Search

Metoder for å måle utfall av behandling hos pasienter med prostatakreft uten spredning. Prostatakreft uten påvist spredning kan behandles med operasjon, strålebehandling med eller uten hormonbehandling, eller hormonbehandling alene. Svært mange menn med nylig påvist prostatakreft vil imidlertid kunne leve i mange år uten plager av sykdommen også uten behandling, og en stor andel dør til slutt av helt andre årsaker enn prostatkreft. Man mangler imidlertid helt sikre metoder for å velge ut pasienter som ikke trenger behandling, men i noen tilfeller hvor sykdommen er i tidlig fase er et regelmessig kontrollopplegg hvor kurativ behandling iverksettes først hvis sykdomen viser tegn til utvikling, forsvarlig. Imidlertid kan prostatakreft også være en agressiv sykdom med stor risiko for spredning og forkortet levetid. Pasienter med nylig påvist prostatakreft uten spredning og intermediær til høy risiko for progresjon regnes derfor å være behandlingstrengende. Det kan ta mange år før man merker symptomer på et tibakefall etter en behandling som ikke har gitt ønsket kurasjon. Da vil sykdommen ofte ha kommet for langt til å kunne helbredes. Påvisning av manglende behandlingseffekt før et tilbakefall av sykdommen gir symptomer er imidlertid kun viktig hvis det da finnes effektiv tileggsbehandling. Siden overlevelse vanligvis ansees som det viktigste effektmålet ved kurativ kreftbehandling, blir det også viktig å avklare om det å påvise et tidlig tilbakefall eller manglende behandlingseffekt virkelig kan forutsi om pasienten på sikt vil utvikle plager av kreftsykdommen og i verste fall dø av den. I tillegg er det også svært viktig at bivirkningene ved utredning og behandling er så lite plagsomme som mulig. Denne avhandlingen omhandler metoder for å måle effekt/utfall av behandling hos pasienter med prostatakreft uten spredning. Avhandlingen inbefatter 4 studier hvor hovedvekten er lagt på resultater av vevsundersøkelser av prostatkjertelen etter åpen radikal prostatectomi (operasjon) samt resultater i form av overlevelse og bivirkninger når kombinert strålebehandling og hormonbehandling sammenlignes med hormonbehandling alene. Videre undersøkes hvor hyppig det påvises kreftceller i systematiske vevsprøver fra prostata 3-4 år etter at de to sistnevne behandlingene ble iverksatt. Endelig undersøkes bivirkninger av vevsprøvetakning etter kombinert strålebehandling og hormonbehandlig sammenlignet med hormonbehandling alene. Resultatene av studiene viser at andel pasienter som fikk prostatakreften fullstendig fjernet ved operasjon bedømt ut fra kirurgiske marginer gradvis økte de første årener etter at operasjonsmetoden ble innført. Det gir en indikasjon på at operasjonsteknikken bedret seg vesentlig i samme periode. Strålebehandling kombinert med hormonbehandling ga vesentlig bedre totaloverlevelse enn hormonbehandling alene. Kombinasjonsbehandlingen ga en lett øktning av bivirkninger, men bivirkningene var akseptable. De pasientene som fikk denne kombinasjonsbehandlingen hadde vesentlig skjeldnere gjenværende kreftceller i vevsprøvene sammenlignet med de som bare fikk hormonbehandling. Videre hadde pasienter med gjennværende kreftceller i prostatakjertelen vesentlig høyere risiko for tilbakefall påvist med blodprøve (stigende PSA) . Bivirkningene ved å ta systematiske vevsprøver fra prostata etter hormonbehandling med eller uten stråleterapi var små og gikk stort sett over i løpet av en uke.

Norsk sammendrag Testikkelkreft (TC) er den vanligste kreftformen blant yngre menn, med omtrent 300 årlige tilfeller i Norge. Nesten alle TC-tilfeller er testikulære germinalcellesvulster, som igjen inndeles i seminomer og nonseminomer. En viktig del av behandlingen er å fjerne den affiserte testikkelen, men de aller fleste blir kurert også hvis sykdommen har spredt seg til andre deler av kroppen. Hovedårsaken er cellegiften cisplatin, som har vært i bruk siden slutten av 70-tallet. Imidlertid har TC-overlevere økt risiko for å utvikle alvorlige tilstander som ny kreftsykdom (sekundær kreft, SC) og hjerte- karsykdom. Disse tilstandene kan oppstå flere tiår etter TCdiagnosen, og bidra til redusert overlevelse sammenlignet med normalbefolkningen (relativ overlevelse, RS). Hovedgrunnen er trolig senvirkninger av cellegift- og/eller strålebehandling, noe man derfor prøver å ta hensyn til i behandlingen. Før våre studier fantes det ikke RS-data for TC-overlevere fulgt lenger enn 20 år etter diagnosen. Det fantes heller ikke studier på SC-risiko basert på fullstendig informasjon om hvilken TCbehandling hver enkelt pasient fikk. Målene med denne avhandlingen var å undersøke RS og årsaker til overdødelighet blant ca. 9000 TC-pasienter diagnostisert i Norge mellom 1953 og 2015, også mer enn 20 år etter diagnosen (studie I og II). Et annet mål var å analysere SC-risiko blant 5600 ettårsoverlevere av TC diagnostisert i Norge mellom 1980 og 2009, basert på fullstendig behandlingsinformasjon (studie III). I studie I og II fant vi at selv om RS var betydelig høyere blant de som fikk TC-diagnosen etter 1979, fortsatte RS å falle også etter mer enn 15-30 års oppfølging. Det største fallet ble sett blant dem behandlet for seminom. Mens TC i seg selv var hovedårsak til redusert RS de første fem årene etter diagnosen, ble SC gradvis den viktigste årsaken etter denne perioden. Godartede magetarmsykdommer var en annen viktig årsak til overdødelighet, mens hjerte- karsykdom til sammenligning var av mindre betydning. Pasienter som fikk TC-diagnosen i 1990 eller senere hadde høyest RS, men hadde fortsatt overdødelighet av flere tilstander som noen former for SC, selvmord og infeksjoner. I studie III fant vi at overlevere av TC hadde økt risiko for SC etter visse former for cellegift og/eller strålebehandling. Imidlertid fant vi også noe økt risiko for SC blant dem som kun hadde blitt behandlet med kirurgi. Dette tyder på at faktorer som ikke skyldes behandlingen, som for eksempel genetiske årsaker, kan bidra til økt SC-risiko blant TC-pasienter og overlevere. Basert på funnene i denne avhandlingen bør TC-overlevere og deres leger være oppmerksomme på livslang økt risiko og dødelighet av flere tilstander etter en TC-diagnose. Dette bør føre til tettere livstidsoppfølging og en lavere terskel for utredning, spesielt hvis cellegift eller strålebehandling var del av behandlingen. Det bør også forskes mer for å redusere negative effekter av TCbehandlingen, uten å redusere den utmerkede sannsynligheten for å bli kurert. Summary in English Testicular cancer (TC) is the most common cancer among younger men, with about 300 cases yearly in Norway. Almost all TC cases are testicular germ cell tumors, which are classified into seminomas and nonseminomas. An important part of the treatment is removal of the affected testicle, but most patients are cured even if the disease has spread to other parts of the body. The main reason is the chemotherapeutic agent cisplatin, which has been in use since the late 1970s. However, survivors of TC are at increased risk of serious conditions such as second cancer (SC) and cardiovascular disease. These conditions may appear several decades after TC diagnosis, and contribute to reduced survival compared to the general population (relative survival, RS). The main reason is probably late effects of chemo- and/or radiotherapy, which is therefore taken into consideration during treatment. Before our studies, there were no RS data for TC survivors followed beyond 20 years of diagnosis. There were also no studies of SC risk using complete information on which TC treatment was given to each patient. The aims of this thesis were to examine RS and causes of excess risk of death among about 9000 TC patients diagnosed in Norway during 1953-2015, even beyond 20 years of diagnosis (studies I and II). Another aim was to determine SC risk among 5600 one-year survivors of TC diagnosed in Norway during 1980-2009 in Norway using complete treatment information (study III). In studies I and II we found that, despite improved RS among men diagnosed with TC after 1979, RS continuously declined even beyond 15-30 years of follow-up. The largest decline was seen among patients treated for seminoma. While the TC itself was the main cause of reduced RS during the first five years of follow-up, SC gradually became the most important cause beyond this time. Benign gastrointestinal diseases were another important cause of excess mortality, while cardiovascular disease was a comparatively minor cause. Patients diagnosed with TC in 1990 or later had the highest RS, but there were still excess deaths from several conditions such as some SC forms, suicide and infections. In study III, we found that TC survivors had increased SC risk after certain forms of chemotherapy and/or radiotherapy. However, there was also a somewhat increased SC risk if they had been treated with surgery alone. This suggests that factors unrelated to treatment, such as genetic causes, contribute to increased SC risk among TC patients and survivors. Based on the findings in this thesis, TC survivors and their physicians should be aware of the lifetime excess SC risk as well as an increased risk of death from several conditions after a TC diagnosis. This should lead to closer lifetime follow-up and a lower threshold for diagnostics, particularly if chemotherapy or radiotherapy was part of the treatment. Also, further research should focus on reducing the toxicity of treatment while maintaining the excellent prognosis for cure.

Norsk sammendrag Prostatakreft er den vanligste kreftsykdommen blant norske menn med nesten 5000 nye tilfeller diagnostisert i 2016. Prognosen ved lokalisert sykdom er god og samlet 5-års overlevelse er nå godt over 90%. Kurativ strålebehandling med varighet på ca. 8 uker er en av de viktigste modalitetene i behandling av prostatakreft. Som regel tolereres strålebehandlingen godt, men pasienter kan få både akutte og sene bivirkninger. De vanligste akutte bivirkningene er hyppig og smertefull vannlatning, løs og hyppig avføring, luftplager og sårhet i hud. Sene bivirkninger kan være en videreføring av de akutte samt urinobstruksjon, impotens og blødning fra rektum (stråleproktitt). Sene bivirkninger kan komme måneder og år etter avsluttet strålebehandling. Tidligere studier har vist at akutte bivirkninger kan predikere sene bivirkninger etter strålebehandling for prostatakreft. Moderne stråleterapi gis med lineær akseleratorer. De fleste sentra inkluderer bruk av bildestyrt stråleterapi (image-guided radiotherapy, IGRT). IGRT kan defineres som hyppig eller daglig billedtaking av pasienten i behandlingsrommet med registrering av avvik i forhold til tumor (eller surrogater) og korrigering før behandling på bakgrunn av dette bildeopptaket. Dette gjør at plasseringen av pasienten i forhold til lineær akseleratoren blir mer nøyaktig og stråledosen kan gis mer presist i målvolumet. Den den vanligste modaliteten for bildeopptak er computer tomografi (CT). Moderne IGRT kan teoretisk gi flere muligheter til forbedret behandling og reduserte bivirkninger. Ved å redusere sikkerhetsmarginer rundt målvolumet blir dosen også redusert til normalvevet rundt. Dette kan gi mindre bivirkninger. Moderne IGRT muliggjør også hypofraksjonert behandling med større daglig dose. Dermed kan den totale behandlingstiden reduseres og det blir mulig å gi høyere doser i målvolumet. Kortere behandlingstid er en fordel for pasienten og gir mindre ressursbruk for helsevesenet. I klinisk hverdag anser mange moderne IGRT som standard ved bruk av nye teknikker innen stråleterapi som for eksempel Intensitet modulert strålebehandling (IMRT), Volumetrisk modulert bue behandling (VMAT), Stereotaktisk strålebehandling (SBRT) og behandling med partikkelstråling (protoner og karbonioner). Det er ikke gjort store randomiserte studier som sammenligner bruk av moderne IGRT mot standard to-dimensjonal (2D) billedtaking i strålebehandling for pasienter med prostatakreft. Evidensnivået er derfor diskutabelt forkliniske utfall. I samarbeid med Kreftavdelinga ved Ålesund sykehus har Kreftklinikken ved St. Olavs hospital gjennomført en randomisert studie som inkluderte totalt 260 pasienter med prostatakreft som fikk kurativ strålebehandling (” RIC studien”). Vi har sammenlignet strålebehandling med daglig CT- basert bildeverifikasjon og reduserte sikkerhetsmarginer rundt målvolumet versus ukentlig 2D-basert bildeverifikasjon og standard sikkerhetsmarginer rundt målvolumet. Vi fant ingen signifikante forskjeller i akutte gastrointestinale eller genito-urinale bivirkninger mellom gruppene. Det ble heller ikke funnet forskjeller i generell livskvalitet (artikkel I). I artikkel II har vi analysert endringer i rektumvolumet gjennom strålebehandlingsperioden for 30 av pasientene i den eksperimentelle armen hvor det ble gjennomført daglig CT verifikasjon. Vi fant en signifikant reduksjon av rektumvolumet gjennom behandlingsforløpet. Den prosentvise bestrålingen av tarmen holdt seg imidlertid stabil og innenfor anbefalte dosenivå. Dette skyldes trolig daglig IGRT og mindre marginer til planleggingsvolumet (PTV) som sikrer god presisjon fra dag til dag uten å gi for store doser til rektum. I artikkel III har vi analysert seksualfunksjon 18 måneder etter oppstart strålebehandling i de to studie-armene. Vi fant ingen forskjeller mellom gruppene i opplevde ereksjonsproblemer til tross for at stråledosen til penil bulb var signifikant større i gruppen som fikk store marginer rundt målvolumet. Frekvensen av erektil dysfunksjon er generelt høy i denne andelen av populasjonen. Årsakene til dette er multifaktoriell; høy alder, komorbiditet, bruk av hormonbehandling og strålebehandling. Sannsynligvis vil ikke frekvensen av erektil dysfunksjon påvirkes i så stor grad av stråledosen i denne selekterte gruppen av prostatakreftpasienter. Arbeidet presentert i denne avhandlingen understreker at innføring av nye teknikker innenfor strålebehandling bør evalueres med tanke på klinisk nytteverdi for pasientene. Summary in English Prostate cancer (PC) is the most common cancer among Norwegian men, with nearly 5,000 new cases in 2016. The prognosis of localized disease is good, and the 5-year overall survival rate is above 90%. Radical radiotherapy (RT) is one of the most important modalities in the treatment of PC and can last for approximately 8 weeks. RT is generally well tolerated; however some patients may experience both acute and late side effects. The most common acute side effects are increased urinary frequency, painful urination, loose stools, flatulence, and skin soreness. Late side effects can be a continuation of the acute side effects and can also include urinary obstruction, impotence, and rectal bleeding. Late side effects may occur months and years after RT. Previous studies have shown that acute side effects after RT might predict late side effects in PC patients. Modern external beam radiotherapy (EBRT) is delivered with linear accelerators and often involves image-guided radiotherapy (IGRT). IGRT can be defined as organ imaging in the treatment room with positional adjustments for geometrical deviations prior to RT. This measures the patient's position more accurately, so the radiation dose can be aimed more precisely at the target volume. The most common modality of IGRT is computed tomography (CT). In theory, modern IGRT can improve the treatment and reduce side effects. By reducing safety margins around the target volume, the dose to the normal tissue is also reduced and theoretically, so are the side effects. In hypofractionated treatment, the daily dose is larger, and the total treatment time is reduced. Shorter treatment time is an advantage for the patient and requires fewer resources from the healthcare system. In clinical practice, modern IGRT is consider as standard when using new techniques such as intensity-modulated radiation treatment (IMRT), volumetric-modulated arc therapy (VMAT), stereotactic body radiation therapy (SBRT), and particle therapy (protons and carbon ions). Large randomized studies comparing the use of modern IGRT to standard two-dimensional (2D) imaging in EBRT have not been conducted in this group of patients, and the evidence level for clinical outcomes is debatable. In collaboration with Kreftavdelinga at Ålesund Hospital, the Cancer Clinic at St. Olavs Hospital conducted a randomized study, the RIC study, that included 260 patients with PC suitable for radical EBRT. We compared daily cone beam computed tomography (CBCT) IGRT with reduced safety margins around the target volume against weekly 2D-based image verification with standard safety margins around the target volume. We found no significant differences in acute gastrointestinal (GI) or genito-urinary (GU) side effects between the groups. In addition, no differences occurred in health-related quality of life between groups (Paper I). Paper II reports our analysis of rectal volume variation (RVV) in 30 patients from the experimental arm who received daily IGRT and reduced safety margins. We found a significant reduction in rectal volume (RV) throughout the course of treatment. However, the percentage of irradiated RV remained stable and within the recommended dose level. The use of daily IGRT and reduced safety margins around the target volume ensured good precision without giving excessive doses to the rectum and may explain these findings. Paper III reports our analysis of sexual function 18 months after initiation of radiation therapy in the two study arms. We found no differences between the groups, despite the fact that the radiation dose to the penile bulb was significantly larger in the group being treated with large safety margins around the target volume. The rate of erectile dysfunction (ED) is generally high in this proportion of the population. The reasons for this are multifactorial: high age, comorbidity, hormone treatment, and radiation therapy. The frequency of ED is probably not affected to any great extent by the radiation dose in this group of PC patients. The results of this thesis underline the need for technical medical innovations to be thoroughly evaluated in controlled clinical trials with long-term follow-up.