterion usually linked to the duration or the cost of the project. Most of project scheduling problems in the literature assume that the same time scale should be used to determine activity start and completion dates and check resource constraints at each time. However, although it is often required in practice to build a precise schedule specifying the execution range of each activity, the resource usage can be evaluated on an aggregated basis, like worker shifts. In this thesis, a new model that enables the integration of these two time scales is presented in order to define the periodically aggregated resource-constrained project scheduling problem (PARCPSP). This problem is studied within the framework of complexity theory and several structural properties are established, highlighting major differences with the standard resource-constrained project scheduling problem (RCPSP). These properties allow deriving exact formulations based on integer linear programming, whose linear relaxations are compared. Moreover, several heuristics, such as schedule generations schemes, or an approached method based on a multi time scale iterative process, are proposed. Experimental results show the interest of these different methods and point out the intractability of the problem., La structure de projet se retrouve dans de nombreux contextes de l'industrie et des services. Il s'agit de réaliser un ensemble d'activités pouvant être connectées par des liens logiques de séquence (antériorité), en faisant appel à des ressources disponibles en quantité limitée. L'objectif est la minimisation d'un critère généralement lié à la durée ou au coût du projet. La plupart des problèmes d'ordonnancement de projet dans la littérature considèrent une unité de temps commune pour la détermination des dates d'exécution des activités et pour l'évaluation instantanée du respect des capacités des ressources qu'elles utilisent. Or, s'il est souvent nécessaire en pratique d'obtenir un calendrier détaillé des plages d'exécution des activités, l'utilisation des ressources peut être évaluée sur un horizon plus agrégé, comme par exemple les quarts de travail des employés. Dans cette thèse, un nouveau modèle intégrant ces deux échelles de temps est présenté afin de définir le problème d'ordonnancement de projet avec agrégation périodique des contraintes de ressources (PARCPSP). Ce problème est étudié du point de vue de la théorie de la complexité et des propriétés structurelles sont établies, mettant notamment en évidence des différences majeures avec le problème classique d'ordonnancement de projet sous contraintes de ressources (RCPSP). De ces propriétés sont dérivées des formulations exactes basées sur la programmation linéaire en nombres entiers, comparées en termes de qualité de la relaxation linéaire. Par ailleurs, plusieurs heuristiques, telles que des algorithmes de liste, ou une méthode approchée basée sur une résolution itérative qui exploite différentes échelles de temps, sont proposées. Les résultats expérimentaux montrent l'intérêt de ces différentes méthodes et illustrent la difficulté du problème.

p53 as an effector of nucleolar stress is well defined, but p53 independent mechanisms are largely unknown. Like p53, the NF-κB transcription factor plays a critical role in maintaining cellular homeostasis under stress. Many stresses that stimulate NF-κB also disrupt nucleoli. However, the link between nucleolar function and activation of the NF-κB pathway is as yet unknown. Here we demonstrate that artificial disruption of the PolI complex stimulates NF-κB signalling. Unlike p53 nucleolar stress response, this effect does not appear to be linked to inhibition of rDNA transcription. We show that specific stress stimuli of NF-κB induce degradation of a critical component of the PolI complex, TIF-IA. This degradation precedes activation of NF-κB and is associated with increased nucleolar size. It is mimicked by CDK4 inhibition and is dependent upon a novel pathway involving UBF/p14ARF and S44 of the protein. We show that blocking TIF-IA degradation blocks stress effects on nucleolar size and NF-κB signalling. Finally, using ex vivo culture, we show a strong correlation between degradation of TIF-IA and activation of NF-κB in freshly resected, human colorectal tumours exposed to the chemopreventative agent, aspirin. Together, our study provides compelling evidence for a new, TIF-IA-NF-κB nucleolar stress response pathway that has in vivo relevance and therapeutic implications.

L’hypercétonémie est une maladie métabolique réduisant la profitabilité des entreprises laitières. Restreindre la production lactée brièvement après le vêlage pourrait diminuer son incidence. Ce travail étudie l’impact d’un protocole de traite incomplète en début de lactation sur la cétonémie, l’hypercétonémie et la réduction d’indice de l’état corporel. Avant le vêlage, 838 vaches Holstein multipares provenant de 13 troupeaux laitiers à vocation commerciale ont été aléatoirement assignées à un protocole de traite complète ou incomplète (traite de 10 à 14 kg de lait par jour pour les cinq premiers jours en lait). Hebdomadairement, la concentration sanguine des β-hydroxybutyrates était mesurée durant les trois premières semaines de la lactation. Une concentration du β-hydroxybutyrate ≥ 1.4 mmol/L a été utilisée pour définir l’hypercétonémie. Puisque plusieurs évaluateurs ont noté les indices de l’état corporel et que l’accord inter-observateurs de son évolution dans le temps n’avait jamais été étudiée, une seconde étude a été réalisée pour l’estimer. Le protocole de traite incomplète a réduit la cétonémie pour la période 4-7 jours en lait et tend à la réduire pour la période 8-17 jours en lait. Ce même protocole a réduit significativement l’hypercétonémie pour les périodes 4-7 et 8-17 jours en lait. L’étude menée parallèlement à l’étude principale révélait un accord inter-observateurs acceptable pour la variation de l’indice de l’état corporel. Aucune différence au niveau de la variation de l’indice de l’état corporel en début de lactation n’a été notée entre les deux protocoles de traite. En conclusion, cette stratégie est efficace pour réduire la cétonémie et l’hypercétonémie en début de lactation., Hyperketonemia is a metabolic disorder reducing profitability of dairy cattle. Restricting milk production shortly after calving could reduce its incidence. This study assessed the impact of an incomplete milking protocol in early lactation on ketonemia, hyperketonemia and loss of body condition score. Prior to calving, 838 multiparous Holstein cows from 13 commercial herds were randomly assigned to a complete or an incomplete milking protocols (milking 10-14 kg of milk per day for the first 5 days in milk). Ketonemia was evaluated weekly by measuring blood concentration of β-hydroxybutyrate during the first three weeks of lactation. A concentration of β-hydroxybutyrate ≥ 1.4 mmol/L was used to define hyperketonemia. Since several evaluators did assessments of body condition scores and because inter-observer agreement of its variation over time had never been studied, a second study was carried out to quantify agreement for this measure. The incomplete milking protocol has reduced ketonemia for the 4-7 days in milk period and has tended to reduce it for the 8-17 days in milk period. This protocol has reduced hyperketonemia for the 4-7 and 8-17 days in milk periods. The study that managed to quantify inter-observers agreement revealed an acceptable inter-observer agreement for variation of body condition score. The incomplete milking protocol was not associated with loss of body condition score. In conclusion, this strategy is effective in reducing ketonemia and hyperketonemia in early lactation.

International audience; Ouvertement entamée en juillet 2007, aux États-Unis, à l’occasion de la crise dite des subprimes, prêts hypothécaires à risque, relayée et aggravée en septembre 2008 par la cessation de paiements de plusieurs établissements financiers américains – avec le point culminant de la faillite de Lehman Brothers le 15 septembre –, la crise financière ouvre une période de crise macroéconomique, aujourd’hui non fermée. En 2008, le PIB de la zone OCDE stagne quasiment (+0,2%), en décélération de – 2,4 % relativement à 2007, une nouvelle décélération aboutissant à une décroissance de – 3,5 % en 2009. Peu après le choc initial, Bénassy-Quéré et al. [2009] proposaient une revue précoce de causes envisageables, laissant ouverte la possibilité de leur combinaison : « Il y a trois manières, différentes mais non exclusives, d’expliquer la crise, selon qu’on insiste sur les incitations perverses dans le secteur financier, sur les déséquilibres macroéconomiques mondiaux ou sur une complexité systémique mal comprise et sous-évaluée. »

Nucleolar sequestration of the RelA subunit of nuclear factor (NF)-κB is an important mechanism for regulating NF-κB transcriptional activity. Ubiquitylation, facilitated by COMMD1 (also known as MURR1), acts as a crucial nucleolar-targeting signal for RelA, but how this ubiquitylation is regulated, and how it differs from cytokine-mediated ubiquitylation, which causes proteasomal degradation of RelA, is poorly understood. Here, we report a new role for p300 (also known as EP300) in controlling stimulus-specific ubiquitylation of RelA, through modulation of COMMD1. We show that p300 is required for stress-mediated ubiquitylation and nucleolar translocation of RelA, but that this effect is indirect. We also demonstrate that COMMD1 is acetylated by p300 and that acetylation protects COMMD1 from XIAP-mediated proteosomal degradation. Furthermore, we demonstrate that COMMD1 acetylation is enhanced by aspirin-mediated stress, and that this acetylation is absolutely required for the protein to bind RelA under these conditions. In contrast, tumour necrosis factor (TNF) has no effect on COMMD1 acetylation. Finally, we demonstrate these findings have relevance in a whole tissue setting. These data offer a new paradigm for the regulation of NF-κB transcriptional activity, and the multiple other pathways controlled by COMMD1.

Nucleolar sequestration of the RelA subunit of nuclear factor (NF)-kappa B is an important mechanism for regulating NF-kappa B transcriptional activity. Ubiquitylation, facilitated by COMMD1 (also known as MURR1), acts as a crucial nucleolar-targeting signal for RelA, but how this ubiquitylation is regulated, and how it differs from cytokine-mediated ubiquitylation, which causes proteasomal degradation of RelA, is poorly understood. Here, we report a new role for p300 (also known as EP300) in controlling stimulus-specific ubiquitylation of RelA, through modulation of COMMD1. We show that p300 is required for stress-mediated ubiquitylation and nucleolar translocation of RelA, but that this effect is indirect. We also demonstrate that COMMD1 is acetylated by p300 and that acetylation protects COMMD1 from XIAP-mediated proteosomal degradation. Furthermore, we demonstrate that COMMD1 acetylation is enhanced by aspirin-mediated stress, and that this acetylation is absolutely required for the protein to bind RelA under these conditions. In contrast, tumour necrosis factor (TNF) has no effect on COMMD1 acetylation. Finally, we demonstrate these findings have relevance in a whole tissue setting. These data offer a new paradigm for the regulation of NF-kappa B transcriptional activity, and the multiple other pathways controlled by COMMD1.

International audience; L'idée de consacrer un numéro d'Économie et Statistique aux formes contemporaines de l'analyse macroéconomique provient de la conjonction de plusieurs facteurs : - la maturité des travaux de modélisation fondés sur l'exigence de fondements micro-économiques plus rigoureux qu'auparavant (travaux ayant abouti à ce que l'on appelle parfois la " deuxième synthèse néo-classique ") ; - la crise économique entamée en 2007, qui pousse la profession à revisiter ses acquis ; - le débouché de la ré-estimation de deux modèles de l'administration économique relevant de la " première synthèse néo-classique " (MZE, pour la zone euro ; Mésange, pour la France) ; quelles qu'aient été les critiques adressées au courant qui les fonde, ces modèles demeurent d'usage très courant. Le but de ce numéro est de permettre aux lecteurs de disposer d'une information sur les outils d'analyse sollicités et sur la façon dont les macro-économistes affrontent les difficultés du moment. Il n'est pas inutile de rappeler que la macroéconomie en tant que spécialité a pris son essor après la publication, dans le contexte de la crise des années 1930, de l'ouvrage fondateur de Keynes, qui joignait à la critique des conceptions dominantes de son temps l'ambition de construire une théorie qui s'impose à leur place. La clarification de ce qu'était réellement ce projet, l'explicitation des intuitions qui y ont mené, de ses apports et de ses limites ont animé les travaux des macro-économistes des décennies durant : ce numéro offre de nombreuses perspectives sur ces thèmes. La crise économique en cours est elle-même source d'informations réellement nouvelles sur des questions dont l'importance était auparavant sous-estimée et dont l'analyse ne fait que débuter.