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PINK1 beeinflusst eine "frühe" und eine "späte" Antwort gegenüber pro-apoptotischem Stress. Im Zuge der "späten" Antwort erhöht PINK1 die Aktivität von LUBAC, da PINK1 selber als Substrat von LUBAC identifiziert wurde. PINK1 stabilisiert lineare Ubiquitinketten an NEMO über Phosphorylierung. Dadurch wird die Funktion der M1-spezifschen Deubiquitinase OTULIN durch PINK1 antagonisiert. Im Vergleich dazu, erfolgt die "frühe" Reaktion durch eine kurzzeitige Behandlung mit dem Zytokin TNFα direkt am Mitochondrium und ist unabhängig von einer transkriptionellen Hochregulation. Im Zuge dieser Antwort, kommt es zur Rekrutierung von LUBAC und der daraus resultierenden Zunahme von linearen Ketten an der mitochondrialen Oberfläche. Auch PINK1 wird als Reaktion einer TNF\(\alpha\)-Behandlung am Mitochondrium stabilisiert und modifiziert lineare Ketten zusätzlich über Phosphorylierung. Insgesamt resultiert die Re-Modellierung der mitochondrialen Oberfläche in der kurzfristigen Protektion gegenüber Stress.

Parkinson's disease (PD) is an age-related disorder characterized by the formation of so-called Lewy bodies that mainly contain toxic α-synuclein aggregates and loss of dopaminergic (DA) midbrain neurons from the substantia nigra (SN) which causes its typical motor symptoms. SN DA neurons as well as neighboring less affected in PD ventral tegmental area (VTA) DA neurons are both pacemakers. Meaning these neurons show spontaneous activity even in full synaptic isolation. The electrical activity of SN DA neurons is followed by intracellular Ca2+ oscillations due to the activation of voltage-gated Ca2+ (Cav) currents, while this is not the case in VTA DA. Spontaneous activity of SN DA neurons, in combination with low cytosolic Ca2+ buffering, leads to fluctuations of intracellular Ca2+ levels which in the presence of PD risk factors such as aging or genetic mutations could increase neuronal oxidative stress and lead to degeneration of SN DA neurons. Cav currents and Ca2+ sensitive, voltage-gated A-type K+ (Kv4) channels are of particular interest, as both modulate the activity of SN DA neurons, and have been linked to PD pathophysiology. To identify mechanisms defining neuronal vulnerabilities with age and PD, I analyzed Cav currents in SN DA neurons in brain slices from both juvenile (~PN13) and adult (~3-6 months) wild-type (WT) mice, and in mice overexpressing a mutant human α-synuclein (A53T SNCA), causing familial forms of PD (PARK1). Within this work, we have established that low voltage-activated (LVA) Ca2+ currents increase and activate at more negative potentials with postnatal maturation/aging in SN DA neurons. SN DA neurons from adult mice had larger window currents that activated at more negative potentials compared to juveniles as well. LVA Ca2+ currents were fully blocked by T-type Cav inhibitors Z941/Z944 in SN DA neurons in juveniles as well as in adults. T-type Cav inhibition also reduced window currents and shifted them to more positive potentials. We did not observe significant changes in the amplitude and kinetics of high voltage-activated (HVA) Ca2+ currents in SN DA neurons with aging. Pharmacological isolation of different subtypes of HVA Ca2+ channels in juvenile and adult mice did not result in a significant difference between these two groups. HVA Ca2+ currents from adult A53T PD mouse model were smaller and their peak was shifted to more positive potentials compared to WT mice, while LVA Ca2+ currents were not affected. HVA Ca2+ currents from WT and A53T mice in L-type Cav channel blocker isradipine looked similar to A53T controls. Inhibition of Cav1 and Cav3 channels and genetic deletion of Cav2.3 channels had only a minor effect on A-type Kv4 currents. On other hand, A-type Kv4 currents were significantly affected by the inhibition of endoplasmic Ca2+ release and uptake in SN DA neurons. These findings indicate that Cav channel blockers are attractive targets in PD drug therapy. However, more studies should be done to understand the physiological functions of distinct Cav subtypes prior to developing suitable Cav inhibitors for neuroprotective PD therapy.

In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die Mäuse wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Phänotyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Veränderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer Färbungen beurteilt. Ein Parkinson-Phänotyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgeprägt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschränkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 Mäuse eine altersabhängige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg Mäuse zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgeprägt. Die tg Mäuse präsentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg Mäuse konnte mittels HPLC bestätigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 % verglichen zu gleichaltrigen wt Mäusen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg Mäusen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erhöhte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 Mäusen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgeprägter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 Mäusen schon im jungen Alter. Zusammenfassend präsentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt während des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem früheren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche Möglichkeiten zur zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen., In this doctoral thesis the progression of disease during ageing has been characterized in the mouse model of Parkinson´s disease hm2α-SYN-39. Mice in 4 age groups (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 months of age) were tested for a Parkinson´s phenotype through motor performance analysis. Additionally, investigations of the dopaminergic system were performed to detect neurochemical changes and neurodegeneration in the nigrostriatal tract. Furthermore, neuroinflammatory processes of the adaptive and innate immune system in the SN and striatum were evaluated via immunohistochemical staining. A Parkinson´s phenotype in this mouse model appeared only mildly, revealing a hint of non-significant motor impairment in the Rotarod and Cylinder test. However, stereological quantification of TH- and Nissl-positive cells in the SNpc of hm2α-SYN-39 mice resulted in an age-dependent, significant-progressive reduction of dopaminergic neurons with increased age. A significant lower TH-positive cell count of these tg mice was shown at an age of 16-17 months compared to wt mice of the same age. In contrast, the neurodegeneration in the striatum was less pronounced. At an age of 16-17 months tg mice presented with a non-significant reduction of dopaminergic terminals compared to wt mice of the same age. Loss of DA in the striatum of tg mice has been confirmed via HPLC. A significant reduction of DA-levels of 23,2 % was shown at the age of 16-17 months in comparison to same-aged wt mice. Striatal levels of NA and 5-HT of tg mice were reduced as well, matching previous results of Parkinson´s patients. Immunohistochemical investigations of neuroinflammation in the nigrostriatal tract revealed a tendency of increased infiltration of CD4- and CD8-positive T cells in hm2α-SYN-39 mice with increased age, an infiltration of CD8-positive cells being more distinct though than of CD4-positive cells. The innate IS exposed an even stronger neuroinflammatory response. Immunohistochemical quantification of CD11b-positive microglial cells resulted in a highly significant surge in the nigrostriatal tract of hm2α-SYN-39 mice starting at a young age already. In summary, this mouse model of Parkinson´s disease presented with a slowly progressive Parkinson´s pathology accompanied by neuroinflammation in the nigrostriatal tract during the process of ageing, taking in account that an immune response of microglial cells was setting in earlier than T cell infiltration and neurodegeneration. This mouse model offers various opportunities for exploring Parkinson´s pathophysiology in the future. Generally, this work points to a substantial role of neuroinflammatory responses in the progression of Parkinson´s disease and should encourage to further investigate neuroinflammation in tg animal models.

Die Diagnosestellung eines idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) beruht weiterhin hauptsächlich auf Kriterien der motorischen Symptomatik. Gerade diese sind aber zu Beginn der Erkrankung sehr unspezifisch, sodass seit längerem nach geeigneten Biomarkern gesucht wird, um durch möglichst einfache Testverfahren valide Informationen zu Diagnostik und Verlauf der Erkrankung an einem IPS zu erhalten. Eine Möglichkeit ist dabei ein Scan mithilfe eines OCT-Geräts (Optischer Kohärenz-Tomograph), mit dem eine Degeneration der Retina erfasst werden kann. Da die Retina eine embryologische Ausstülpung des Großhirns ist und somit ein Teil des zentralen Nervensystems ist, spiegelt sie neurodegenerative Prozesse des Gehirns wider. Ein Zusammenhang von einer, über der Norm liegenden, retinalen Degeneration und einer Erkrankung an einem IPS konnten bereits festgestellt werden. Diese Studie untersuchte nun wie sich die Retina bei Patienten mit einem IPS langfristig entwickelt, und wählte deshalb ein Messintervall von ca. 6-7 Jahren. Die Patienten hatten somit zum Zeitpunkt der zweiten Messung eine durchschnittliche Erkrankungsdauer von 11,5 Jahren. Die Analyse der Daten dieser Studie ergab, dass die Messung der retinalen Parameter Dicke und Volumen in den Schichten retinal nerve fiber layer (RNFL), ganglion cell layer (GCL) und inner plexiform layer (IPL) signifikante Veränderungen erbrachte. In der RNFL kam es in der Regel zu einer Zunahme der Dicke, während es in den Schichten GCL und IPL zu einer Dickenreduktion kam. Bezüglich der Dickenreduktion von GCL und IPL bestätigt diese Studie vorherige Ergebnisse anderer Forschung. Die Zunahme der RNFL-Dicke war bisher noch nicht beobachtet worden. Eine Erklärung für diesen Umstand konnte nicht gefunden werden, eventuell findet sich die Erklärung in der fortgeschrittenen Erkrankungsdauer der Patienten. Auch konnte in dieser Studie eine deutliche Asymmetrie der retinalen Beteiligung festgestellt werden. Bei einer Mehrheit der Patienten war nur das Auge von einer Degeneration betroffen, welches kontralateral zu der klinisch stärker betroffenen Körperhälfte lag. Die Kontralateralität erklärt sich durch die physiologischen Kreuzungen der neuronalen Bahnen. Im Endeffekt ist diese Entdeckung im klinischen Alltag zu vernachlässigen, da auch ohne Aufteilung die retinale Veränderung signifikante Ergebnisse lieferte. Die Aufteilung in dominante und nicht- 57 dominate Augen zeigte nicht einmal höhere Signifikanzniveaus oder ein größeres Ausmaß an retinaler Veränderung. Das Ausmaß der retinalen Veränderung mit zusätzlich erhobenen Parametern (Sehschärfe, Erkrankungsdauer, MoCA-Score, UPDRS-III-Score) zeigte keine signifikante Korrelation. Einzig die Verschlechterung des Kontrastsehens zeigte einen Zusammenhang zu der gemessenen Veränderung der Retina. Die geringe Größe des Patientenkollektivs kostete die Studie einen Großteil ihrer statistischen Power. Um verlässlichere Aussagen treffen zu können wären deutlich mehr Patienten nötig gewesen, aber die Erfahrung dieser Studie zeigte, dass IPS-Patienten mit einer Erkrankungsdauer von 11,5 Jahren häufig klinisch zu schwer eingeschränkt sind, um eine OCT-Messung mitmachen zu können, oder in vielen Fällen dieser Studie vor dem zweiten Messzeitpunkt verstorben waren. Außerdem muss beachtet werden, dass der Untersucher am OCT-Gerät bei der ersten und zweiten Messung nicht derselbe war. Eine gewisse Untersucherabhängigkeit der Ergebnisse (hier v.a. das Postprocessing der Daten mit Fehlerkorrektur der automatisierten Messungen durch den Untersucher) kann nicht ausgeschlossen werden. Die Arbeit zeigt, dass gewisse Charakteristika der retinalen Pathologie bei IPS auch nach einem längeren Krankheitsverlauf noch nachweisbar sind. Einige unerwartete Änderungen sind jedoch aufgetreten und verlangen nach weiterer Untersuchung. Da sich die Schwere der Erkrankung nicht mit den gemessenen retinalen Parametern korrelieren ließ, konnte eine Eignung der OCT als Verlaufsparameter nicht gezeigt werden. Unter diagnostischen Gesichtspunkten könnten Veränderungen der RNFL, GCL und IPL sowohl bei de novo Erkrankten, als auch im längeren Krankheitsverlauf interessant sein, sobald es gelingt, eine noch stärkere Trennschärfe zwischen Patienten und Kontrollen z.B. durch eine Erhöhung der technischen Messgenauigkeit zu erreichen.

Ziel: Das Hauptziel der Ergotherapie ist die Förderung der Partizipation an bedeutungsvollen Aktivitäten. Dieses Ziel ist von besonderer Bedeutung für Personen mit Parkinson, da sie häufig aufgrund der starken Symptome nicht an Aktivitäten teilnehmen können. Die Partizipation wird aber in wissenschaftlichen Studien selten thematisiert. Deswegen ist es das Ziel dieser Arbeit, einen Überblick über vorhandene Studien zum Thema Partizipation zu geben und herauszufinden, ob Ergotherapie die Partizipation von Parkinson Patient*innen fördern kann. Methode: Es wurde ein systematischer Literaturreview durchgeführt. Mithilfe von Suchbegriffen und vorab definierten Ein- und Ausschlusskriterien wurde in den Datenbanken CINAHL, Pubmed und OT Seeker im März 2022 recherchiert. Studien, welche Outcomeparameter Betätigungsperformanz, Lebensqualität und Partizipation untersucht haben, wurden eingeschlossen. Ergebnisse: Sechs Studien wurden inkludiert. Darunter sind drei systematische Reviews, eine randomisierte klinische Studie, ein kritisches Review und eine qualitative Studie. Es wurde nachgewiesen, dass ergotherapeutische Interventionen Partizipation fördern können. Dieses Outcomeparameter wurde aber nur in 2 Studien explizit behandelt. Für die Verbesserung der Betätigungsperformanz gab es unterschiedliche Ergebnisse. Diese reichten von keiner bis mäßiger Evidenz. In einigen Studien zeigte sich, dass die Lebensqualität durch die Ergotherapie gesteigert werden konnte. Conclusio: Studien belegen, dass ergotherapeutische Interventionen einen positiven Effekt auf die Partizipation von Parkinson-Patient*innen haben können. Weitere Untersuchungen werden aber benötigt, um diese Effekte näher zu klären. Ergotherapeutische Praxis kann gerade durch individualisierten und klientenzentrierten Ansatz versuchen, die Partizipation zu fördern. Objective: Enhancing occupational participation is one of the main goals of occupational therapy (OT). It is also an extremely relevant goal for people living with Parkinson´s disease (PD) since they are often unable to take part in everyday activities due to the severity of the symptoms. However, enabling participation is rarely discussed in available research. That is why this review aims at giving an overview of the current research on this topic and examining if occupational therapy can improve the occupational participation of Parkinson´s patients. Method: A literature review has been conducted systematically. Keywords have been searched in databases CINAHL, PubMed, and OT Seeker during March 2022. The review included all the studies examining the effects of occupational therapy interventions on the following outcome parameters: occupational performance, quality of life, and occupational participation. Findings: Six studies met inclusion criteria. These included three systematic reviews, one randomized clinical trial, one critical review, and one qualitative study. Although a positive impact of OT interventions on participation was found, only two studies explicitly discussed this topic. The effects on occupational performance ranged from none to moderate. Whereas the quality of life mostly showed positive improvement after OT interventions but in a small number of studies. Conclusion: Some evidence of the positive impact of OT interventions on occupational participation exists, but further research is needed on this topic. Occupational therapy practitioners can try to address participation through an individualized and client-centered approach.

Das Parkin-koregulierte Gen PACRG teilt sich einen bidirektionalen Promotor mit dem PRKN-Gen, welches für die E3 Ubiquitin-Ligase Parkin kodiert. Mutationen im Parkin-Gen sind assoziiert mit einer autosomal-rezessiven Form der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Parkinson. Die Daten aus dieser Arbeit zeigen, dass PACRG, wie bereits für Parkin gezeigt, dazu in der Lage ist, die Aktivität des TNF\(\alpha\)-induzierten NF-\(\kappa\)B-Signalwegs durch Interaktion mit LUBAC zu erhöhen. Dieser Einfluss ist auf eine Interaktion von PACRG mit LUBAC zurückzuführen, welche dazu führt, dass die Autoinhibition von HOIP aufgehoben wird und mehr M1-Ubiquitin-Ketten gebildet werden. Die Daten deuten auf eine mögliche Rolle des NF-\(\kappa\)B-Signalwegs in der Entstehung von Morbus Parkinson hin und helfen, die bei dieser Krankheit auftretenden Entzündungsprozesse besser zu interpretieren.

Die progressive supranukleäre Blickparese (PSP) ist eine Erkrankung mit Parkinsonismus, die ihren Namen durch charakteristische Augenbewegungsstörungen - die vertikale Blickwendungsverlangsamung - erhalten hat. Es liegt nahe, diese Auffälligkeit für diagnostische Zwecke zu nutzen. In den neuen Diagnosekriterien der Movement Disorder Society (MDS) unterstützten PSP-Study-Group von 2017 bildet die Okulomotorik eine der relevanten Säulen, auf deren Basis die Diagnose der PSP gestellt wird (O-Kriterium). Das Ziel dieser Studie war es, die Wertigkeit einzelner Okulomotorikparameter zu analysieren und eine mögliche Eignung als Diagnostik- und Verlaufsmarker herauszuarbeiten. Zu diesem Zweck erfolgte eine Analyse der videookulographischen Untersuchungen der glatten Blickfolgebewegung und visuell geleiteten reaktiven Sakkaden von 100 PSP-Patienten und 49 Kontrollpersonen. Jeder der untersuchten Okulomotorikparameter (bei der glatten Blickfolgebewegung Gain, bei den Sakkaden Reaktionszeit, Gain, Maximalgeschwindigkeit, Asymmetrie der Geschwindigkeiten auf- und abwärts, Rate der sakkadischen Intrusionen) war bei PSP im Vergleich zur Kontrollpopulation signifikant reduziert (jeweils p

Morbus Parkinson (PD) ist durch ein Absterben dopaminerger Neuronen in der \(\textit {Substantia nigra}\) (SN) charakterisiert, welches zur Ausbildung motorischer Symptome führt. In dieser Arbeit wurde ein genetisches Mausmodell mit einer Deletion im Parkin-Gen bezüglich Defekten in mitochondrialen Abbauprozessen und der Auswirkung eines beschleunigten Alterungsprozesses untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl in SN-Gewebe als auch einer primären Astrozytenkultur die LC3B-vermittelte Autophagie nicht durch die Deletion beeinflusst wird, jedoch die Ubiquitinierung des mitochondrialen Proteins Mfn2 nach mitochondrialer Schädigung nicht stattfindet. Diese fehlende Ubiquitinierung verhindert nicht den proteasomalen Abbaus von Mfn2, was auf alternative Abbaumechanismen in Astrozyten hinweist. Entgegen einer vorherigen Publikation konnte in den schnell alternden Parkin-Deletions-Mäusen weder eine Neurodegeneration noch eine reduzierte Motorik oder Lokomotion festgestellt werden.

Beim idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) findet sich klinisch neben dem Motorsyndrom auch eine große Anzahl nicht-motorischer Störungen. Diese bestehen unter anderem aus Demenz, Depression und autonomen Dysfunktionen, kardiovaskulären und gastrointestinalen Störungen sowie Schlafstörungen. Viele dieser Symptome lassen sich mit dopaminerger Medikation nicht oder kaum kontrollieren und werden von Patientenseite oft nicht in Zusammenhang mit der IPS-Erkrankung gebracht, sind aber wichtige Determinanten der Lebensqualität von IPS-Patienten. Manche dieser Symptome gehen pathophysiologisch auf eine gestörte Funktion des Hypothalamus zurück. Für andere neurologische Erkrankungen wie der amyotrophen Lateralsklerose, deren Patienten ebenfalls an Symptomen hypothalamischer Dysfunktion leiden, konnte in MRT-Studien (MRT: Magnetresonanztomographie) eine Atrophie nachgewiesen werden. Daher sollte in der vorliegenden Studie die Frage nach der Degeneration des Hypothalamus bei IPS-Patienten evaluiert werden. In prospektivem Studien-Design wurden MRT des Kopfes von 27 Patienten mit IPS und 45 gesunden Kontrollpersonen akquiriert. Zudem wurden retrospektiv Daten und MRTs von 173 IPS-Patienten und 90 gesunden alters- und geschlechts-gematchten Kotrollpersonen analysiert. Die Volumetrierung erfolgte anhand von T1-gewichteten 1,5 T bzw. 3 T MRT-Bildern mit Hilfe der Software TIFT (Tensor Imaging and Fiber Tracking). Die anteriore und posteriore Grenze des Hypothalamus wurde definiert und auf allen Schichten dazwischen manuell Boden und Seitenwand des dritten Ventrikels markiert, unter Aussparung des optischen Trakts. Mit Hilfe der Software Freesurfer Analysis wurde das intrakranielle Volumen bestimmt, so dass die Hypothalamus-Volumina auf das intrakranielle Volumen normiert werden konnten. In beiden Studienkohorten konnte im MRT kein Volumenunterschied zwischen den Hypothalami gesunder Kontrollpersonen und IPS-Patienten gezeigt werden: weder in der Gesamtgröße noch bei der Unterteilung in einen anterioren und posterioren Teil unterschieden sich die Volumina. Es ließ sich ebenfalls keine Korrelation mit Markern fortgeschrittener Erkrankung zeigen. Die nicht-motorischen Symptome von IPS-Patienten, die mit einer Dysfunktion des Hypothalamus assoziiert zu sein scheinen, haben also keine quantitative Volumenabnahme als bildmorphologisches Korrelat. Die hypothalamische Dysfunktion bei IPS muss in zukünftigen Studien weiter charakterisiert werden: Unterschiede in der Mikrostruktur und Konnektivität des Hypothalamus erkrankter und gesunder Personen könnten beispielsweise in vivo mittels diffusionsgewichteter Bildgebung und ex vivo mittels weiterer histopathologischer Studien untersucht werden.

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) pr��sentiert sich klinisch mit zahlreichen motorischen und nicht-motorischen Symptomen. Diese Arbeit untersucht das Potential diagnostischer Tests, die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Polyneuropathie (PNP) bei Patienten mit IPS zu bewerten. 50 IPS Patienten im Alter von 50 bis 88 Jahren wurden anhand motorischer Symptome, nicht-motorischer Symptome und elektrophysiologischer Nervenver��nderung charakterisiert. Die Pr��valenz einer PNP betr��gt in der Kohorte 62%. Die Tests haben verschiedene Spezifit��ten (Spe) und Sensitivit��ten (Sen) am berechneten Cut-Off. NMS: Spe = 53%, Sen = 81%; Alter: Spe = 90%, Sen = 55 %; Scopa-Aut: Spe = 84%, Sens = 74%; MoCA: Spe = 58%, Sen = 77%; MDS-UPDRS III: Spe = 68%, Sen = 90%. Verschiedene klinische Bewertungsma��st��be des IPS k��nnen in Verfahren integriert werden, die die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer PNP berechnen.

Parkinson’s disease (PD), which is the most common motor neurodegenerative disorder has attracted a tremendous amount of research advancement amid the challenges of the lack of an appropriate model that summate all the features of the human disease. Nevertheless, an aspect of the disease that is yet to be fully elucidated is the role of the immune system particularly the adaptive arm in the pathogenesis of PD. The focus of this study therefore was to characterize the contribution of lymphocytes in PD using the AAV1/2-A53T-α-synuclein mouse model of the disease that encodes for human mutated A53T-α-synuclein. This model was suitable for this research because it reflects more faithfully the molecular pathology underlying the human disease by exhibition of insoluble α-synuclein containing Lewy-like protein aggregates as compared to the more classical toxin models used in PD research. The outcome of this study showed that stereotaxic delivery of pathogenic α-synuclein via a viral vector into the substantia nigra engender the invasion of activated CD4+ and CD8+ T lymphocytes in the brain. The invasion of activated T cells in the brain especially in the substantia nigra then results in enhanced microglial activation and the disintegration of dopaminergic neurons. In addition, it was also discovered that CD4+ T cells augmented dopaminergic cell death to a greater extent than CD8+ T cells although; axonal degeneration occurred relatively independent from T cells contribution. The ex vivo and in vitro, experiments also indicated that the T cells were not only activated but they were specific to the mutated human α-synuclein antigen. As a result, they demonstrated selectivity in inducing more cell death to primary hippocampal neurons transduced with AAV1/2-A53T-α-synuclein vector than neurons with empty viral vector infection. The mechanism of T cell induced neuronal cell loss could not be attributed to the presence of cytokines neither was it mediated through MHC I and II. On the whole, this research has established that the presence of pathogenic α-synuclein in the substantia nigra has the potential to trigger immune responses that involve the transmigration of adaptive immune cells into the brain. The infiltration of the T cells consequently has a detrimental effect on the survival of dopaminergic neurons and the progression of the disease, Der M. Parkinson (PD) ist die am häufigsten auftretende motorische neurodegenerative Erkrankung weltweit. Trotz des Fehlens eines geeigneten Tiermodells, das alle Merkmale der menschlichen Krankheit widerspiegelt, kann die Parkinsonforschung in letzter Zeit einen enormen Fortschritt verzeichnen. Dennoch ist ein Aspekt der Krankheit, der noch nicht vollständig geklärt wurde, die Rolle von Immunzellen, insbesondere des adaptiven Arms in der Pathogenese der PD. Der Fokus dieser Studie lag daher auf der Charakterisierung des Beitrags von T-Zellen in der PD unter Verwendung des humanen mutierten AAV1/2-A53T-α- Synuclein-Mausmodells der Parkinsonkrankheit. Dieses Modell war für die vorliegende Arbeit optimal geeignet, da es die molekulare Pathologie der menschlichen Krankheit im Gegensatz zu den klassischen Toxinmodellen in der PD-Forschung besser widerspiegelt. Das Ergebnis dieser Studie zeigte, dass die stereotaktische Injektion von pathogenem α-synuclein über einen viralen Vektor in die Substantia nigra die Infiltration aktivierter CD4+ - und CD8+ T-Lymphozyten im Gehirn hervorruft. Die Einwanderung aktivierter T-Zellen im Gehirn, insbesondere in der Substantia nigra, führte begleitet durch eine verstärkte Mikroglia- Aktivierung zum Verlust dopaminerger Neurone. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass CD4+ T-Zellen den Untergang von dopaminergen Neuronen in einem größeren Ausmaß als CD8+ T-Zellen verursachten. Interessanterweise trat die axonale Degeneration dopaminerger Fasern im Striatum relativ unabhängig von den T-Zellen auf. Durch ex vivo und in vitro Experimente konnte nachgewiesen werden, dass die T-Zellen nicht nur aktiviert waren, sondern auch antigenspezifisch gegen das mutierte humane α-Synuclein-Antigen reagierten. Als Ergebnis zeigten sie Selektivität bei der Herbeiführung eines höheren Zelltods für Dabei zeigten AAV1/2-A53T-α-Synuclein-Vektor transduzierte primäre Hippocampus-Neurone einen verstärkten Zelltod durch Inkubation mit T-Zellen aus dem Gehirn von AAV1/2-A53T- α-Synuclein-Vektor injizierten Mäusen als Neurone nach Injektion mit leerem AAV. Der Mechanismus des durch T-Zellen induzierten neuronalen Zellverlusts konnte nicht auf das Vorhandensein von Zytokinen zurückgeführt werden. Insgesamt konnte diese Arbeit zeigen, dass das Vorhandensein von pathogenem α-synuclein in der Substantia nigra in dem AAV1/2- A53T-α-synuclein Mausmodell des PD das Potenzial hat, Immunreaktionen auszulösen, welche die Transmigration adaptiver Immunzellen in das Gehirn und einen konsekutiven Verlust dopaminerger Neurone verursachen.

Morbus Parkinson (PD) ist eine unheilbare, neurodegenerative Erkrankung. Die Ursachen dieser Erkrankungen sind nicht geklärt, aber es konnten Genmutationen im Parkin oder \(\alpha\) Synuclein Gen identifiziert werden, die zu Parkinson führen. Darauf basierend wurden vom Lehrstuhl für Tierphysiologie Mausmodelle erzeugt, um die Mechanismen dieser Erkrankung zu untersuchen. Dafür wurde eine zuvor durchgeführte Transkriptionsanalyse dieser Mausmodelle neu ausgewertet. Dadurch wurden 150 Gene identifiziert und mit einer unabhängigen Methode überprüft, was zu der Identifizierung des Calcium-bindenden ER Proteins Reticulocalbin (Rcn1) führte. Daraufhin wurde in deren Astrozyten ein reduzierter Calcium Ausstrom gemessen, der auf der veränderten Rcn1 Expression basiert. Daraus folgt, dass Rcn1 verantwortlich für die reduzierte Calcium Antwort in Padel Astrozyten ist und damit das erste bekannte Protein darstellt, welches Parkin-abhängig die Calcium Dynamik im endoplasmatischen Retikulum reguliert.

Neurodegenerative Erkrankungen wie beispielsweise Morbus Parkinson (PD) oder Amyotrophe Lateral Sklerose (ALS) werden in einer älter werdenden Gesellschaft zu einem zunehmenden Problem. Diese Krankheiten sind durch das Absterben bestimmter Neuronengruppen charakterisiert. Da das menschliche Gehirn aber nicht nur aus Neuronen, sondern auch aus Gliazellen besteht, wurde in dieser Arbeit untersucht, wie sich Gliazellen in verschiedenen Hirnregionen von Mäusen unterschiedlichen Alters mit bestimmten krankheitsauslösenden Mutationen verhalten. Hierfür wurde die Gliazellzahl analysiert und auch Proliferation und Differenzierung mittels BrdU näher betrachtet. Zur genaueren Untersuchung von ALS wurde ein Mausmodell mit einem heterozygoten knock-out von TANK-binding kinase 1 (TBK1) und eine Mutation von TDP43 verwendet und der Motorcortex von 18 Monate alten Tieren näher betrachtet. Hier konnten vor allem Unterschiede in den Zahlen von Astrozyten und Mikroglia gezeigt werden, als auch in der Proliferation und Differenzierung von NG2-Glia. Für PD wurden das Caudoputamen (cp), der Gyrus dentatus (dg) und der Motorcortex von Tieren mit einer α-synuclein Mutation betrachtet. Im cp reagierten hauptsächlich Astrozyten, wohingegen im dg vor allem NG2-Glia Unterschiede in ihrer Proliferation und Differenzierung zeigten. Im mc wiederum reagierten hauptsächlich Mikroglia sowie NG2-Glia. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die Reaktionen von Gliazellen sehr heterogen sind und ihre Reaktionen unter anderem von der beobachteten Hirnregion, dem Alter und der Mutation abhängt., Neurodegenerative diseases such as Parkinson’s disease (PD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS) become a growing problem in an aging society. These diseases are characterized by the degeneration of specific neurons. However, since the brain does not only comprise of neurons but of glial cells as well, the behaviour of glial cells in several brain regions of mice with different pathologic mutations and of different ages was studied in this thesis. This was done by quantification of cell numbers of different glial cells and by fate mapping of proliferating cells via BrdU. For ALS, a heterozygous knockout of TANK-binding kinase 1 (TBK1) and a mutation in TDP43 in 18 months old mice were analysed, and in PD an α-synuclein knock in mouse model with 10 and 15 months old mice was studied. In ALS, quantification of glial cells was performed in the motor cortex (mc). Changes were seen in the numbers of reactive astrocytes and microglia, but also in the numbers of NG2-glial proliferation and differentiation. In PD mice, the caudoputamen (cp), dentate gyrus (dg) and mc were analysed. In the cp, mainly astrocytes showed significant reactions, whereas in the dg mainly NG2-glia showed differences in proliferation and differentiation. In the mc, especially microglia numbers and NG2-glial differentiation and proliferation were altered. In summary, it was shown that the reactions of glial cells are very heterogeneous and depend a lot on the brain region observed but also on the age and the mutation studied.

Peripheral inflammation and neuroinflammation can result in neurodegeneration and parkinsonism. There is recent evidence that immune responses – especially monocytic cytokine secretion patterns – in Parkinson’s Disease (PD) patients are dysregulated. It is known that serum extracellular vesicles (EVs) can induce proinflammatory reactions of immune cells. Moreover, PD EVs seem to carry an altered cargo – specifically containing higher levels of α-synuclein. Interestingly, α-synuclein pathology seems to act synergistically with monocytic dysregulation in PD to trigger excessive inflammatory responses. As it is known that monocytes can contribute to PD neurodegeneration and immune dysregulation plays an early event in PD, we investigated the predisposition of primary human monocytes of healthy donors to pathologic PD serum EVs by assessing release of proinflammatory interleukin-6 (IL-6) upon EV exposure. We isolated serum EVs of healthy controls (HCs) and PD patients by differential ultracentrifugation (UC) and checked the quality and purity of our EVs by Nanoparticle Tracking Analysis (NTA) and Western Blot (WB). NTA as well as WB proved our EV isolation protocol to be not only effective but also providing high purity. Prior to treatment, we isolated human monocytes of young as well as aged healthy donors by positive, CD14-based selection of monocytes from peripheral blood mononuclear cells. Monocytes were then stimulated with lipopolysaccharide (LPS) as a positive control and with HC EVs as well as with PD EVs. To rule out any unspecific activation of monocytes during isolation or cultivation and to quantify basal IL-6 release, negative controls with only unconditioned media were performed. We could show that treatment with pooled HC and PD EVs results in an inflammatory activation of young as well as aged human monocytes. The activation shows widespread interindividual differences. We also found that young monocytes seem to be more suitable for detecting slight changes in cytokine secretion as they show a more distinct cytokine secretion pattern. Young monocytes react to triggers such as LPS with a higher increase in IL-6 secretion but show a lower basal cytokine secretion rate than aged monocytes. Most importantly, we could demonstrate that there is a predisposition of some healthy donors’ monocytes to react excessively to PD EVs. Our findings indicate that this predisposition is more likely to be enriched in young healthy donors’ monocytes than in those of aged healthy individuals. On average, no differences in monocytic activation upon stimulation with HC and PD EVs could be observed – neither in young nor in aged monocytes. Furthermore, we could show that monocytic activation by HC as well as PD EVs is not only influenced by monocytic vulnerability but also by the composition of EVs. Stimulating young healthy donors’ monocytes with individual EVs showed that EVs that can increase cytokine secretion in one donor do not necessarily boost another donors’ immune response. The opposite may be even the case as we could show that some donors’ EVs do not influence or even inhibit monocytic IL-6 release. Taken together, our data suggest that there are indeed ‘responders’ among healthy individuals to pathologic PD EVs as some healthy donors’ monocytes seemingly reacted to PD EVs with an increased IL-6 release. Additionally, our data prompt that pathologic PD EVs and dysregulation of PD monocytes could potentiate each other and could play a detrimental role in initiating and maintaining neuroinflammatory processes in PD.

Die retinalen Schichten mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) zu untersuchen ist eine zunehmend angewendete Methode bei neurodegenerativen Erkrankungen. Grundlegend dabei ist, dass an der Retina als Teil des ZNS strukturelle Veränderungen erkennbar sind, die pathologische Prozesse im Gehirn widerspiegeln. Die vorliegende Studie zielt auf den möglichen Unterschied der retinalen Veränderungen von drei verschiedenen neurodegenerativen Parkinson-Entitäten gegenüber von gesunden Kontrollpersonen (HC) ab. Bei den Patienten handelt es sich um Personen, welche an der Parkinson-Krankheit (Parkinson´s disease = PD), der Multisystematrophie (MSA) oder der Progressiven Supranukleären Blickparese (PSP) leiden. Zentral dabei ist der Zusammenhang zwischen den Untersuchungen mittels optischer Kohärenztomographie sowie der potentielle Einfluss von Alter, Geschlecht, motorischem Anteil des Unified Parkinson´s Disease Rating Score (UPDRS) und dem Hoehn & Yahr Score. Eine deskriptive Statistik bezüglich Alter, Geschlecht, Erkrankungsdauer, nicht motorischen Symptomen gemäß dem Non motor Symptom Fragebogen, dem III Teil des UPDRS und dem Hoehn & Yahr Score wurde neben der statistischen Analyse erstellt. Dabei erfolgte eine zweigeteilte Varianzanalyse und eine Kruskal-Wallis-Test Analyse. Insgesamt nahmen 46 Patienten (29 PD, 9 MSA, 8 PSP) und 21 HC an der Studie teil. Die Makula lutea wurde in zwei Abschnitte unterteilt: periphere parafoveale und zentrale foveale Anteile. Es erfolgte zudem eine retinale Einzelschichtanalyse. Herausragend war die Erkenntnis über die äußerste retinale, und somit über die Nervenfaserschicht, welche in einigen Subanalysen signifikant ausgedehnter bei Parkinson-Syndrom Patienten war. Die äußere plexiforme Schicht (OPL) und die retinale Nervenfaserschicht (RNFL) waren innerhalb der Gruppe der erkrankten Patienten signifikant dünner. Signifikant verdickt war außerdem die RNFL bei MSA und verdünnt die OPL bei PD. Die anfängliche eigens erstellte Hypothese, die auf vorherigen Studien basiert, dass parafoveale Anteile der Makula lutea stärker verdünnt seien als peripher gelegene Abschnitte der Retina, konnte nicht untermauert werden. Es wurde keine signifikante Verdünnung der gesamten retinalen Schichtdicke, der Ganglienzellschicht zusammen mit der inneren plexiformen Schicht sowie der ONL bei Parkinson-Syndrom Patienten gefunden. Allerdings konnte eine inverse Korrelation zwischen UPDRS III und einzelnen OPL-Unterabschnitten gezeigt werden. Mit einer höheren Anzahl an Studienteilnehmern sowie einem longitudinalen Studienmodell könnte ein Mehrwert an prädiktiven Markern zur Früherkennung der Parkinson-Syndrome mittels OCT gewonnen werden.

Background Systemic and neuroinflammatory processes play key roles in neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease (PD). Physical trauma which induces considerable systemic inflammatory responses, represents an evident environmental factor in aging. However, little is known about the impact of physical trauma, on the immuno-pathophysiology of PD. Especially blunt chest trauma which is associated with a high morbidity and mortality rate in the elderly population, can induce a strong pulmonary and systemic inflammatory reaction. Hence, we sought out to combine a well-established thoracic trauma mouse model with a well-established PD mouse model to characterize the influence of physical trauma to neurodegenerative processes in PD. Methods To study the influence of peripheral trauma in a PD mouse model we performed a highly standardized blunt thorax trauma in a well-established PD mouse model and determined the subsequent local and systemic response. Results We could show that blunt chest trauma leads to a systemic inflammatory response which is quantifiable with increased inflammatory markers in bronchoalveolar fluids (BALF) and plasma regardless of the presence of a PD phenotype. A difference of the local inflammatory response in the brain between the PD group and non-PD group could be detected, as well as an increase in the formation of oligomeric pathological alpha-Synuclein (asyn) suggesting an interplay between peripheral thoracic trauma and asyn pathology in PD. Conclusion Taken together this study provides evidence that physical trauma is associated with increased asyn oligomerization in a PD mouse model underlining the relevance of PD pathogenesis under traumatic settings., publishedVersion

Parkinson’s disease (PD) is a progressive neurodegenerative movement disorder with a complex set of motor and non-motor symptoms and a diverse disease progression. Subtyping PD patients is required for personalized therapies but stratification approaches based on intermediate phenotypes such as clinical assessment scores lack reproducibility and stability, which is at least partially due to the broad spectrum of methods that can be applied during different steps of data processing. We propose a novel approach that considers the progression of detailed clinical assessment scores in different domains over a period of five years. Furthermore, we confirm the robustness of our subtypes with comparisons to subtypes that emerge when using different data pre-processing or another clustering algorithm. Three subtypes were found with differentiable symptoms: The motor-dominant subtype has the fastest progression and is most severely affected in daily life, closely followed by the sleep-dominant non-tremor subtype. The mild-motor subtype, in contrast, is characterized by moderate progression. These subtypes emerge from their progression pattern rather than from a snapshot during one time point. Hence we advocate for stratification approaches for PD subtyping that take longitudinal data over several years into account., Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, die sich durch komplexe motorische und nicht-motorische Symptome sowie einen vielfältigen Krankheitsverlauf auszeichnet. Subtypisierung der Patienten ist für personalisierte Therapien notwendig, jedoch fehlt es an Stratifizierungsansätzen, die auf Zwischenphänotypen wie z.B. klinischen Tests aufsetzen, an Reproduzierbarkeit und Stabilität. Dies bedingt sich teilweise durch die vielen methodischen Möglichkeiten bei der Datenprozessierung. Wir schlagen einen neuen Ansatz vor, bei dem die Entwicklung detaillierter klinischer Kennwerte aus unterschiedlichen Domänen über einen Zeitraum von fünf Jahren betrachtet wird. Die Robustheit der so erhaltenen Subtypen untermauern wir mit Vergleichen zu Subtypen, die wir mit abweichender Datenprozessierung oder einem anderen Clustering-Algorithmus gewonnen hätten. Wir finden hier drei Subtypen mit differenzierbarer Symptomatik: Der motorisch-dominante Subtyp ist gekennzeichnet durch den raschesten Verfall und ist im täglichen Leben am stärksten betroffen, eng gefolgt vom Schlaf-dominanten non-Tremor Subtyp. Im Gegensatz dazu ist der Krankheitsverlauf des mild-motorischen Subtyps eher moderat. Diese Subtypen erwachsen aus den Verläufen ihrer komplexen Symptomatik und nicht aus Gruppenunterschieden während eines einzelnen Zeitpunkts. Deswegen plädieren wir dafür, für die Subtypisierung von Parkinson-Patienten Längsschnittdaten mehrerer Jahre zu verwenden., GMS Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie; 17(1):Doc04

International audience; Background: The pathophysiology of the hypothalamic involvement in Parkinson's disease (PD) is not well understood. The objective of this study was the quantification of hypothalamic volumes in vivo in PD.Methods: High-resolution T1 -weighted magnetic resonance imaging (MRI) data from 232 individuals with PD and 130 healthy non-PD individuals were used for quantification of the hypothalamic volumes.Results: The hypothalamus in PD was not atrophied, as indicated by volumetric analyses in the prospectively collected subcohort (30 PD, V = 921 ± 78 mm3 vs 30 non-PD, V = 917 ± 67 mm3 ; P = 0.850) and validated in a large cohort (202 PD, V = 925 ± 88 mm3 vs 100 non-PD, V = 932 ± 114 mm3 ; P = 0.602).Conclusions: Hypothalamic involvement in PD as shown by a large body of histopathological evidence does not appear to be detectable by MRI-based volumetric quantification. © 2019 The Authors. Movement Disorders published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of International Parkinson and Movement Disorder Society.

Accumulating evidence suggests that microRNAs (miRNAs) are a contributing factor to neurodegenerative diseases. Although altered miRNA profiles in serum or plasma have been reported for several neurodegenerative diseases, little is known about the interaction between dysregulated miRNAs and their protein binding partners. We found significant alterations of the miRNA abundance pattern in serum and in isolated serum-derived extracellular vesicles of Parkinson’s disease (PD) patients. The differential expression of miRNA in PD patients was more robust in serum than in isolated extracellular vesicles and could separate PD patients from healthy controls in an unsupervised approach to a high degree. We identified a novel protein interaction partner for the strongly dysregulated hsa-mir-4745-5p. Our study provides further evidence for the involvement of miRNAs and HNF4a in PD. The demonstration that miRNA-protein binding might mediate the pathologic effects of HNF4a both by direct binding to it and by binding to proteins regulated by it suggests a complex role for miRNAs in pathology beyond the dysregulation of transcription., publishedVersion

The following comprises a short summary of this clinical observation study including the objective, the applied methods and results as well as the discussion. A common disease such as Parkinson's disease, which is now understood as a systemic disease and goes far beyond pure motor disturbance, is clearly associated with the rare lysosomal disorder Gaucher’s disease. At first glance, GD has little in common with the second most frequent neurodegenerative disease worldwide. Nevertheless, the genetic origin of this compound is based on mutations in the GBA gene that lead to an increased risk of PD. Profound acknowledgement of prodromal and clinical symptoms of PDGBA as well as of the progression characteristics of this PD subgroup is of essential importance. Otherwise, one will not be able at all to detect subjects with the most relevant risk factor for PD and – as the next step – these subjects at risk for PD might not be included in clinical and experimental trials. This, however, is the only way to hopefully expand and deepen the current understanding of the underlying mechanisms on how GBA mutations exactly contribute to PD pathology. Based on these required investigations, the development of promising therapeutic options, that go far beyond the present symptomatic level, are conceivable and are expected to slow down or even stop PD progression in the future. Therefore, a clinical phenotyping of GBA patients was performed in this study. It revealed that the PDGBA group presented not significantly different from the PDIdiopathic group at the beginning of the 3-year period regarding motor and non-motor performance. However, at time of the examination in 2013, the PDGBA group was affected more severely than the comparison group: motor and cognitive impairment had worsened more rapidly. Moreover, higher doses of dopaminergic drugs were required, and H&Y disease stages reflected a faster progression of PDGBA to one PD-milestone that can be life-changing for PD patients: the endpoint of postural instability. Further, higher mortality rates for PDGBA patients were demonstrated in this study. Epigenetic and environmental factors may seem to play a relevant role in this subgroup of PD, as well as complex gene-gene interactions. Theories, attempting to explain the underlying pathology, range from the causal linkage of common diseases with common genetic variants (CDCV hypothesis) to the currently more probable assumption that common diseases, such as Parkinson's disease, are caused by a variety of singular and separately rare variants (CDRV). At the cellular level, moreover, several approaches are pursued, including the pathological interaction of GCase and α-syn, the impairment of lysosomal clearance, dysfunctional lipid metabolism, disturbances in the area of the proteasome as well as deficits in mitochondrial function. The primary background of this prospective study was to contribute to a better understanding of this neurodegenerative disease by phenotypically characterizing the subtype PDGBA. This is of crucial importance for following steps as to be able to make a diagnosis at a preferably early disease stage and thus, to prevent disease-associated and irreversibly neuronal cell loss by means of future disease-modifying, targeted therapies. Currently, promising therapeutic studies are in progress with the aim of increasing GCase activity or alternatively, minimizing its pathogenic substrate glucosylceramide.

We investigated &alpha, synuclein&rsquo, s (&alpha, Syn) seeding activity in tissue from the brain and enteric nervous system. Specifically, we assessed the seeding propensity of pathogenic &alpha, Syn in formalin-fixed tissue from the gastric cardia and five brain regions of 29 individuals (12 Parkinson&rsquo, s disease, 8 incidental Lewy body disease, 9 controls) using a protein misfolding cyclic amplification assay. The structural characteristics of the resultant &alpha, Syn assemblies were determined by limited proteolysis and transmission electron microscopy. We show that fixed tissue from Parkinson&rsquo, s disease (PD) and incidental Lewy body disease (ILBD) seeds the aggregation of monomeric &alpha, Syn into fibrillar assemblies. Significant variations in the characteristics of fibrillar assemblies derived from different regions even within the same individual were observed. This finding suggests that fixation stabilizes seeds with an otherwise limited seeding propensity, that yield assemblies with different intrinsic structures (i.e., strains). The lag phase preceding fibril assembly for patients &ge, 80 was significantly shorter than in other age groups, suggesting the existence of increased numbers of seeds or a higher seeding potential of pathogenic &alpha, Syn with time. Seeding activity did not diminish in late-stage disease. No statistically significant difference in the seeding efficiency of specific regions was found, nor was there a relationship between seeding efficiency and the load of pathogenic &alpha, Syn in a particular region at a given neuropathological stage.

Auch wenn die Ätiopathogenese von Morbus Parkinson bis heute nicht vollständig geklärt ist, scheint α-Synuclein (α-Syn) eine zentrale Rolle zu spielen. Die Entdeckung als genetische Ursache der Erkrankung, als Hauptbestandteil der Lewy-Körper (LK) und seine Assoziation mit verschiedenen anderen potenziellen ätiologischen Faktoren verdeutlichen dies. Bei Ratten und Affen führte eine AAV1/2-vermittelte Überexpression von A53T-α-Syn zu einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (SN), einem striatalen dopaminergen Defizit sowie Verhaltensauffälligkeiten. In Anbetracht bestimmter Vorteile der Mausspezies, war es das Ziel dieser Dissertation - die im Rahmen eines kollaborativen Projektes mit dem Toronto Western Research Institut in Ontario, Kanada entstanden ist - dieses auf AAV1/2-A53T-α-Syn basierende Parkinson-Modell auf Mäuse zu übertragen. Dazu wurde AAV1/2-A53T-α-Syn oder leerer AAV1/2-Vektor in einer Dosis von 1,5 µl mit einer Konzentration von 5,16 x 10^12 gp/ml stereotaktisch einseitig in die rechte SN von C57BL/6-wt-Mäusen injiziert. Über einen Zeitraum von 11 Wochen wurden verschiedene Verhaltensexperimente durchgeführt und die beiden Versuchstiergruppen miteinander verglichen. Post-mortem erfolgten verschiedene immunhistochemische Untersuchungen. Es konnte gezeigt werden, dass die einseitige Injektion von AAV1/2-A53T-α-Syn in die SN bei Mäusen eine weit verbreitete Überexpression von A53T-α-Syn in dopaminergen Neuronen der SN induzierte, die innerhalb von 10 Wochen zu signifikanten frühen und persistierenden motorischen Verhaltensauffälligkeiten, nigrostriataler Degeneration und Entwicklung einer Lewy-ähnlichen Pathologie führte. Durch die Generierung und Charakterisierung dieses neuen Parkinson-Mausmodells, das klinische und histopathologische Merkmale der menschlichen Erkrankung widerspiegelt, besteht nun die Möglichkeit es weiterzuentwickeln und z.B. auf transgene Mäuse zu übertragen, um u.a. molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit zu entschlüsseln und präklinische Tests von krankheitsmodifizierenden Therapien durchzuführen., Although the etiopathogenesis of Parkinson’s disease (PD) has not been fully elucidated to date, α-synuclein (α-syn) seems to play a central role. Its discovery as a genetic cause of the disease, as the major component of the Lewy bodies (LB) and its association with other potential etiological factors illustrate this. In rats and monkeys, AAV1/2-mediated overexpression of A53T-α-syn resulted in degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra (SN), a striatal dopaminergic deficit and behavioral deficits. Given certain advantages of the mouse species, the aim of this doctoral thesis - which was part of a collaborative project with the Toronto Western Research Institute in Ontario, Canada - was to transfer this AAV1/2-A53T-α-syn based PD model to mice. For this purpose, 1.5 µl of AAV1/2-A53T-α-syn or AAV1/2 empty vector at a concentration of 5.16 x 10^12 gp/ml were stereotactically injected unilaterally into the right SN of C57BL/6-wt-mice. Several behavioral experiments were performed over a period of 11 weeks and the two groups of mice were compared. Post-mortem measures included different immunohistochemical studies. It was shown that unilateral injection of AAV1/2-A53T-α-syn into the mouse SN induced a widespread overexpression of A53T-α-syn in dopaminergic SN neurons, that led to significant early and persistent motor deficits, nigrostriatal degeneration and development of Lewy-like pathology within 10 weeks. By generating and characterizing this novel PD mouse model, which reflects clinical and histopathological hallmarks of human PD, there is now the opportunity to further develop it and to transfer it e.g. to transgenic mice for unravelling molecular mechanisms of PD and preclinical testing of disease modifying therapies.

In der vorliegenden Studie untersuchten wir das Körperselbstgefühl von Patienten mit Morbus Parkinson und altersgematchten gesunden Teilnehmern mithilfe der Puppenhandillusion. Bei diesem Paradigma wird dadurch, dass die verdeckte Hand der Testperson zeitgleich mit einer sichtbaren Puppenhand bestrichen wird, das Gefühl hervorgerufen, die Kunsthand sei die eigene (gemessen mittels Fragebogen zur Illusion und propriozeptivem Drift). Eine zeitlich versetzte (asynchrone) Stimulation dient als Kontrollbedingung. Innerhalb der Parkinsonpatienten wurde darüber hinaus eine Untergruppe zusätzlich im medikamentösen OFF-Zustand untersucht. Die Annahme, dass die Parkinsonerkrankung mit einer gestörten Körperselbstwahrnehmung einhergeht, spiegelt sich in den Ergebnissen wider: Bei den Patienten mit Parkinsonerkrankung trat unabhängig vom Stimulationsmodus ein höherer propriozeptiver Drift als bei den Gesunden ein. Wurden die Patienten anschließend nach dem Erleben der Illusion befragt, fielen die Antworten allerdings nur während der asynchronen Durchführung positiver als bei der Kontrollgruppe aus. Die Untersuchungen des Drifts und Fragebogens im ON- gegenüber OFF-Zustand lieferten keinen Unterschied. Die vorliegende Studie liefert Hinweise darauf, dass die gemessenen Unterschiede bei Parkinsonpatienten gegenüber Gesunden auf ein internes Rauschen eingehender sensorischer Signale beim Morbus Parkinson sowie auf die Beteiligung nicht-dopaminerger Systeme zurückzuführen sein könnten. Die zunehmende Aufmerksamkeit gegenüber einer veränderten Körperwahrnehmung bei Parkinsonpatienten und deren Grundlagen im Bereich der multisensorischen Integration könnte künftig neue Möglichkeiten in der ganzheitlichen Therapie liefern mit dem Ziel, die Lebensqualität der Patienten zu steigern., In this study, we assessed the rubber hand illusion in patients with Parkinson’s disease (PD) and age-matched healthy controls. In this experimental setup, stroking a visible plastic hand simultaneously with the covered real hand elicits the feeling of ownership over the seen hand. Proprioceptive bias and an illusion score were used as measures of the illusion. Asynchronous stroking served as a control condition. A subgroup of patients with PD additionally underwent the experiments “OFF medication”. Compared to controls, patients with PD showed higher proprioceptive bias independent of stroking condition and had higher illusion scores in the asynchronous condition. In patients with PD, there were no significant differences between ON- and OFF-medication state. These findings may indicate an internal “noise” during multisensory integration in patients with PD and the involvement of non-dopaminergic transmitter systems. Increasing attention towards altered body perception and its multisensory underpinning in patients with PD will provide new avenues for an integrated treatment concept and might eventually improve the patients’ quality of life.

Due to an highly populated aging society, a significant increase in chronic diseases will be observed in the healthcare system in future, which will require an adequate care. There will also be an associated increase in neurological and neurodegenerative diseases, such as Parkinson���s disease. Parkinson���s disease is the most common form of neurodegenera-tive diseases, which requires good care and treatment. This includes the very important area of quality of life. The DEMPARK/LANDSCAPE-study is a multi-center, prospective study which has data collection in nine centers, which revolve around specializations in movement disorders, within Germany. The study has the aim of characterizing the natural course of cognitive function in patients with idiopathic Parkinson's syndrome and factors that influ-ence and determine this development. In addition, this study was designed to provide a quality of life assessment of a large cohort during a lengthy period of time. In the DEMPARK/LANDSCAPE study, at a baseline, the 711 participants who were suf-fering from idiopathic Parkinson's syndrome were recruited and accompanied in annual visits over a total period of 72 months. During these visits, data was collected in the re-spective centers using standardized questionnaires. Subsequently, a neuropsychological, neurological and physical examination was performed and then the demographic status was assessed. Throughout the evaluation of the disease many things were tracked. For describing the patient���s characteristics and the psychological status, the Mini Mental Sta-tus Examination, the Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment, the Geriatric Depression Scale and the Apathy Evaluation Scale as well as the Neuropsychiatric Inven-tory Score were used. The ADCS-MCI-ADL-Scale was used to measure the participants' ability to perform activities of daily living as well as the Unified Parkinson Disease Rating Scale. The EuroQol instruments EQ-5D-3L and EQ-VAS were used to assess the general quality of life. The PDQ-39-Score was also used to assess the quality of life of patients who are suffering from Parkinson���s disease. Of the 711 initially starting participants in the study, 67.4% were men and 32.6% women. The mean age of the total cohort was 67.75 years, the mean duration of the dis-ease was 6.78 years. The majority of the participants were classified as Hoehn & Yahr stage 2, followed by stage 3, with only a comparatively small number of patients in Hoehn & Yahr stage 4 and 5. Depressive symptoms of different severity were reported in 28.7% of the baseline participants in the DEMPARK/LANDSCAPE study, with an increase in depression and apathy behavior as signs of cognitive impairment that has progressed. With regard to possible impairments of daily life, the overall cohort reported problems in motor skills and in general activities of their daily lives. Restrictions in cognitive perfor-mance, behavior and mood were also expressed. In comparison to the general population, a significantly reduced quality of life was shown for the Parkinson���s cohort at baseline and at 36-month follow-up in EQ-5D-3L and EQ-VAS-Score across all age groups. Compared to other chronic diseases, neurological diseases often show lower quality of life scores. In particular cognitive limitations like what is seen in dementia and Alzheimer's patients show a massive reduction in quality of life. The relatively high EQ-5D-3L scores from the DEMPARK/LANDSCAPE study with 0,78 �� 0,23 and 0,77 �� 0,25 (Index for german population at baseline and 36-month-follow-up), which can be set in the upper third in the ranking list, is striking. Compared to other publi-cations on quality of life in Parkinson's disease the quality of life in this study was ex-pected to be in the midrange. However, in this study, the quality of life decreases as the cognitive impairment progresses. At baseline the EQ-5D-3L-Indices (Germany-Index) are 0,83 �� 0,19 and 0,82 �� 0,19 (36-Monats-Follow-up) for participants without cognitive im-pairment and 0,65 �� 0,19 (Baseline) and 0,57 �� 0,27 (36-month-follow-up) for participants with dementia. The same developement was shown in EQ-VAS-scores of the population in this study. Psychiatric symptoms in particular - and most importantly ��� can lead to a signifi-cant reduction in quality of life to a large extent. It is observable in the univariate and mul-tiple regression analyses in this study. In addition, significant influences of the Hoehn & Yahr stage and gender on the Parkinson-specific quality of life are found, but also the effect of dyskinesia, effect fluctuations and vegetativum on certain areas of the Parkin-son-specific quality of life can be determined. Overall, it can be said that the quality of life of patients with Parkinson's disease is greatly reduced compared to the quality of life of the general population, but in this study it is rather in the upper third compared to the quality of life of other chronic diseases. A number of factors may play a significant role of the quality of life of patients with Parkin-son's disease. These conditions should be known when treating these patients. A com-prehensive multimodal approach is needed to cover the different components of patients suffering from this disease. It is necessary to understand and improve the complex di-mensions of disease-specific quality of life., Aufgrund einer zunehmend ��lter werdenden Gesellschaft wird in Zukunft ein deutlicher Anstieg chronischer Erkrankungen im Gesundheitssystem beobachtet werden und eine ad��quate Versorgungslage erfordern. Auch eine damit einhergehende Zunahme der neuro-logischen und neurodegenerativen Erkrankungen, wie des Morbus Parkinsons, der aktuell zweith��ufigsten Erkrankung des neurodegenerativen Formenkreises, erfordert eine gute Behandlung der Betroffenen, insbesondere auch im Hinblick auf einen immer mehr in den Fokus tretenden Bereich ��� der gesundheitsspezifischen Lebensqualit��t. Bei der hier vorliegenden Studie handelt es sich um eine multizentrisch angelegte prospektive Datenerhebung in neun auf Bewegungsst��rungen spezialisierten Zentren in Deutschland, mit dem Ziel, den nat��rlichen Verlauf der kognitiven Funktion von Patienten und Patientinnen mit idiopathischem Parkinson-Syndrom zu charakterisieren und Faktoren zu identifizieren, die diese Entwicklung beeinflussen und bestimmen. Zudem sollte es mit dieser Studie gelingen, eine Lebensqualit��tsuntersuchung einer gro��en Kohorte ��ber einen m��glichst langen Zeitraum anzufertigen. In der DEMPARK/LANDSCAPE-Studie wurden zum Zeitpunkt der Baseline 711 an einem idiopathischen Parkinson-Syndrom erkrankte Teilnehmer/Teilnehmerinnen rekrutiert und ��ber einen Zeitraum von insgesamt 72 Monaten in j��hrlichen Visiten zu begleitet. Bei diesen Visiten erfolgte die Datenaufnahme in den jeweiligen Zentren mittels standardisierter Frageb��gen. Anschlie��end wurden eine neuropsychologische, neurologische und k��rperli-che Untersuchung durchgef��hrt und zus��tzlich der demographische Status erhoben. Zur Evaluation der Krankheitscharaketeristika und des psychischen Status dienten die Mini-Mental-Status-Examination, das Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment, die Geriatric Depression Scale und die Apathy Evaluation Scale sowie der Neuropsychiatric In-ventory Score. Um die Alltagsbeeintr��chtigungen zu messen wurde die ADCS-MCI-ADL-Skala neben der Unified Parkinson Disease Rating Scale genutzt, zur Erhebung der allge-meinen krankheits��bergreifenden Lebensqualit��t die EuroQol-Instrumente EQ-5D-3L sowie EQ-VAS und zur Untersuchung der prakinsonspezifischen Lebensqualit��t der PDQ-39-Score. Von den 711 initial aufgenommenen Patienten/Patientinnen lag der M��nneranteil bei 67,4% und der Anteil an Frauen bei 32,6%. Das Durchschnittsalter der Gesamtkohorte be-trug 67,8 Jahre, die durchschnittliche Krankheitsdauer lag bei 6,8 Jahren. Der Hauptteil der Teilnehmenden wurde in das Hoehn & Yahr Stadium 2 eingruppiert, gefolgt von Stadium 3. Nur vergleichsweise wenige Patienten/Patientinnen des Hoehn & Yahr Stadiums 4 und 5 konnten in die Studie eingeschlossen werden. Von 28,7% der in der DEMPARK/LANDSCAPE-Studie zur Baseline eingeschlossenen Per-sonen wurden depressive Symptome unterschiedlichen Schweregrades berichtet, wobei die Auspr��gung der Depression, aber auch die eines m��glichen Apathieverhaltens mit fort-schreitenden kognitiven Einschr��nkungen zunahm. Im Hinblick auf m��gliche Alltagsbeein-tr��chtigungen wurden von der Gesamtkohorte insbesondere Probleme in der Motorik und insgesamt bei den Aktivit��ten des t��glichen Lebens angegeben. Auch Einschr��nkungen der kognitiven Leistungsf��higkeit, des Verhaltens und der Stimmung wurden ge��u��ert. Im Vergleich zur Allgemeinbev��lkerung konnte eine deutlich verminderte Lebens-qualit��t der Parkinson-Kohorte sowohl zum Zeitpunkt der Baseline als auch zum Zeitpunkt des 36-Monats-Follow-ups im EQ-5D-3L und EQ-VAS ��ber alle Altersgruppen hinweg dar-gestellt werden. Verglichen mit anderen chronischen Erkrankungen findet man bei den neu-rologischen Erkrankungen h��ufig niedrigere Lebensqualit��ts-Scorewerte. So ist v. a. bei den kognitiven Einschr��nkungen (Demenz und Morbus Alzheimer) eine massiv reduzierte Le-bensqualit��t feststellbar. Auffallend ist der vergleichsweise relativ hohe EQ-5D-3L-Wert aus der DEMPARK/LANDSCAPE-Studie mit durchschnittlich 0,78 �� 0,23 bzw. 0,77 �� 0,25 (Deutschlandscore zur Baseline und zum 36-Monats-Follow-up), der im oberen Drittel ange-setzt werden kann. Verglichen mit den ��brigen Publikationen zum Thema Morbus Parkinson ist jedoch eher eine Lebensqualit��t im Mittelfeld zu erwarten gewesen, allerdings nimmt in der hier vorliegenden Studie die jeweilige Lebensqualit��t mit fortschreitenden kognitiven Einschr��nkungen zunehmend ab, denn liegt der durchschnittliche Indexwert (Deutschland) in der Kohorte ohne kognitive Einschr��nkungen bei durchschnittlich 0,83 �� 0,19 zur Baseli-ne und 0,82 �� 0,19 zum 36-Monats-Follow-up, ist jener der Kohorte mit demenzieller Ent-wicklung zu Beginn der Studie bei 0,65 �� 0,19 und zum 36-Monats-Follow-up bei 0,57 �� 0,27 und damit im zeitlichen Verlauf tendenziell fallend. Ein ��hnliches Bild spiegelt sich hin-sichtlich der EQ-VAS-Scores wider. Vor allem psychiatrische Symptome, und hier allen voran die depressiven Verstim-mungen, f��hren zu einer deutlichen Reduktion der Lebensqualit��t, was sowohl die univaria-ten als auch die multiplen Regressionsanalysen in dieser Arbeit belegen. Zudem findet man signifikante Einfl��sse des Hoehn & Yahr Stadiums und des Geschlechtes auf die parkinson-spezifische Lebensqualit��t. Aber auch die Wirkung von Dyskinesien, Wirkfluktuationen und des Vegetativums auf gewisse Bereiche der parkinsonspezifischen Lebensqualit��t sind als wichtige Einflussfaktoren eruierbar. Insgesamt kann also gesagt werden, dass die Lebensqualit��t von Patien-ten/Patientinnen mit Morbus Parkinson im Vergleich zu jener der Allgemeinbev��lkerung re-duziert ist, sich in dieser Studie allerdings im Vergleich zur Lebensqualit��t anderer chroni-scher Erkrankungen eher im oberen Drittel befindet. Eine Reihe von Einflussfaktoren spie-len eine signifikante Rolle auf die krankheitsspezifische Lebensqualit��t, was in der Behand-lung von betroffenen Menschen mit Morbus Parkinson beachtet werden sollte. Ein umfas-sendes multimodales Konzept ist vonn��ten, um die unterschiedlichen Komponenten der Patienten/Patientinnen abzudecken und die komplexen Dimensionen der krankheitsspezifi-schen Lebensqualit��t zu erfassen und zu verbessern.

Beim idiopathischen Parkinson Syndrom (IPS) gewinnen nicht-motorische Symptome in Forschung und Klinik zunehmend an Bedeutung. So findet sich in der Literatur vermehrt Evidenz, dass die Propriozeption bei Patienten mit IPS (PmIPS) gestört ist. Verschiedene klinische und neuroanatomische Studien weisen darauf hin, dass es beim IPS zu einer fehlerhaften sensomotorischen Integration von propriozeptiven Informationen in den Basalganglien kommt. Zudem gibt es Hinweise, dass die passiv-sensible Wahrnehmung von Propriozeption pathologisch verändert ist. Außerdem wird vermutet, dass durch propriozeptives Training eine Verbesserung der Parkinsonsymptomatik erreicht werden kann. Ein spezielles Trainingsprogramm, die LSVT-BIG-Therapie, bei der gezielt trainiert wird, Bewegungen mit einer großen Amplitude durchzuführen, konnte motorische Symptome und Mobilität beim IPS effektiv verbessern. In der vorliegenden Arbeit stellten wir folgende Hypothesen auf: Das IPS geht mit einer fehlerhaften sensomotorischen Integration von Propriozeption einher. Die afferente propriozeptive Wahrnehmung ist ebenfalls pathologisch verändert. Eine propriozeptive Rekalibrierung ist mithilfe der LSVT-BIG-Therapie möglich. Für die Überprüfung dieser Hypothesen schlossen wir 30 PmIPS und 15 gesunde Probanden in unsere Fall-Kontroll-Studie ein und führten eine Eingangsuntersuchung durch. 11 PmIPS absolvierten anschließend eine vierwöchige LSVT-BIG-Therapie. Die Folgeuntersuchungen fanden 4 und 8 Wochen nach der Eingangsuntersuchung statt. 78 Diese beinhalteten neuropsychologische Testungen, außerdem die Bestimmung der Lebensqualität, die Erhebung des motorischen Teils der Movement Disorder Society Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS III), Untersuchungen zur Feinmotorik, die Durchführung einer diagnostischen Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) sowie Testverfahren zur Propriozeption, darunter sowohl Zeigeversuche, als auch die Bestimmung der Position einer Extremität, ohne visuelle Kontrolle. Die Ergebnisse zeigten, dass die IPS-Gruppe gegenüber der gesunden Kontrollgruppe signifikant größere Zeigefehler machte, wohingegen die Bestimmung der Position einer Extremität in beiden Gruppen vergleichbar präzise möglich war. Zusätzlich zeigte eine von sieben Messungen der Feinmotorik einen signifikanten Unterschied zwischen PmIPS und Kontrollen. Die Messungen der TMS erbrachten hingegen keine signifikant messbaren Unterschiede zwischen den Gruppen. In den Folgeuntersuchungen nach therapeutischer Intervention ergaben die Zeigeübungen eine signifikante Verbesserung der BIG-Gruppe im Zeitverlauf. Die Untersuchungen zu Feinmotorik und MDS-UPDRS III ergaben zwar eine tendenzielle Verbesserung durch die LSVT-BIG-Therapie, waren jedoch statistisch nicht signifikant. Die Lebensqualität der PmIPS in der BIG-Gruppe verbesserte sich signifikant nach Intervention. Die Ergebnisse sprechen für die Hypothese der fehlerhaften propriozeptiven Integration beim Morbus Parkinson. Dies zeigte sich für aktive sensomotorische Tasks, nicht hingegen in der passiv-sensiblen propriozeptiven Testung. Auch wenn weitere Studien mit größeren Kohorten benötigt werden, legt unsere Studie nahe, dass die LSVT-BIG-Therapie mit einer propriozeptiven Rekalibrierung einhergeht. Damit erklärt sich möglicherweise der nachhaltige Erfolg der Therapie., There is growing evidence for proprioceptive dysfunction in patients with Parkinson’s disease (PD). Several clinical and neuranatomical studies conclude, that the sensorimotor integration of proprioception is impaired at the level of the basal ganglia. Moreover, passive perception of propriozeptive information has shown to be altered in PD. The Lee Silvermann Voice Treatment-BIG therapy (LSVT-BIG), a special training program aiming at an increase of movement amplitudes in persons with PD (PwPD), has shown to be effective on motor symptoms. LSVT-BIG is conceptionally based on improving bradykinesia, in particular the decrement of repetitive movements, by proprioceptive recalibration. The aim of our research was to assess proprioceptive impairment in PwPD as compared to matched controls and to probe potential recalibration effects of the LSVT-BIG therapy on proprioception. The following methods were used. Proprioceptive performance, fine motor skills and transcranial magnetic stimulation were assessed in 30 PwPD and 15 matched controls. Measurements with significant impairment in PwPD were chosen as outcome parameters for a standardized 4 weeks amplitude-based training intervention (LSVT-BIG) in 11 PwPD. Proprioceptive performance served as primary outcome measure. Secondary outcome measures included the motor part of the MDS-UPDRS, the nine-hole-peg test, and a questionnaire on quality of life. Post-interventional assessments were conducted at weeks 4 and 8. The results show, that compared to the control group, PwPD produced significantly larger pointing errors. However, PwPD and matched controls did not differ in indicating wrist position. After 4 weeks of LSVT-BIG therapy and even more so after an additional 4 weeks of continued training, proprioceptive performance improved significantly. In addition, quality of life improved as indicated by a questionnaire. Accordingly, we can conlcude that sensorimotor integration of propriozeption is altered but not passsive perception of propriozeptive information. Furthermore, LSVT-BIG training may achieve a recalibration of proprioceptive processing in PwPD. Our data indicates a probable physiological mechanism of a symptom-specific, amplitude-based behavioral intervention in PwPD.

In einer Vielzahl von epidemiologischen Studien zeigten Patienten, die an einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPS) erkrankt waren, erniedrigte Vitamin D-Serumspiegel (25-(OH)-Vit D). Die Rolle von Vitamin D im Knochenstoffwechsel ist weitgehend bekannt, allerdings konnten Assoziationen zwischen Vitamin D und chronischen Erkrankungen, die das Nervensystem sowie das kardiovaskuläre und immunologische System betreffen, nachgewiesen werden. In Tiermodellen konnten anti-oxidative Effekte von Vitamin D im Nervensystem gezeigt werden. In den letzten Jahren häuften sich allerdings Studien, die gegen einen direkten Zusammenhang zwischen IPS und Vitamin D sprechen. Demnach stellt sich die Frage, ob dem gehäuften Auftreten eines Vitamin D-Mangels bei IPS-Patienten eine krankheitsspezifische Ursache zugrunde liegt oder ob diese lediglich ein unspezifisches krankheitsbegleitendes Phänomen darstellt. In der vorliegenden Arbeit wurden in einer retrospektiven Analyse Parkinson-Patienten aus der neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik sowie der neurogeriatrischen Frührehastation der Neurologischen Klinik der Universitätsklinik Würzburg hinsichtlich ihres 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel mit zwei Kontrollgruppen bestehend aus Patienten mit psychiatrischer bzw. anderweitig neurologischer Erkrankung, die keiner Parkinson-Erkrankung entsprach, verglichen. Im Anschluss wurde auf mögliche Konfounder sowie der Zusammenhang zwischen IPS-Risiko bzw. Krankheitsschwere und 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel untersucht. Der mittlere 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel der Neurologie-Gruppe war im Vergleich zur Psychiatrie-Gruppe signifikant niedriger. Der Unterschied zwischen IPS-Gruppe und Psychiatrie- bzw. Neurologie-Gruppe war nicht signifikant. Bei Hinzunahme von weiteren rekrutierten Parametern (Body-Mass-Index, Frailty, Sturzanamnese, Gehhilfe, CHA2DS2-VASc-Score, C-reaktives Protein, Hämoglobin) konnte kein signifikanter Unterschied zwischen der Neurologie- und Psychiatrie-Gruppe mehr gefunden werden. Das Risiko sowie die Krankheitsschwere einer Parkinson-Erkrankung, gemessen am Hoehn-Yahr-Stadium und den erreichten Werten im MDS UPDRS III, korrelierten mit dem Vitamin D-Serumspiegel. Allerdings war auch hier nach Hinzunahme von Kovariaten wie Alter, Geschlecht und Krankheitsdauer der Effekt nicht mehr signifikant. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme, dass die vorgefundenen niedrigen 25-(OH)-Vit D-Serumspiegel bei Parkinson-Patienten ein krankheitsbegleitendes Phänomen ist, das womöglich durch die eingeschränkten motorischen Fähigkeiten mit resultierend niedriger Sonnenexposition bedingt ist und durch zunehmende Kranheitsdauer und damit Krankheitsschwere verstärkt wird. Da es sich jedoch beim IPS um eine Krankheit handelt, die zum Einen mit motorischen Einschränkungen und resultierend erhöhtem Sturzrisiko einhergeht und zum Anderen vorwiegend Menschen höheren Alters betrifft, besteht ein erhöhtes Osteoporose- und sturzbedingtes Frakturrisiko, sodass ein Monitoring des Vitamin D-Serumspiegels sowie eine gegebenenfalls notwendige Vitamin D-Supplementierung weiterhin eine Rolle in der Behandlung von Parkinson-Patienten spielen., A large number of primarily epidemiologic studies revealed low serum vitamin D in patients with idiopathic Parkinson’s disease (PD). The role of vitamin D in bone health is well-known, but there is also increasing evidence suggesting an association between vitamin D and chronic diseases affecting nervous, cardiovascular and immune system. Animal studies demonstrated antioxidative effects of pretreatment with vitamin D in central nervous system after exposure to neurotoxic substances. However, results of recent studies are inconsistent with prior findings as they could not show low vitamin D levels in PD. The objective of this study was to further evaluate the correlation between vitamin D and PD as there is the possibility of reverse causality: Either low vitamin D level as an independent factor is involved in the pathogenesis of PD or impaired physical mobility caused by the disease itself results in less sun exposure and therefore low vitamin D levels. This retrospective study examined serum vitamin D level of three patient cohorts affected by either PD, a psychiatric or neurologic disease other than PD. All groups were recruited from either the neurogerontopsychiatric day hospital or the early neurorehabilitation unit of the University Hospital Würzburg. Potential confounding variables were identified and vitamin D levels and risk as well as severity of PD using Part III of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale and Hoehn & Yahr Stage were examined. The prevalence of vitamin D insufficiency was higher in the neurologic cohort than in the PD and psychiatric cohort. After adjusting for potential confounding variables (Body mass index, frailty, history of falls, mobility devices, CHA2DS2-VASc-Score, C-reactive protein, hemoglobin) no statistically significant difference could be seen. In regard to PD risk and disease severity a correlation with vitamin D levels was also demonstrated but not significant after adjusting for confounders. The results of this study support the hypothesis that vitamin D level in patients with Parkinson’s disease is low because of disease- and frailty-mediated impaired mobility and consecutive reduced sun exposure. Therefore a disease progression with worsened motor symptoms can lower serum levels. In addition to the motor symptoms Parkinson’s disease occurs mostly in people of older age; thus, risk for fractures are higher in patients with PD compared to healthy controls. In summary, monitoring serum vitamin D levels and if required supplementation of vitamin D is still a necessary part in the treatment of Parkinson’s disease.

Objective The influence of cognitive and behavioural impairments and disease insight on subjective burden [sTBS] in amyotrophic lateral sclerosis [ALS], idiopathic Parkinson���s disease [IPS] and frontotemporal dementia [FTD] has never been compared before in one collective study. Aim This cross-sectional study investigates the disease burden of ALS, IPS and FTD patients by evaluating the Quality of Life [QoL] and affective state as measures of psychosocial adaptation to cognitive and behavioural impairments, while taking disease insight into account. Methods In a prospective design, cognitive and behavioral impairments of 40 ALS, 40 IPS and 17 FTD patients and the ratings of 31 ALS-, 30 IPS- and 16 FTD-caregivers were assessed to compare disease burden and disease insight. Cognition was measured with the Edinburgh cognitive and behavioral screen [ECAS] and mini mental state examination [MMST]. Behavioural impairments were estimated by a caregiver with the ECAS behavioural questionnaire. QoL was evaluated with the schedule for the evaluation of individual QoL [SEIQoL], anamnestic comparative self-assessment [ACSA] and health related QoL with short form 12 [SF 12]. Affect was measured with ALS depression inventory 12 [ADI 12]. The disease burden questionnaire had a self-assessed [sTBS] and a caregiver-assessed [cTBS] version for the patients��� burden. To determine disease insight, we evaluated the discrepancy between sTBS and cTBS. Results All three groups maintained a relatively good QoL and affective state. The ALS group had the lowest physical HRQoL but still a good mental QoL, followed by the IPS group. In both, the IPS and ALS groups, cognitive impairments significantly positively correlated with the sTBS. Solely in the IPS group, cognitive impairments, physical impairment and longer disease duration significantly correlated with increased depressive symptoms and a lower QoL. Physical impairment and disease duration also significantly positively correlated with sTBS in the IPS group. Despite the FTD group scoring the highest burden in sTBS and cTBS, their discrepancy between these two scores was the greatest. The caregiver estimated scores, usually rated the FTD patients��� burden even higher, than their self-assessed questionnaire. Apart from indicating an unexpectedly high burden for the FTD patients, this also indicates a significantly lower level of disease insight, compared to the ALS and IPS groups. In IPS and FTD, family significantly influenced sTBS. Conclusion The FTD group displayed the highest sTBS, whereas in the ALS and IPS groups it was in a similar range. The FTD group had the lowest level of disease insight, whereas the ALS and IPS groups had a good disease insight. ALS patients showed good QoL, despite that cognitive deficits influenced the sTBS, indicating a good psychosocial adaptation. IPS patients showed a comparatively insufficient psychosocial adaptation, as cognitive deficits, physical impairment and long disease duration were associated with a low QoL and more depressive symptoms. Social support positively influenced burden especially in IPS and FTD groups and thus should be promoted in a holistic therapy approach. Caregivers should be educated about the lack of insight in FTD patients, in an attempt to raise empathy and increase social support. Outlook Research on disease burden and disease insight, especially longitudinal studies may further promote our understanding of interacting factors and causalities.

The key aspect of the classification of neurodegenerative diseases is the histopathological detection of certain proteins in the brain. The various disease entities are distinguished with respect to the type of detected protein and with respect to the configuration and localization of the corresponding protein aggregates. Aggregates of alpha-synuclein (ASYN) are the defining hallmark of several neurodegenerative disorders termed synucleinopathies. The most well-known diseases in this spectrum are Parkinson's disease (PD) with neuronal detection of Lewy bodies, dementia with Lewy bodies (DLB), with additional detection of beta-amyloid and multiple system atrophy (MSA), where ASYN aggregates are found in glia cells in the form of Papp-Lantos inclusions. ASYN has been identified as a key target for the development of therapeutic approaches to synucleinopathies given its central role in the pathophysiology of these diseases. Current treatment strategies can be roughly classified into six groups: 1) lowering ASYN expression (antisense therapy), 2) inhibition of formation of toxic ASYN aggregates (aggregation inhibitors, chelators), 3) dissolving or removal of intracellular or extracellular toxic AYSN aggregates (active and passive immunotherapy, aggregation inhibitors), 4) enhancement of cellular clearance mechanisms (autophagy, lysosomal microphagy) for removal of toxic forms of alpha-synuclein, 5) modulation of neuroinflammatory processes and 6) neuroprotective strategies. This article summarizes the current therapeutic approaches and sheds light on promising future treatment approaches.Kernpunkt der Klassifikation neurodegenerativer Erkrankungen ist der histopathologische Nachweis von Ablagerungen bestimmter Proteine im Gehirn. Hierbei unterscheiden sich die verschiedenen Krankheitsentitäten sowohl hinsichtlich der Art der nachweisbaren Proteine als auch hinsichtlich der Konfiguration und Lokalisation der entsprechenden Proteinaggregate. Gemeinsames Kernmerkmal der als Synukleinopathien zusammengefassten Erkrankungen sind Ablagerungen des Proteins α‑Synuklein (ASYN). Die bekanntesten Erkrankungen dieses Spektrums sind die Parkinson-Krankheit (PK) mit neuronalem Nachweis von Lewy-Körperchen, die Demenz vom Lewy-Körper-Typ (DLK) mit zusätzlichem Nachweis von β‑Amyloid-Ablagerungen sowie die seltene Multisystematrophie (MSA) mit glialem Nachweis sog. Papp-Lantos-Körperchen. Da neben der diagnostischen mittlerweile auch die zentrale pathophysiologische Bedeutung des ASYN erwiesen ist, fokussiert sich die Entwicklung neuer Therapien aktuell auf die Beeinflussung der toxischen Wirkung dieses Proteins. Die verschiedenen Therapiekonzepte lassen sich grob in sechs Gruppen zusammenfassen: 1. die Verringerung der ASYN-Expression (Antisense-Therapie), 2. die Verhinderung der Bildung toxischer ASYN-Aggregate (Antiaggregativa, Chelatoren), 3. das Auflösen bzw. die Beseitigung intra- oder extrazellulärer toxischer ASYN-Aggregate (aktive und passive Immuntherapie, Antiaggregativa), 4. die Verstärkung zellulärer Abräummechanismen (Autophagie, lysosomale Mikrophagie) zur Beseitigung toxischer Formen von α‑Synuklein, 5. die Modulation neuroinflammatorischer Prozesse sowie 6. neuroprotektive Strategien. In diesem Artikel fassen wir die aktuellen Therapieentwicklungen zusammen und geben einen Ausblick auf vielversprechende zukünftige Therapieansätze.

Obwohl dopaminerge Neurone (DA) einen kleinen Teil der Nervenzellen des menschlichen Gehirns darstellen und sich auf wenige Bereiche im Mittelhirn beschränken, projizieren sie auf andere Bereiche, wodurch sie zahlreiche Prozesse des ZNS beeinflussen. Durch absterbende DAs nimmt die Menge des essentiellen Botenstoffs Dopamin ab und verursacht bei größerem Verlust die neurodegenerative Parkinson Krankheit (PD). Sie manifestiert sich unter anderem in bewegungsbedingten Symptomen wie Zittern oder Steifheit. Eine Zellersatztherapie für verlorene DAs, sowie die Stabilisierung noch vorhandener Zellen könnte eine Alternative zur aktuellen Therapie mit L DOPA sein. Es wurde ein Toxin basiertes Shuttle System für ein Protein entwickelt, welches in der embryonalen Entwicklung und Aufrecht Erhaltung von DAs essentiell ist. Es konnte gezeigt werden, dass das eingebrachte Protein dopaminerge Zellen schützt und damit einen vielversprechenden Ansatz für eine mögliche Protein Therapie von PD liefert.

The aggregation of a-synuclein (a-syn) is inseparably connected to Parkinson’s disease (PD). It is now well-established that certain forms of a-syn aggregates, oligomers and fibrils, can exert neurotoxicity in synucleinopathies. With the exception of rare familial forms, the vast majority of PD cases are idiopathic. Understanding the earliest molecular mechanisms that cause initial a-syn misfolding could help to explain why PD affects only some individuals and others not. Factors that chaperone the transition of a-syn’s physiological to pathological function are of particular interest, since they offer opportunities for intervention. The relationship between a-syn and lipids represents one of those factors. Membrane interaction is crucial for normal cellular function, but lipids also induce the aggregation of a-syn, causing cell toxicity. Also, disease-causing or risk-factor mutations in genes related to lipid metabolism like PLA2G6, SCARB2 or GBA1 highlight the close connection between PD and lipids. Despite the clear link, the ambivalent interaction has not been studied sufficiently so far. In this review, we address how a-syn interacts with lipids and how they can act as key factor for orchestrating toxic conversion of a-syn. Furthermore, we will discuss a scenario in which initial a-syn aggregation is determined by shifts in lipid/a-syn ratio as well as by dyshomeostasis of membrane bound/unbound state of a-syn., publishedVersion

Ninetyfour patients with advanced Parkinson’s disease were assessed retrospectively one, two, three and four years after bilateral surgery for Deep Brain Stimulation of the subthalamic nucleus. The patients were treated with bilateral subthalamic nucleus stimulation and assessed under different conditions with levodopa (“medication on”) and without levodopa (“medication off”) with use of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale and were compared with the preoperative “medication off” condition. In addition, the symptoms depression, cognition, dysphagia and dysarthria were monitored during the follow-up period. One year after surgery, the motor disability scores showed a neurostimulation induced improvement of 56% and 41% in the “medication on” and “medication off” conditions respectively. Four years after surgery, accompanied with the progression of Parkinson’s disease, the improvement was at 45% and 25% in the “medication on” and “medication off” conditions respectively. The neurostimulation induced improvement was 57% and 45% over baseline at one year after surgery on the body side dominantly affected by Parkinson’s disease in the “medication on” and “medication off” conditions respectively. At four years, the improvement was sustained at 56% in “medication on” and slightly reduced to 35% in “medication off”. Symptoms tremor, akinesia and rigidity showed a markedly sustained improvement in “medication on” condition, with the improvement at four year being 57%, 40% and 50% respectively. The improvement was at 43%, 20% and 34% in “medication off” condition. Gait showed a sustained improvement only up to three years (43% at year 3) in “medication on” condition, with the improvement in “medication off” being 28% at three years. The medication related complications were markedly improved, with the improvement at one year being 39% and at four years being 34%. The motor activities of daily life showed a significant improvement of 39% and 14% in “medication on” and “medication off” conditions respectively up to three years after surgery. Levodopa dosage was drastically decreased by 33% at four years. Depression scores did not worsen during the follow-up period. Cognitive performance showed slight but significant decline in the fourth year. Mean scores for dysphagia and dysarthria increased at four years after surgery. Persistent adverse events related to the brain surgery were observed in 3% of the patients. A few patients experienced eyelid-opening apraxia. In conclusion, this study demonstrates the efficacy of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in patients with advanced Parkinson’s disease. The results are aligned with previous studies. Moreover, the safety of the treatment, which was assessed by carefully monitoring the adverse events, was in the acceptable range, similar to results from other studies.

Die Parkinson-Krankheit ist eine hochgradig einschränkende Erkrankung, die klassischerweise durch die Degeneration dopaminerger Mittelhirnneurone der Substantia nigra gekennzeichnet wird. Der daraus resultierende Mangel an striatonigralem Dopamin wird als ursächlich für das Entstehen der kardinalen Parkinson-Symptomatik – Bradykinesie, Rigidität und Ruhezittern – aufgefasst. Neuere Untersuchungen belegen jedoch, dass es sich bei der Parkinson-Krankheit um eine Multisystemerkrankung handelt. So kommt es nicht nur zur Degeneration im striatonigralen System, sondern auch zu ausgeprägten Zellverlussten in vielen weiteren Hirnregionen. Histopathologisch ist die Parkinson-Krankheit durch das Vorhandensein sogenannter Lewy-Körperchen oder –Neurite gekennzeichnet. Es handelt sich hierbei um intrazytoplasmatische proteinhaltige Einschlüsse, die hauptsächlich aus aggregiertem α-Synuclein bestehen. Zwei neuronale Strukturen, die im Rahmen der Parkinson-Krankheit sowohl eine ausgeprägte Lewy-Pathologie besitzen, wie auch eine prominente Neurodegeneration aufweisen, sind der noradrenerge locus coeruleus und der neurochemisch heterogene pedunculopontine Kern. Bemerkenswerterweise beschränken sich im pedunculopontinen Kern Lewy-Pathologie und Neurodegeneration jedoch überwiegend auf die cholinerge Zellpopulation, so weisen die GABAergen und glutamatergen Zellgruppen kaum Lewy-Pathologie auf und bleiben auch von der neurodegeneration weitestgehend verschont. Die hier vorliegende Dissertation verfolgte zwei Hauptziele. Zum einen sollte untersucht werden, ob das selektive Vulnerabilitätsmuster der cholinergen Subpopulation des pedunculopontinen Kerns in einem Mausmodell, welches auf der intrazerebralen Injektion von präformierten α-Synuclein-Fibrillen basiert, reproduziert werden kann. Zweitens sollte das hirnweite Ausbreitungsmuster von zwei fokal induzierten α-Synucleinopathie-Mausmodellen im Hinblick auf die verwendete Methodik zur Initiierung des Aggregationsprozesses (vektor-vermittelte Überexpression vs. α-Synuclein-Fibrillenmodell) verglichen werden. Im ersten Teil der Studie wurde durch gezielte intrazerebrale Injektion von präformierten α-Synuclein-Fibrillen eine fokale α-Synucleinopathie im pedunculopontinen Kern induziert. Die gewonnenen Daten zeigen, dass es durch die Injektion der α-Synuclein-Fibrillen zu einer Rekrutierung und Fehlfaltung von endogenem α-Synuclein kam, was zu Lewy-Körperchen artigen Aggregaten in neuronalen Perikarya und Axonen führte. Interessanterweise waren die beobachteten Einschlusskörperchen immunreaktiv gegen S129-phosphoryliertes α-Synuclein, p62 positiv und resistent gegen Proteinase K Verdauung. Es konnte hierdurch gezeigt werden, dass die experimentell induzierte α-Synuclein-Pathologie mehrere Schlüsselmerkmale der humanen Lewy-Pathologie besaß. Bemerkenswerterweise war die Hauptlast der Lewy-ähnlichen Pathologie und der quantifizierte Zellverlust auf die cholinerge Subpopulation des pedunculopontinen Kerns beschränkt. Die nicht-cholinergen Neurone blieben größtenteils von der Aggregatbildung verschont und wiesen zu keinem untersuchten Zeitpunkt einen Zellverlust auf. Interessanterweise kam es sowohl bei Fibrillen injezierten als auch bei monomer α-Synuclein (Kontrolle) injizierten Tieren zur Induktion einer reaktiven Mikrogliose, obwohl in der Kontrollgruppe keine α-Synuclein-Pathologie beobachtet wurde. Unsere Analysen zeigten weiterhin, dass die Bildung der α-Synuclein-Pathologie nicht nur auf die unmittelbare Nähe der Injektionsstelle beschränkt war, sondern sich sich über beträchtliche Entfernungen in andere Hirnregionen ausbreitete. Da die Aggregate nur in neuronalen Zellkörpern entfernter Gehirnregionen gefunden wurden, die alle innerhalb des neuronalen Netzwerkes des Pedunculopontinen Kerns lagen, kann aus den Daten geschlossen werden, dass sich die α-Synucleinopathie innerhalb des Konnektoms des Pedunculopontinen Kerns ausbreitet. Im zweiten Teil der Dissertation wurde erstmals eine fokale α-Synucleinopathie im Locus coeruleus durch intrazerebrale Injektion von Adeno-assoziierten viralen Vektoren induziert, die das Gen für humanes mutiertes A53T-α-Synuclein oder Luciferase (Kontrollprotein) enthielten. Die hierdurch gewonnenen Daten zeigten, dass es im Rahmen einer lokalen Überexpression von humanem α-Synuclein zu einer raschen axonalen Ausbreitung des Proteins kommt. Die Analyse des Ausbreitungsmusters konnte aufzeigen, dass die gehirnweite α-Synucleinopathie auf die Outputregionen des noradrenergen locus coeruleus beschränkt war und gleichzeitig keine Hinweise auf eine Zell-zu-Zell-Übertragung von menschlichem α-Synuclein vorlagen. Hieraus schlussfolgerten wir, dass die induzierte Pathologie das noradrenerge locus coeruleus System im untersuchten Zeitrahmen von 9 Wochen nicht verließ. Desweiteren zeigte sich im Rahmen der stereologischen Quantifizierung der dopaminergen Substantia nigra Neurone, in dem relativ kurzen Zeitraum von 9 Wochen, kein signifikanter Zellverlust. Zusammengefasst belegen die hier vorgestellten Studien, dass cholinerge pedunculopontine Neurone signifikant vulnerabler gegenüber einer mittels α-Synuclein-Fibrillen induzierten α-Synucleinopathie sind als nicht-cholinerge Neurone. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass das hirnweite Progressionsmuster der Pathologie in den zwei untersuchten α-Synucleinopathie-Modellen signifikant unterschiedlich ist. Während im Fibrillenmodell das α-Synucleinopathiemuster mit einer Zell-zu-Zell-Übertragung von pathologischen α-Synuclein-Spezies vereinbar war, konnte im überexpressionsbasierten Modell lediglich ein axonaler Transport von α-Synuclein, aber nicht eine Zell-zu-Zell-Übertragung nachgewiesen werden. Die innerhalb dieser Dissertation durchgeführten Studien stellen daher einen wertvollen Ausgangspunkt für die weitere Erforschung von zellulären Vulnerabilitätsfaktoren und Mechanismen des Krankheitsverlaufs dar., Parkinson's disease is a highly debilitating disorder classically characterized by the degeneration of dopaminergic midbrain neurons of the substantia nigra. The resulting nigrostriatal dopamine deficiency is thought to be responsible for the onset of the cardinal Parkinson's motor symptomtomatology; bradykinesia, rigidity, and resting tremor. However, recent studies show that Parkinson's disease is a multisystem disorder. Thus, it comes not only to degeneration in the nigrostriatal system, but also to pronounced cell loss in many other brain regions. Histopathologically, Parkinson's disease is characterized by the presence of so-called Lewy bodies or neurites. These are intracytoplasmic proteinaceous inclusions consisting mainly of aggregated α-synuclein. Two neuronal structures that both have pronounced Lewy pathology in Parkinson's disease and prominent neurodegeneration are the noradrenergic locus coeruleus and the neurochemically heterogeneous pedunculopontine nucleus. Remarkably, in the pedunculopontine nucleus Lewy pathology and neurodegeneration are predominantly restricted to the cholinergic cell population, while the GABAergic and glutamatergic cell groups exhibit only minor Lewy pathology and are largely spared of neurodegeneration. The present dissertation pursued two main goals. On the one hand, we investigated whether the selective vulnerability pattern of the cholinergic subpopulation of the pedunculopontine nucleus could be reproduced in a mouse model based on the intracerebral injection of preformed α-synuclein fibrils. Second, the brain-spreading pattern of two focal-induced α-synucleinopathy mouse models were compared with respect to the methodology used to initiate the aggregation process (vector-mediated overexpression vs. α-synuclein fibril model). In the first part of the study, we used a targeted intracerebral injection of preformed α-synuclein fibrils to induce a focal α-synucleinopathy in the pedunculopontine nucleus. Our data show that the injection of α-synuclein fibrils resulted in the recruitment and misfolding of endogenous α-synuclein leading to formation of Lewy body-like aggregates in neuronal perikarya and axons. Interestingly, the observed inclusion bodies were immunoreactive for S129-phosphorylated α-synuclein, p62 positive and resistant to proteinase K digestion. We thereby showed that the experimentally induced α-synuclein pathology possessed several key features of human Lewy pathology. Remarkably, the major burden of Lewy-like pathology and quantified cell loss was limited to the cholinergic subpopulation of the pedunculopontine nucleus, while the non-cholinergic neurons were largely spared of Lewy pathology and degeneration at any investigated time-point. Interestingly, in both fibril and monomer-α-synuclein (control) injected animals, induction of reactive microgliosis occurred, although no α-synuclein pathology was observed in the control group. Our analysis also showed that the formation of α-synuclein pathology was not limited to the immediate vicinity of the site of injection, but propageted over considerable distances to other interconnected brain regions. Since α-synuclein positive aggregates were found in neuronal cell bodies of distant brain regions, which lay all within the neuronal network of the pedunculopontine nucleus, it can be concluded that the α-synucleinopathy spread only within the neural network of the pedunculopontine nucleus. In the second part of the thesis, focal α-synucleinopathy was induced in the locus coeruleus by intracerebral injection of adeno-associated viral vectors containing the gene for human mutant A53T-α-synuclein or luciferase (control protein). The obtained data showed that local overexpression of human α-synuclein led to widespread propagation of the protein consistent with anterograde axonal transport. Analysis of the α-synuclein propagation pattern demonstrated that the brain-wide α-synucleinopathy was confined to the output regions of the noradrenergic locus coeruleus. Furthermore, there was no evidence of cell-to-cell transmission of human α-synuclein. Based on these findings we concluded that the induced Lewy-like pathology did not leave the noradrenergic locus coeruleus system in the studied time frame of 9 weeks. In addition, unbiased stereological quantification of the dopaminergic substantia nigra revealed no significant cell loss at the relatively short time-frame of 9 weeks. In conclusion, the studies presented in this dissertation show that cholinergic pedunculopontine neurons are significantly more vulnerable to α-synuclein fibril-induced α-synucleinopathy than non-cholinergic neurons. In addition, we were able to show that the brain-wide progression pattern of Lewy-like pathology is significantly different between the two studied α-synucleinopathy models. While in the fibril model the α-synucleinopathy pattern was consistent with cell-to-cell transmission of pathological α-synuclein species, we only observed axonal transport of α-synuclein but not cell-to-cell transmission in the overexpression-based model. The studies carried out within this dissertation therefore provide a valuable starting point for the further investigation of cellular vulnerability factors and mechanisms of disease progression.

Morbus Parkinson ist eine neurologische Erkrankung, die langsam fortschreitet und bis heute nicht geheilt werden kann. Im Verlauf der Krankheit treten bei der Mehrheit der Betroffenen Stimm- und/oder Sprechprobleme auf, welche mit einer logopädischen Therapie gemildert werden können. Die Verbesserungen der Stimme und der Artikulation lassen sich messen und nachweisen, der persönliche Gewinn für die Betroffenen dagegen nicht. Diese Bachelorarbeit geht der Frage nach, inwiefern sich eine wirksame logopädische Intervention auf die subjektive Einschätzung der Lebensqualität in alltäglichen Gesprächssituationen auswirkt. Um die Forschungsfrage zu beantworten, wurde das Theoriewissen mittels Literaturrecherche erworben. Anschliessend wurde mit einer Morbus-Parkinson-Betroffenen je ein problemzentriertes Leitfadeninterview vor und nach der evidenzbasierten Dysarthrie-Therapie mit dem Lee Silverman Voice Treatment (LSVT LOUD®) durchgeführt. Die Aussagen der Betroffenen zeigen, dass sie durch die erzielten Verbesserungen wieder aktiv und mühelos an Alltagsgesprächen teilhaben kann. Die positiven Veränderungen stuft sie als grossen Gewinn für ihr Wohlbefinden ein. Daraus lässt sich ableiten, dass eine logopädische Therapie einen Zuwachs an Lebensqualität bewirken kann. Aufgrund dieser Erkenntnis ist es empfehlenswert, MorbusParkinson-Betroffenen mit einer Stimm- und/oder Sprechstörung zu raten, sich frühzeitig in logopädische Behandlung zu begeben.

Selective degeneration of substantia nigra dopaminergic (SN DA) neurons presents the underlying neuropathological hallmark of Parkinson’s disease (PD). However, the reason, why especially SN DA neurons are highly vulnerable to PD stressors, while other DA neurons within the ventral tegmental area remain much more resistant, is still unclear. Activity-related Ca2+ load and resulting metabolic stress have emerged as important factors that contribute to PD pathology. SN DA neurons are autonomously active to secure a basal level of striatal dopamine release and voluntary movement control. However, this pacemaker activity and related activation of voltage-gated Ca2+ channels generate oscillatory elevated Ca2+ levels in SN DA neurons that induce elevated levels of mitochondrial oxidant stress, high vulnerability to PD stressors and are supposed to trigger neurodegeneration. Cav2.3 channels have been recently identified as significant contributors to somatic Ca2+ oscillations and hypothesized as degenerative stressors in SN DA neurons. In contrast, Ca2+-dependent neuronal Ca2+ sensor NCS-1 function can reduce SN DA neuron activity and thereby prevent overexcitability by sensitized dopamine D2 autoreceptor (D2-AR)-mediated inhibition. This activity reducing feedback mechanism has been suggested as neuroprotective mechanism to counteract activity-related stress. In this thesis, I aimed to study the role of Cav2.3 R-type Ca2+ channels and the neuronal Ca2+ sensor NCS-1 in defining differential vulnerability of DA midbrain neurons in PD paradigms, also in the context of altered Ca2+ homeostasis. First, I quantified expression levels of distinct voltage-gated Ca2+ channels, i.e. Cav1.2, Cav1.3, Cav2.3 and Cav3.1 that are associated with SN DA viability, as well as NCS 1 and its related D2-AR signaling complex in individual SN DA neurons by combining cell-specific UV-laser microdissection and reverse transcription qPCR. I focused on expression changes in mice during maturation and in response to general loss of Cav2.3 or NCS 1, respectively. I identified Cav2.3e as the major splice variant expressed in SN DA neurons. I found 2-fold higher expression levels of Cav2.3 and both existing D2 AR splice variants in SN DA neurons of adult compared to juvenile mice, while Cav1.2 and Cav1.3 expression levels were significantly downregulated in SN DA neurons during maturation. In line with aging being the highest risk factor to develop PD, these findings might point towards a higher relevance of stressful Cav2.3 activity in comparison to L-type Ca2+ channels and of the NCS-1 dependent D2-AR feedback mechanism with aging. This might as well explain the more stressful Ca2+ homeostasis of mature SN DA neurons and their higher vulnerability during aging. I also detected 2-fold lower expression levels of Cav2.3 in SN DA neurons of juvenile and aged NCS-1 KO mice, but 1.5-fold higher expression levels of NCS 1 in SN DA neurons of adult Cav2.3 KO mice. These data indicate a transcriptional link of Cav2.3 and NCS-1 in SN DA neurons. As I detected no transcriptional change of Cav1.2, Cav1.3 and Cav3.1 in SN DA neurons of adult Cav2.3 KO mice, this argues against a possible compensation of the loss of Cav2.3 by the here analyzed other Ca2+ channels. Next, I addressed the role of Cav2.3 and NCS-1 on the vulnerability of DA midbrain neurons to degeneration in PD paradigms by using the chronic low dose MPTP/probenecid (MPTP/p) model. I quantified pattern and loss of DA midbrain neurons and their respective projection fibers within the striatum in NCS-1 KO and Cav2.3 KO mice compared to control mice that were chronically treated with MPTP/p or saline, as control, via densitometry, unbiased stereology and automated counting. As prerequisite for the automated counting approach, I successfully established and optimized a suitable convolutional neural network (CNN) algorithm for automated counting of neurons by correlating CNN algorithm total counts with stereology estimates. Using densitometry, I found a lower vulnerability of tyrosine hydroxylase (TH)-positive fibers in the dorsal striatum of Cav2.3 KO mice compared to Cav2.3 WT mice after MPTP/p treatment. SN DA neurons of Cav2.3 KO mice were surprisingly fully protected in the chronic MPTP/p PD model, analyzed via stereology. These findings were confirmed by automated counting of all neurons within the SN, excluding downregulation of TH expression as possible confounder. On the other hand, using the same approach, nigrostriatal fibers and SN DA neurons of NCS-1 KO mice were significantly more susceptible to MPTP/p-induced degeneration compared to WT mice. This neuroprotection in Cav2.3 KO mice and higher susceptibility in NCS-1 KO mice in response to MPTP/p were only present in the nigrostriatal but not in the mesocorticolimbic pathway. These data provide substantial evidence, that indeed Cav2.3 and NCS-1 are crucial players in defining the vulnerability of SN DA neurons to PD degeneration. Cav2.3 channels trigger SN DA loss and NCS-1 function seems to protect SN DA neurons in PD paradigms. These implicated antagonistic functions of Cav2.3 and NCS-1 in SN DA neurons are believed to keep SN DA function and activity within a physiological bandwidth, ensuring a certain Ca2+-based activity level on the one hand, but protecting them from overexcitability on the other hand. In this scenario, PD-trigger factors could disturb this delicate balance, a situation, where blocking Cav2.3 channels or stimulating NCS-1 function should have neuroprotective effects. In conclusion and in line with the here presented hypothesis, the findings of this thesis open novel therapeutic avenues for PD by providing two novel targets, Cav2.3 and NCS-1, which were both formerly not linked to PD. Given the ubiquitous expression and function of NCS 1, particularly selective inhibitors or genetic inactivation of Cav2.3 are highly recommended to pursue. In this context, additional studies are desired to further develop and evaluate targeting of Cav2.3 channels as neuroprotective PD therapy.

Proteins of the 14-3-3 family are well known modulators of the leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) regulating kinase activity, cellular localization, and ubiquitylation. Although binding between those proteins has been investigated, a comparative study of all human 14-3-3 isoforms interacting with LRRK2 is lacking so far. In a comprehensive approach, we quantitatively analyzed the interaction between the seven human 14-3-3 isoforms and LRRK2-derived peptides covering both, reported and putative 14-3-3 binding sites. We observed that phosphorylation is an absolute prerequisite for 14-3-3 binding and generated binding patterns of 14-3-3 isoforms to interact with peptides derived from the N-terminal phosphorylation cluster (S910 and S935), the Roc domain (S1444) and the C-terminus. The tested 14-3-3 binding sites in LRRK2 preferentially were recognized by the isoforms γ and η, whereas the isoforms ϵ and especially σ showed the weakest or no binding. Interestingly, the possible pathogenic mutation Q930R in LRRK2 drastically increases binding affinity to a peptide encompassing pS935. We then identified the autophosphorylation site T2524 as a so far not described 14-3-3 binding site at the very C-terminus of LRRK2. Binding affinities of all seven 14-3-3 isoforms were quantified for all three binding regions with pS1444 displaying the highest affinity of all measured singly phosphorylated peptides. The strongest binding was detected for the combined phosphosites S910 and S935, suggesting that avidity effects are important for high affinity interaction between 14-3-3 proteins and LRRK2.

In dieser Arbeit wird der Zusammenhang zwischen kognitiven Problemen von Parkinson-Patienten und Fehlfunktionen in der von Alexander und Kollegen im Jahr 1986 definierten „motorischen“ Basalganglien-Schleife untersucht. Im Rahmen von drei Studien wurde die Gehirnaktivität von Parkinson-Patienten und gesunden Probanden während einer seriellen Prädiktionsaufgabe gemessen. Wie erwartet fanden sich Zusammenhänge zwischen Problemen der Patienten bei der seriellen Prädiktion und geringerer Aktivierung in den mesialen Anteilen der motorischen Schleife, dem Putamen und dem supplementär-motorischen Areal. Dabei waren die Defizite der Patienten größer, wenn eine internale Repräsentation der Sequenzinformationen notwendig war. Zusätzlich zeigte sich eine vermutlich kompensatorische wirkende Überaktivität in der lateralen Prämotorik. Die Ergebnisse zeigen, dass prämotorische Areale berücksichtigt werden sollten, um die neuronalen Grundlagen kognitiver Schwierigkeiten bei der Parkinson-Krankheit und mögliche Kompensationsmechanismen besser zu verstehen. This thesis examines the relation of cognitive deficits of patients suffering from Parkinson's disease and malfunctions in the "motor" basal ganglia loop defined by Alexander and colleagues in 1986. In three studies, the brain activity of Parkinson's disease patients and healthy participants was measured during a serial prediction task. As expected, patients' problems with serial prediction were related to hypoactivity in the mesial parts of the motor loop, i.e., the putamen and the supplementary motor area. These deficits were pronounced when an internal representation of the sequence information was necessary. In addition, there was a presumably compensatory hyperactivity in the lateral premotor cortex. These results indicate that premotor areas should be taken into account to gain a better understanding of the neural underpinnings of cognitive difficulties in Parkinson's disease and possible compensatory mechanisms.

Die Zunahme der neurodegenerativen Erkrankungen und der dadurch entstehenden Belastung des Gesundheitswesens erfordert eine Effektivitätsbewertung der etablierten Verfahren unter Alltagsbedingungen. Aktuell wird die Versorgung hauptsächlich aus ökonomischer Sicht beurteilt. In dieser Arbeit wird über den ökonomischen Aspekt hinaus das Ziel verfolgt, die Versorgung aus der Perspektive der Patienten mit Morbus Parkinson sowie ihrer Angehörigen in ihrer Wirksamkeit zu beleuchten. Als Instrument wird das Gruppendiskussionsverfahren angewendet. Die erhobenen Daten werden mittels Inhaltsanalyse nach Mayring ausgewertet. Neben der Identifikation der Versorgungsprobleme wurden Verbesserungsoptionen auf Basis der Patientenbefragung vorgeschlagen. Zusätzlich wurden zur Differenzierung der krankheitsspezifischen Versorgungsprobleme und Plausibilitätsprüfung die Hauptergebnisse mit den Studien der chronischen Herzinsuffizienz und Depression verglichen. Die Versorgungsqualität der Patienten stellt sich als unbefriedigend heraus und entspricht nicht den Empfehlungen der aktuellen Behandlungsleitlinien. Die Defizite in der Arzneimittelversorgung manifestieren sich im häufigen Medikamentenwechsel im Rahmen der Rabattverträge, die nicht nur die Therapietreue beim Patienten reduzieren, sondern auch zu Therapieproblemen führen. Im Ablauf der medizinischen Versorgung werden bemerkenswerte Schwächen bei der Umsetzung der integrierten Versorgungsformen festgestellt. Weiterhin liegt der aktuelle Fokus der medizinischen Versorgung vorwiegend auf einer medikamentösen Therapie und weniger auf der Rehabilitation. Als Lösungsansätze werden zuerst die Etablierung eines integrierten und indikationsbezogenen Versorgungskonzepts und der praxisorientierten Leitlinien diskutiert. Des Weiteren soll die Förderung der Akzeptanz für die Rehabilitation, unter anderem durch spezifische Weiterbildung und Qualitätsberichterstattung sowie Erweiterung der ambulanten Nachsorgeeinrichtungen in den Mittelpunkt rücken. Auch stellt sich der Zugang zu Gesundheitsleistungen in den ländlichen Regionen eine große Hürde dar. Schließlich wird die Ergebnisqualität als defizitär erkannt. Die patientengestützte Nutzenbewertung von Gesundheitsleistungen ergibt sich als zu lösende Herausforderung. Durch das geschaffene Studienkonzept konnten bedeutsame Problemfelder des Gesundheitssystems herausgefunden werden. Die erfassten Informationen reflektieren die tatsächlich auftretende Versorgungssituation und können bei der Optimierung von Strukturen und Prozessen verwendet werden. Die Methode kann genutzt werden, um weitere indikationsspezifische Versorgungsprobleme und Verbesserungspotenziale des Gesundheitswesens zu identifizieren.

Gait analysis is important for the investigation of gait progression and the development of therapies in disorders characterized by gait impairments, such as Parkinson's disease (PD), Huntington disease (HD), and Spinal Cord Injury (SCI). Describing gait quantitatively helps researchers to analyze gait impairment in a more consistent, reliable, and precise manner compared to qualitative description. For this reason, apparatus and computation methods are continuously developed for both clinical and preclinical studies using animals. One of the gait analysis apparatus for rodents is called CatWalk. The system is equipped with a transparent glass floor walkway, where rodents can walk from one to the opposite end. Using a camera located under the walkway, the system records a video, which contains the information of the paw contact positions. Based on the recorded video, this CatWalk system computes several gait parameters. Here, several computational methods that enrich the information extracted from CatWalk data are presented. These methods improve the outcome of the current Catwalk data acquisition by providing methods in identifying gait patterns related to PD, providing a silhouette-length-based intra-assay scaling method, an initial data analysis method, and a parametric gait recovery progression score for rat SCI models., Ganganalyse ist wichtig für die Untersuchung des Gangverlaufs und die Entwicklung von Therapien bei Erkrankungen, die durch Gehbehinderungen charakterisiert sind. Beispiele für solche Erkrankungen sind die Parkinson-Krankheit (Parkinson's disease, PD), Huntington-Krankheit (Huntington disease, HD) und Rückenmarksverletzungen (Spinal Cord Injury, SCI). Eine quantitative Beschreibung des Gehens hilft Forschern, die Gangstörung konsistenter, verlässlicher und genauer als die qualitative Beschreibung zu analysieren. Aus diesem Grund werden kontinuierlich Geräte und Berechnungsmethoden sowohl für klinische als auch für präklinische Studien weiterentwickelt. Eines der Ganganalysegeräte für Nagetiere wird CatWalk genannt. Das System ist mit einem Gang mit Glasboden ausgestattet, in dem die Nagetiere von einem zum anderen Ende gehen können. Mit einer Kamera, die sich unter dem Gehweg befindet, kann das System Videoaufnahmen erzeugen, die Informationen über die Kontaktpositionen der Pfoten enthält. Basierend auf den aufgezeichneten Videodaten berechnet dieses CatWalk-System mehrere Gangparameter. Hier werden mehrere Berechnungsmethoden für CatWalk Gangdaten vorgestellt. Diese Methoden erweitern die aktuelle Catwalk-Datenerfassung, indem sie Methoden zur Identifizierung von Gangmustern im Zusammenhang mit PD, eine Intra-Assay Methode zur Skalierung, ein anfängliches Datenanalyseverfahren und einen parametrischen Gangwert für SCI-Rattenmodelle bereitstellen., FAU Studien aus der Informatik, 12

Ziel der Studie war, phosphoryliertes und trunkiertes Alpha-Synuclein in Nervenfasern der Haut zu untersuchen und herauszufinden, ob die posttranslationalen Modifikationen Phosphorylierung und Trunkierung des Alpha-Synucleins als potenzielle Biomarker für eine Diagnosestellung des M. Parkinson geeignet sind. Die Besonderheit der vorliegenden Studie war zum einen, dass ausschließlich Patienten in frühen Erkrankungsstadien (Hoehn-und-Yahr-Stadien I und II) des idiopathischen M. Parkinson untersucht wurden und zum anderen der Versuch, die Detektionsrate anhand von Stufenschnitten zu erhöhen. Zusammenfassend kann man sagen, dass phosphoryliertes Alpha-Synuclein ein hohes Potenzial als Biomarker für die Diagnosestellung und zur Differenzialdiagnostik eines M. Parkinson hat und Stufenschnitte die Nachweisrate deutlich erhöhen können. In der Immunfluoreszenzdoppelfärbung mit dem Anti-Phospho-Alpha-Synuclein-Antikörper von BioLegend® (San Diego, USA) konnte bei beinahe 80% der Patienten das gesuchte Protein gefunden werden (Nachweisrate Hoehn-und-Yahr-Stadium I: 58,3%; Hoehn-und-Yahr-Stadium II: 93,8%), in der Immunfluoreszenzdoppelfärbung mit dem Anti-Phospho-Alpha-Synuclein-Antikörper von Prothena Biosciences Inc (San Francisco, USA) nur in etwas mehr als 46% der Patienten (Nachweisrate Hoehn-und-Yahr-Stadium I: 41,7%; Hoehn-und-Yahr-Stadium II: 50%). In Hoehn-und-Yahr-Stadium I ist die Sensitivität jedoch noch nicht ausreichend hoch. Da insbesondere in frühen Stadien der Erkrankung eine Differenzierung zwischen atypischen Parkinson-Syndromen und idiopathischem M. Parkinson klinisch sehr schwierig ist, ist jedoch vor allem das frühdiagnostische Potential eines Biomarkers entscheidend. In Hoehn-und-Yahr-Stadium I müsste die Detektionsrate noch erhöht werden, um einen sinnvollen Einsatz des Biomarkers Phospho-Alpha-Synuclein in der Klinik gewährleisten zu können., The aim of the study was to investigate phosphorylated and truncated alpha-synuclein in dermal nerve fibres and to find out whether the posttranslational modifications phosphorylation and truncation of the alpha-synuclein are suitable as potential biomarkers for a diagnosis of Parkinson's disease. The peculiarity of the present study was, on the one hand, that only patients in early disease stages (Hoehn and Yahr stages I and II) of idiopathic Parkinson's disease were examined and, on the other hand, an attempt to increase the detection rate by serial sections. In summary, it can be said that phosphorylated alpha-synuclein has great potential as a biomarker for the diagnosis and differential diagnosis of Parkinson's disease and that step-cuts can significantly increase the detection rate. The protein searched for was found in nearly 80% of patients in the immunofluorescence double staining with the anti-phospho-alpha-synuclein antibody from BioLegend® (San Diego, USA) (detection rate Hoehn and Yahr stage I: 58.3% ; Hoehn-und-Yahr stage II: 93.8%), in the immunofluorescence double staining with the anti-phospho-alpha-synuclein antibody from Prothena Biosciences Inc (San Francisco, USA) only in a little more than 46% of the patients ( Detection rate of Hoehn-und-Yahr stage I: 41.7%; Hoehn-und-Yahr stage II: 50%). In Hoehn-und-Yahr stage I, however, the sensitivity is not yet sufficiently high. Since it is clinically very difficult to differentiate between atypical Parkinson's syndrome and idiopathic Parkinson's disease, especially in the early stages of the disease, the early diagnostic potential of a biomarker is crucial. In Hoehn-und-Yahr stage I, the detection rate would have to be increased in order to be able to ensure a sensible use of the biomarker phospho-alpha-synuclein in the clinic.

Lewy bodies and Lewy neurites are neuropathological hallmarks of Parkinson’s disease (PD). These depositions in the brain mostly consist of aggregated α-synuclein (α-syn) phosphorylated at Ser129. A number of studies reported detection of phosphorylated α-syn (p-α-syn) in the dermal nerve fibers in Parkinson’s disease. The objective of this study was to investigate whether pathological α-syn accumulations detected in the skin represent aggregated protein. A number of methods aimed at detecting α-syn oligomers and aggregates were first tested and optimized on the brain samples in PD and normal control. These methods included proximity ligation assay (PLA), PET-blot, immunohistochemical (IHC) stains with α-syn aggregate (5G4) or oligomer specific (ASyO5) antibodies and a stain against native α-syn (syn211) after proteinase K (PK) digestion. Subsequently, the most specific methods (stains with 5G4, ASyO5 and syn211 after PK digestion) were studied in two separate patient and control cohorts. Anti-p-α-syn stain was performed in parallel. Single sections from at least 2 biopsy sites from 44 patients and 22 controls (cohort 1) as well as serial sections of 4 biopsy sites from 27 patients and 5 controls (cohort 2) were systematically studied for presence of aggregated and oligomeric α-syn. In total, 5G4 positive deposits were found in 24% (cohort 1) and 37% (cohort 2), ASyO5 positive lesions in 17,7% (cohort 1) and 33% (cohort 2), syn211 positive lesions after PK digestion in 38,7% (cohort 1) and 48% (cohort 2) of cases. There was a major overlap among positivity for a particular staining on the patient level and in most cases, the same nerve fiber was found to be positive for all 4 markers in neighboring sections. Among the skin biopsies which contained p-α-syn accumulation, 59% were also PK resistant, 41% were 5G4 positive and 45% were ASyO5 positive. The samples belonging to normal controls did not show any positive signal in either of the newly established stainings or in the anti-p-α-syn staining. Using 3 distinct IHC methods, α-syn oligomers and aggregates were detectable in the majority of p-α-syn positive skin biopsies. This finding supports the hypothesis that α-syn aggregation occurs in the peripheral (i.e. dermal) nerves and can be specifically detected using skin biopsy., Die neuropathologischen Kennzeichen des Morbus Parkinson sind Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten. Diese Ablagerungen im Gehirn bestehen hauptsächlich aus aggregiertem α-Synuclein (α-Syn), das am Ser129 phosphoryliert ist. Mehrere Studien konnten zeigen, dass phosphoryliertes α-Syn (p-α-Syn) auch in Nervenfasern der Haut von Parkinsonpatienten nachweisbar ist. Das Ziel dieser Arbeit war, zu untersuchen, ob es sich bei den pathologischen Ablagerungen von p-α-Syn in der Haut wie im Gehirn um Aggregate handelt. Mehrere Methoden, die dem Nachweis von α-Syn-Oligomere und Aggregate dienen, wurden zuerst an Gehirnen von einem Parkinsonpatienten und Normalkontrolle getestet und optimiert, darunter: Proximity Ligation Assay (PLA), PET-Blot, immunhistochemische Färbungen mit α-Syn-Aggregat- (5G4) oder Oligomer-spezifischen Antikörper (ASyO5) und eine Färbung mit einem Antikörper gegen natives α-Syn (syn211) nach Verdau mit Proteinase K (PK). Danach wurden die spezifischsten Methoden (Färbung mit 5G4, ASyO5 und syn211 nach PK-Verdau) an den Hautstanzbiopsien von zwei Patienten- und Normalkontrollkohorten untersucht. Parallel wurde in den Biopsien das p-α-Syn angefärbt. Einzelschnitte von je mind. 2 Biopsiestellen von 44 Patienten und 22 Kontrollen (Kohorte 1) sowie Serienschnitte von je 4 Biopsiestellen von 27 Patienten und 5 Kontrollen (Kohorte 2) wurden systematisch nach Vorliegen von aggregierten und oligomerischen α-Syn untersucht. Zusammenfassend, wurden 5G4-positive Ablagerungen in 24% (Kohorte 1) und 37% (2. Kohorte), ASyO5-positive Läsionen in 17,7% (Kohorte 1) und 33% (Kohorte 2), syn211-positive Läsionen nach PK-Verdau in 38,7% (Kohorte 1) und 48% (Kohorte 2) der Fälle gefunden. Das p-α-Syn wurde entsprechend in 43,6% und 48% der Fälle detektiert. Es zeigte sich die Tendenz, dass Patienten, bei denen p-α-Syn nachweisbar war, auch für mehrere der neuen Marker positiv waren; auch häufig waren für alle 4 Marker positive Nervenfasern in naheliegenden Schnitte zu sehen, was für eine Kolokalisation spricht. Unter den Hautbiopsien, in den p-α-Syn-Ablagerungen zu sehen waren, hatten 59% gleichzeitig PK-resistente, 41% 5G4- und 45% ASyO5-positive Ablagerungen. Bei Kontrollen waren Ablagerungen weder mit den neu eingeführten Methoden noch mit anti-p-α-Syn-Färbung detektierbar. Mit Hilfe von drei unterschiedlichen immunhistochemischen Methoden waren Oligomere und Aggregate vom α-Syn im Großteil der p-α-Syn-positiven Hautbiopsien nachweisbar. Dieser Befund unterstützt die Hypothese, dass die Ablagerung von α-Syn-Aggregaten auch in peripheren (v.a. dermalen) Nerven vorkommt und spezifisch nachgewiesen werden kann.

Wissenschaftliche Studien deuten an, dass unsere Ernährung zur Entstehung und Entwicklung von Morbus Parkinson (PD) beitragen. Die Auswirkungen verschiedener Diäten sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Neben genetischen Prädispositionen wurde gezeigt, dass die Diät-assoziierten Erkrankungen Diabetes und Adipositas das Risiko für die Entstehung von PD erhöhen können. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der westlichen Ernährung auf PD zu untersuchen. Dafür wurden transgene Mäuse, welche A53T-mutiertes humanes alpha-Synuclein (ha-Syn, A53T) exprimieren, mit einer Western Type Diet (WTD) gefüttert. Effekte der Diät auf PD-relevante Parameter wurden in in vivo Experimenten, sowie anschließenden Gewebsanalysen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass A53T Mäuse motorische Defizite entwickelten, wenn diese zusätzlichem Stress ausgesetzt wurden. Die WTD führte zu einer Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten und depressionsähnlichem Verhalten. Die Interpretation der Verhaltensdaten wird durch die ausgebliebene Verminderung der Dopaminkonzentration im nigrostriatalem System gestützt. ha-Syn wurde in verschiedenen Gehirnregionen exprimiert. Es kam jedoch zu keiner Erhöhung oder Akkumulation des Proteins. Ebenso konnte ha-Syn im Gastrointestinaltrakt nachgewiesen werden. A53T Mäuse auf Kontrolldiät zeigten keine Veränderungen der Verdauungsfunktionen. Mäuse des gleichen Genotyps, welche die WTD konsumierten, benötigten allerdings länger für die Verdauung. Weiters deuten Analysen darauf hin, dass ha-Syn eine wichtige Rolle im Glukosestoffwechsel einnimmt. Zusammenfassend werden die negativen Effekte einer prolongierten WTD Aufnahme dargelegt, insbesondere wenn es zur Einwirkung von Stress kommt. Das entwickelte WTD-induzierte PD Model stellt ein Werkzeug für die Erforschung der Auswirkungen eines westlichen Ernährungstypus auf PD dar und lässt sich zur Austestung von pharmakologischen Konzepten zur Behandlung der WTD-induzierten Symptome in PD einsetzen. The impact of different diets has been considered to be important for the development and progression of Parkinson’s disease (PD). Their specific effects on PD are still largely unknown. In addition to genetic modifications, diabetes and obesity which are induced by energy-dense diets, were shown to increase the risk for developing the disease. To shed light on the largely unexplored interplay of nutrition and PD, this study aimed at investigating the impact of Western pattern diet on the pathogenesis of PD. To this end, transgenic PD mice expressing A53T-mutated human alpha-Synuclein (ha-Syn, A53T) were fed for a prolonged time with a Western Type Diet (WTD). Effects of dietary intervention on PD-related readouts were evaluated during in vivo experiments and subsequent tissue analysis. It could be shown that A53T mice exhibited motor impairments only when exposed to additional stress. Prolonged WTD feeding further exacerbated the pathological features and triggered depression-like behavior. This interpretation of the data was supported by the absence of any dopamine reduction in the nigrostriatal pathway. Inspite of the fact that ha-Syn was expressed throughout several brain areas affected in the disease, no changes in expression levels or accumulations could be detected. ha-Syn was also expressed in the gastrointestinal system. While no gastrointestinal dysfunctions occurred in A53T mice on control diet, A53T animals fed with the WTD developed a prolonged gut transit time, indicating constipation. Moreover, the data suggest that a-Syn might play an important role in blood glucose regulation. This PhD study uncovers a number of negative effects of a prolonged WTD consumption on A53T mice and additionally points out the detrimental impact of stress. Moreover, the dietary manipulated PD model provides a specific tool to further study the impact of a WTD on PD and to investigate the efficacy of pharmaceutical approaches for the treatment of WTD-induced symptoms in PD. Arbeit an der Bibliothek noch nicht eingelangt - Daten nicht geprüft Abweichender Titel laut Übersetzung des Verfassers/der Verfasserin Dissertation Karl-Franzens-Universität Graz 2020

Mutationen im Glucocerebrosidase-Gen (GBA) sind mit dem Auftreten der Parkinson Erkrankung (PD) assoziiert. Zunächst analysierten wir die DNA von 790 britischen PD-Patienten und 257 Kontrollpatienten auf Mutationen innerhalb des GBA-Gens. GBA-Mutationen wurden mit einer Häufigkeit von 4,18% (33/790) gefunden. Klinische Merkmale beinhalteten ein früheres Ersterkrankungsalter, ein gutes Ansprechen auf die Behandlung mit L-Dopa sowie ein erhöhtes Auftreten von kognitiven Defiziten. Neuropathologische Untersuchungen zeigten ein typisches Verteilungsmuster von Lewy-Körperchen in neokortikalen Arealen. In einer zweiten Studie wurde DNA von 108 Patienten mit Multisystematrophie (MSA) auf GBA-Mutationen analysiert und mit gesunden Kontrollen verglichen. Hierbei ergab sich keine statistisch relevante Assoziation. In der dritten Studie entwickelten wir einen auf Real Time-Quaking-Induced Conversion (RT-QuIC) basierenden Assay zum Nachweis von Alpha-Synuclein in Liquorproben von Patienten mit PD.

Die mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom einhergehenden kognitiven Beschwerdemuster sind heterogen und können weit über die traditionell als Schlüsselkomponenten beschriebenen „frontalen“ Einbußen hinausgehen. Obschon das „Mild cognitive impairment“ (MCI) einen Risikofaktor für die Entwicklung der Parkinson-Demenz (PDD) darstellt, werden vielfältige Verlaufsformen der kognitiven Leistungseinbußen beobachtet. Im Rahmen vorliegender longitudinaler Forschungsarbeit wurde ein Patientenkollektiv, bestehend aus 77 Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom (PD) sowie 14 Lewy-Körper- (DLB) und 13 Alzheimer-Demenz (AD) Patienten, umfassend hinsichtlich soziodemographischer, klinischer, neurokognitiver sowie neurochemischer Merkmale untersucht. Ein Interessensschwerpunkt der Arbeit lag in der Evaluation wechselseitiger Zusammenhänge zwischen Parkinson-assoziierter kognitiver Dysfunktion und den Liquorparametern Gesamt (t)-Tau, phosphoryliertes (p)-Tau, Amyloid (A)-Beta1-42, A-Beta1-40, Alpha-Synuclein und α1-Antitrypsin. Mithilfe einer agglomerativen Clusteranalyse wurde geprüft, ob sich in der PD-MCI-Gruppe kognitive Phänotypen abgrenzen lassen. Schließlich sollten mit einer multiplen Regressionsanalyse jene Merkmale identifiziert werden, welche ein rasches Fortschreiten der kognitiven Störung prädiktieren. Erwartungsgemäß war bei AD-Patienten die geringste A-Beta1-42-Konzentration sowie die höchste Ausprägung der Tau-Parameter und t-Tau / A-Beta1-42 Ratio zu verzeichnen, gefolgt von der PDD- sowie DLB-Gruppe und den nicht dementen Parkinson-Gruppen. In partiellen Korrelationsanalysen konnten Assoziationen zwischen den Neurodegenerationsmarkern und posterior-kortikal zu verortenden kognitiven Beeinträchtigungen aber z.T. auch exekutiven Kennwerten eruiert werden. In der longitudinalen Beobachtung war v.a. die A-Beta1-42-Konzentration mit dem kognitiven Störungsprogress korreliert. Die Clusteranalyse ergab zwei „subkortikal“ anmutende Prägnanztypen mit prominenten exekutiven- wie Aufmerksamkeitsdefiziten und einen „kortikalen“ Phänotyp mit akzentuierten mnestischen und visuokonstruktiven Beeinträchtigungen. Der „kortikale“ Phänotyp war charakterisiert durch einen rascher progredienten und früher einsetzenden kognitiven Leistungsverfall, ein höheres Alter bei Erkrankungsbeginn sowie eine kürzere Krankheitsdauer. In der multiplen Regressionsanalyse erwiesen sich die A-Beta1-42-Konzentration sowie das Leistungsniveau im Boston-Naming-Test und dem nonverbalen Gedächtnisabruf als signifikante Prädiktoren eines fortschreitenden kognitiven Leistungsverfalls. Die hier erhobenen Assoziationen zwischen den Neurodegenerationsmarkern und Ausmaß, Phänomenologie sowie Verlauf kognitiver Störung deuten auf ein diagnostisches sowie auch prädiktives Potential des AD-charakteristischen Liquorprofils hin und legen den Verdacht nahe, dass konkomitierende AD-Veränderungen ein relevantes Korrelat Parkinson-assoziierten kognitiven Leistungsverfalls darstellen. Der möglicherweise auch einem höheren Ausmaß zusätzlicher AD-Pathologie entstammende globale und rasch fortschreitende „kortikale“ MCI-Phänotyp stellt in Abgrenzung zu der stabiler verbleibenden fronto-striatalen Dysfunktion vermutlich eher ein Prodromalstadium der Parkinson-Demenz dar.

Parkinson’s disease (PD) is among the most common neurodegenerative conditions, and it is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons and a great variability in clinical expression. Despite several effective medications, it still causes disability as all patients show treatment-resistant symptoms and complications. A possible reason for this therapeutic-burden and great clinical variability lies in a probable misconception about its pathophysiology, one that focuses on neurodegeneration, while largely neglecting its functional consequences and the related compensatory changes. In this thesis, I expand on the hypothesis that some PD symptoms have a dysfunctional origin and reflect derangements of neural network dynamics, the means by which brain coordination supports any motor behaviour. In particular, I have investigated resting tremor and freezing of gait, two common symptoms with an enigmatic mechanism and suboptimal management. In the case of tremor, I predicted a pathological change in response to dopamine loss, which included the activation of noradrenergic (NA) neurons of the locus coeruleus (LC) projecting to the cerebellum. This compensatory LC activation that supports dopaminergic neurons might indeed come at the expense of tremor development. To assess the role of LC-NA in tremor development, I recorded tremor occurrence in the reserpinized rat model of PD, one of very few showing tremor, after selective lesioning (with the neurotoxin DSP-4) of the LC-NA terminal axons. DSP-4 induced a severe reduction of LC-NA terminal axons in the cerebellar cortex and this was associated with a significant reduction in tremor development. Unlike its development, tremor frequency and the akinetic rigid signs did not differ between the groups, thus suggesting a dopaminergic dependency. These findings suggest that the LC-NA innervation of the cerebellum has a critical role for PD tremor, possibly by exerting a network effect, which gates the cerebello-thalamic-cortical circuit into pathological oscillations upon a dopaminergic loss in the basal ganglia. In contrast, for the study of freezing of gait, I worked with human PD subjects and deep brain stimulation, a therapeutic neuromodulation device that in some prototypes also allows the recording of neural activity in freely-moving subjects. Gait freezing is a disabling PD symptom that suddenly impairs effective stepping, thus causing falls and disability. Also in this study, I hypothesized that the underlying pathophysiology may be represented by dysfunctional neural network dynamics that abruptly impair locomotor control by affecting the communication in the supraspinal locomotor network. To test this hypothesis, I investigated the coupling between the cortex and the subthalamic nucleus, two main nodes of the supraspinal locomotor network, in freely-moving subjects PD patients and also performed molecular brain imaging of striatal dopamine receptor density and kinematic measurements. I found that in PD patients, walking is associated with cortical-subthalamic stable coupling in a low-frequency band (i.e. θ-α rhythms). In contrast, these structures decoupled when gait freezing occurred in the brain hemisphere with less dopaminergic innervation. These findings suggest that freezing of gait is a “circuitopathy”, with dysfunctional cortical-subcortical communication. Altogether the results of my experiments support the hypothesis that the pathophysiology of PD goes beyond neurodegenerative (loss-of-function) processes and that derangement of neural network dynamics coincides with some disabling PD symptoms, thus suggesting that PD can be interpreted as the combination of multiple circuitopathies., Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Erkrankung mit einem progressiven Verlust dopaminerger Neurone, die trotz wirksamer Medikamente zur Einschränkung in der Lebensqualität führen kann. Eine mögliche Ursache für diese unzureichende Behandlung der Symptome liegt in einem möglichen Missverständnis über die Pathophysiologie der Krankheit, die sich auf die Neurodegeneration konzentriert. Bei der Parkinson-Krankheit können jedoch funktionelle Veränderungen aufgrund der Neurodegeneration sowie die damit verbundenen kompensatorischen Modifikationen sehr wichtig sein. Der Fokus meiner Dissertation liegt in der Bearbeitung der Hypothese, dass einige Symptome der Parkinson-Krankheit einen dysfunktionellen Ursprung haben können. Insbesodere habe ich den Ruhetremor und das Freezing-Phänomen, das eine Blockade des Gehens bedeutet, untersucht, um zu erklären, ob ein Störung der neuronalen Netzwerkdynamik diese Symptome verursachen kann. In dieser Arbeit wurde zuerst die Entwicklung des Ruhetremors bei der Parkinson-Krankheit untersucht. Meine Hypothese war, dass eine Aktivierung von projizierenden noradrenergen Fasern des Locus-Coeruleus zum Cerebellum das Auftreten des Tremors verursachen kann, welches durch den Verlust dopaminerger Neurone verursacht wird. Da die Aktivität des Locus-Coeruleus bei Patienten mit Parkisnon-Krankheit nicht messbar ist, wurde dies in einem Parkinson-Rattenmodell untersucht. Die Ratten wurden etweder mit Reserpin oder mit Reserpine plus eine Neurotoxin gegen noradrenerger Neuronen (DSP-4) behandelt. Diese Behandlung mit DSP-4 führte zur Degeneration noradrenerger Terminalen im Locus-Coeruleus. Das Auftreten von Tremor zwischen die beiden Gruppen von Ratten war unterschiedlich. Insbesondere entwickelten DSP-4 behandelte Ratten einen niedrigen Ruhetremor. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass die noradrenerge Innervation des Cerebellums vom Locus-Ceruleus für das Auftreten des Ruhetremors eine große Rolle spielt. In der Frequenz des Tremors sowie in den akinetischen Symptomen konnte kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden. Das zeigt, dass diese akinetischen Symptome vom Dopaminverlust abhängig sind. Die Kombination von Tremor und akinetischen Symptomen kann aufgrund eines patologischen Netzwerkeffekts entstehen, welche vom Verlust dopaminerger Neurone in den Basalganglien im Zusammenspiel mit der kompensatorischen Aktivierung noradrenerger Neurone des Locus-Coeruleus verursacht werden kann. Des Weiteren wurde der Ursprung des Freezing-Phänomens bei Patienten, die an der Parkinson-Krankheit leiden und eine therapeutische Behandlung mittels Tiefer Hirnstimulation (THS) bekommen haben, untersucht. Insbesodere konnten mittels neuer THS-Prototypen Messungen neuronaler Aktivität von Bewegungen durchgeführt werden. In dieser Studie stellte ich die Hypothese auf, dass die Pathophysiologie des Freezings durch eine fehlerhafte neuronale Dynamik der Bewegungsnetzwerke erklärt werden kann. Um dies zu testen, wurde die Kommunikation zwischen den zwei Hauptknoten des Bewegungsnetzwerkes, dem Kortex und dem Nucleus Subthalamicus, bei THS behandelten Parkinson-Patienten während des Gehens und den Freezing-Episoden untersucht. Zudem wurde bei diesen Patienten eine molekulare Darstellung der dopaminergen Rezeptoren in den Basalganglien durchgeführt. Zusätzlich wurden kinematischen Messungen der Bewegungen vorgenommen, die eine präzise Beschreibung des Freezings ermöglichen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit der Parkinson-Krankheit ein Zusammenhang von stabiler Kommunikation zwischen dem Kortex und dem Nucleus Subthalamicus bei einer bestimten Frequenz (d.h. θ-α-Rhythmen) beim Gehen besteht. Beim Auftreten des Freezing-Phänomens konnte diese Kommunikation in der Gehirnhemisphäre mit weniger dopaminerger Innervation nicht mehr nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Freezing-Phänomen eine „Circuitopathie“ ist, in der eine fehlerhafte Kommunikation zwischen kortikalen und subkortikalen Arealen zur Bewegungsblockade führen kann. Insgesamt stützen die Ergebnisse meiner Experimente die Hypothese, dass die Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit sowohl über neurodegenerative Prozesse (Zellverlust) als auch über Störungen der neuronalen Netzwerkdynamik (Funktionsverlust) hinausgeht. Das deutet darauf hin, dass die Parkison-Krankheit als „Circuitopathie“ interpretiert werden kann.

Deterioration of gait and alterations of physiological gait initiation contribute significantly to the burden of disease in Parkinson's disease. This paper systematically investigates disease-specific alterations during the postural phases of gait initiation and demonstrates the influence of dopaminergic networks by assessing levodopa mediated improvements in motor performance and correlation of motor behavior with loss of striatal and cortical dopaminergic neurons. Particular attention is given to known confounders such as initial stance and anthropometrics., Störungen des Gangbildes und Veränderungen der physiologischen Bewegungsabläufe während des ersten Schrittes tragen einen signifikanten Teil zur Krankheitslast der Parkinsonerkrankung bei. Diese Veröffentlichung untersucht systematisch die krankheitsspezifischen Veränderungen der posturalen Phase des ersten Schrittes und demonstriert den Einfluss dopaminerger Netzwerke durch Untersuchungen Levodopa-induzierter Verbesserungen des Bewegungsablaufs und Korrelationen des Bewegungsverhaltens mit dem Verlust striataler und kortikaler dopaminerger Neuronen. Besondere Sorgfalt wurde bekannten modifizierenden Faktoren wie initaler Standbreite und anthropometrischen Größen zu Teil.

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die mit der Beeinträchtigung von Motorik, Kognition und Verhalten einhergeht. Die Krankheit führt zu einer zunehmenden Degeneration von Dopamin-ausschüttenden Neuronen in den Basalganglien, welche in der Regel durch dopaminerge Medikamente behandelt wird. Dopaminerge Medikation hat verschiedene Effekte auf die unterschiedlichen Symptome des IPS. Sie verbessert verschiedene motorische und kognitive Funktionen, wie zum Beispiel Bewegungsabläufe, kognitive Flexibilität und Aufmerksamkeit. Jedoch hat die Medikation auf andere Bereiche, wie Gang und Drehbewegungen, keine positiven Effekte und kann auf bestimmte kognitive Prozesse sogar negativ einwirken. Beim hier untersuchten Geradeausgehen und Drehen, zwei gewöhnlichen Komponenten beim Gehen im Alltag, die von besonderem Interesse bei Parkinsonpatienten sind, hat die Medikation einen positiven Einfluss auf einige Gangparameter wie zum Beispiel Ganggeschwindigkeit. Sie hat jedoch keinen Effekt in anderen Bereichen wie Variabilität und Rhythmus. Anders als in den meisten Studien wird das Gangbild hier nicht nur unter Single Task (ST) Bedingungen, sondern auch unter Dual Task (DT) Bedingungen untersucht. Dies bildet den Alltag der Parkinsonpatienten deutlich besser ab, da sie während ihrer alltäglichen Aktivitäten oft mindestens zwei Aufgaben gleichzeitig durchführen. Daher werden in dieser Studie die Effekte dopaminerger Medikation bei Personen mit Parkinson auf das Geradeausgehen und Drehen unter ST und DT Bedingungen untersucht. Als DT wurden zwei sekundäre Aufgaben verwendet, eine Ankreuzaufgabe, welche eine motorische Komponente beinhaltet und eine komplexere kognitive Aufgabe, bei der die Probanden fortlaufend subtrahieren. Die Daten zeigen, dass die dopaminerge Medikation bei der DT Bedingung keinerlei Einfluss auf die untersuchten Parameter beim Gehen und Drehen hatte. Während der ST Bedingung konnte nur die Ganggeschwindigkeit durch die Medikation erhöht werden. Beim Drehen wurden die Schrittzeit und die maximale Geschwindigkeit verbessert. Zusätzlich hatte die Medikation einen positiven Einfluss auf die Schnelligkeit der Ankreuzaufgabe, jedoch nicht auf die Schnelligkeit der Subtraktionsaufgabe. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass dopaminerge Medikation keinen signifikanten Effekt auf das Geradeausgehen und Drehen bei alltagsrelevanten DT Aufgaben hat. Dieses Ergebnis betont die Bedeutung von alternativen Behandlungsstrategien und eines alternativen Behandlungsmanagements. Zudem ist der positive Effekt der Medikation auf kognitive Aufgaben mit motorischer Komponente hervorzuheben, der im Gegensatz zum fehlenden Effekt der Medikation auf komplexere, forderndere kognitive Aufgaben steht. Diese Erkenntnisse sind wichtig um Funktionseinschränkungen der Parkinsonpatienten gezielt zu behandeln, mit dem Wissen welche Bereiche durch die dopaminerge Medikation positiv beeinflusst werden können.

Kognitiver Funktionsverlust als nicht-motorisches Symptom des idiopathischen Parkinson-Syndroms (IPS) wird zunehmend evident und ist von klinischer Relevanz. In dieser Studie wurde das Verteilungsmuster der Hirnatrophie und die Rate der regionalen Atrophieprogression im Verlauf des idiopathischen Parkinson-Syndroms in Verbindung mit dem kognitiven Status untersucht, um morphologische Merkmale der Konversion in eine Parkinson-assoziierte milde kognitive Beeinträchtigung (PD-MCI) bzw. Parkinson-assoziierte Demenz (PD-D) zu identifizieren. Mittels longitudinaler dreidimensionaler Magnetresonanztomographie (MRT)-Daten (bis zu vier Follow-up-Datensätze im Jahresabstand) von neuropsychologisch detailliert charakterisierten, fortgeschrittenen IPS-Patienten (n=172; mittlerer Krankheitsdauer 8,9 Jahre) und gesunden älteren Kontrollpersonen (n=85) der multizentrischen LANDSCAPE (Langzeitbeobachtung dementieller Symptome und cognitiver Parameter sowie Anwendbarkeit neuer prognostischer Marker bei der Parkinson-Erkrankung)-Kohorte wurden longitudinale Analysen mit einem gemischten linearen Modell durchgeführt. Die Verteilung und longitudinale Änderung kortikaler und subkortikaler Volumina wurde durch eine bi-parametrische Kombination von Atlasbasierter Volumetrie (ABV) sowie der Bestimmung der kortikalen Dicke ermittelt und hinsichtlich des kognitiven Status analysiert. Im Vergleich zu Kontrollpersonen zeigten IPS-Patienten zu Studieneintritt ein Muster zerebraler Atrophie und kortikaler Ausdünnung, das primär das Striatum, temporo-parietale Regionen einschließlich des Hippocampus und die primären / prämotorischen Kortizes betraf. Diese Atrophieverteilung wurde bereits bei kognitiv unbeeinträchtigten IPS-Patienten (PD-N; n=80) beobachtet und war bei kognitiv beeinträchtigten IPS-Patienten (PD-CI; n=92) erheblich ausgeprägter. Die longitudinale Datenanalyse der Volumina und der kortikalen Dicke ergab bei PD-N- und PD-CI-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen nahezu ähnliche Raten der Atrophieprogression. Die Longitudinalanalyse ergab demgegenüber eine signifikante Rate von Veränderungen der mittleren kortikalen Dicke zwischen PD-N (∆d=-27.5µm/Jahr im Durchschnitt), PD-CI (∆d=1.6µm/Jahr) und Kontrollen (∆d=-6.6µm/a; F=3.8; p=0.023), was bedeutet, dass die mittlere kortikale Ausdünnung bei PD-N-Patienten diskret beschleunigt war. Der Gruppenvergleich zu Studienbeginn zwischen denjenigen PD-N-Patienten, deren kognitive Leistung während des gesamten Beobachtungszeitraums stabil blieb („Nicht-Konverter“ nPD-N; n=42) und denjenigen PD-N-Patienten, die zu PD-MCI oder PD-D konvertierten („Konverter“ cPD-N; n=26) zeigte eine signifikante regionale kortikale Ausdünnung des anterioren cingulären Kortex (ACC) bei cPD-N-Patienten (t=-2,72; p