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Context Individualized fracture risk may help to select patients requiring a pharmacological treatment for osteoporosis. FRAX and the Garvan fracture risk calculators are the most used tools, although their external validation has shown significant differences in their risk prediction ability. Objective and Methods Using data from the Fracture Risk Brussels Epidemiological Enquiry study, a cohort of 3560 postmenopausal women aged 60 to 85 years, we aimed to construct original 5-year fracture risk prediction models using validated clinical risk factors (CRFs). Three models of competing risk analysis were developed to predict major osteoporotic fractures (MOFs), all fractures, and central fractures (femoral neck, shoulder, clinical spine, pelvis, ribs, scapula, clavicle, sternum). Results Age, a history of fracture, and hip or spine BMD were predictors common to the 3 models. Excessive alcohol intake and the presence of comorbidities were specific additional CRFs for MOFs, a history of fall for all fractures, and rheumatoid arthritis for central fractures. Our models predicted the fracture probability at 5 years with an acceptable accuracy (Brier scores ≤ 0.1) and had a good discrimination power (area under the receiver operating curve of 0.73 for MOFs and 0.72 for central fractures) when internally validated by bootstrap. Three simple nomograms, integrating significant CRFs and the mortality risk, were constructed for different fracture sites. In conclusion, we derived 3 models predicting fractures with an acceptable accuracy, particularly for MOFs and central fractures. The models are based on a limited number of CRFs, and we constructed nomograms for use in clinical practice.

Purpose To provide a summarized state of the art of the relative efficacy and rapidity of action of pharmacological treatments to prevent imminent osteoporotic fractures. Methods We reviewed metanalyses (MA) and network metaanalyses (NMA) published during the last 10 years concerning the pharmacological treatment of osteoporosis. We compared the anti-fracture efficacy and the rapidity of action of various agents versus placebo and versus risedronate. Results All bisphosphonates decrease the incidence of vertebral fractures compared with placebo. Ibandronate is the only one without demonstrated efficacy against non-vertebral and hip fractures. Zoledronate, denosumab and anabolic therapy are associated with a higher fracture risk reduction than oral bisphosphonates. Compared with risedronate, which significantly reduces the rate of hip fractures, zoledronate, denosumab, teriparatide, abaloparatide and romosozumab are more efficient for vertebral fractures but not for non-vertebral or hip fractures reduction. No studies have compared bone anabolic treatments with zoledronate or denosumab. Oral bisphosphonates significantly reduce fracture risk only after more than one year of therapy. A faster reduction of fracture risk is observed with zoledronate and denosumab, or with anabolic agents. For denosumab and anabolic agents, a sequential treatment is required to keep gains after treatment withdrawal. Conclusions In patients at high risk of imminent fracture, starting therapy with potent antiresorptive agents or with an anabolic agent seems most appropriate to promptly reduce the fracture risk. Available NMA/MA suggest that, compared to zoledronate and denosumab, anabolic agents have a higher efficacy for vertebral fractures but head-to-head studies are lacking., Highlights • The concept of imminent fracture has implications for the choice of therapy • We reviewed metanalyses and network metaanalyses published in the last 10 years • We compared the efficacy and rapidity of treatments to prevent imminent fractures • Potent antiresorptive and anabolic agents are most appropriate to promptly reduce fracture risk • Anabolic agents seem to be more efficient to reduce vertebral fracture risk

Acute allograft rejection remains a major problem in solid organ transplantation, because rejection may lead to acute or chronic loss of graft function. The failure of certain anti-rejection prophylactic treatments suggests that several unexpected pathways might be involved in the rejection process.The aim of our experiments was to investigate the effector mechanisms responsible for skin graft rejection in mice. To adress this question, we took advantage of the possibility to restrict the alloimmune response to isolated allogeneic MHC class II molecules or to isolated minor transplantation antigens, combined with the possibility to study separately the response of CD4+ or CD8+ T cells in mice deficient for Th1 or Th2 cytokines or cytotoxic molecules. We used the bm12 skin graft combination (C57BL/6 H2Kbm12 grafted on C57BL/6 H2Kb) as a model of single MHC class II disparity and the b2microglobulin skin graft model (C57BL/6 b2m+/+ grafted on C57BL/6 b2m-/-) as a model of minor transplantation antigen disparity. Our goal was to engage a limited number of effectors, trying in a second time to block each rejection pathway selectively. We showed that Fas/FasL-mediated CD4+ T cells cytotoxicity, eosinophil recruitment, activation and degranulation induced by Th2 derived cytokines, and CD4-derived IFN-g production are involved in the rejection of grafts bearing either a single MHC class II disparity or b2m-derived minor histocompatibilty antigens. In addition, rejection of MHC class II disparate skin grafts also includes the participation of neutrophils, in particular conditions where the occurrence of the Th2/eosinophil pathway was prevented. Altogether, our data show a multiplicity and a redundancy of the effector pathways participating in allograft rejection. Among the different effectors pathways identified, including effectors from both innate and adaptive immune systems, some act synergistically, whereas others act as alternative pathways, depending of the degree of donor-recipient mismatch., Doctorat en Sciences médicales, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les personnes âgées atteintes d’un cancer, quel qu’il soit, expérimentent fréquemment une perte non intentionnelle de poids corporel, qui se caractérise par une perte de masse musculaire, et parfois de masse adipeuse. Outre la sarcopénie primaire, qui est définie par une perte de masse musculaire liée au vieillissement physiologique, les patients âgés cancéreux souffrent également fréquemment de dénutrition protéino-calorique, d’anorexie et de cachexie, induites par leur fragilité gériatrique, la tumeur en elle-même, mais aussi les traitements anti-cancéreux, et qui vont aggraver cette atrophie musculaire. La sarcopénie fait l’objet d’un intérêt croissant au cours des dernières années, et notamment dans le cancer. Les concepts de sarcopénie, de dénutrition, et de cachexie ont fait l’objet de définitions de consensus, qui partagent des caractéristiques cliniques communes, ce qui ne permet pas de les distinguer l’un de l’autre et ainsi d’obtenir une approche thérapeutique ciblée. Or, il est à présent bien démontré que la sarcopénie augmente significativement le risque de complications post-opératoires, la toxicité à la chimiothérapie, et péjore la survie.Notre objectif primaire était de mettre en évidence par une analyse exploratoire les caractéristiques, cliniques ou biologiques, qui permettraient de différencier sarcopénie, dénutrition et cachexie cancéreuse chez des patients âgés. Nous avons également étudié comme objectifs secondaires les facteurs prédictifs de la mortalité, et l’évolution de la définition de la sarcopénie au cours d’un an de suivi.Nous avons exploré les caractéristiques musculaires, nutritionnelles et biologiques (hormonaux et inflammatoires) de 99 patients âgés de 70 ans et plus, présentant un cancer solide, avant l’initiation d’un traitement, dans deux centres universitaires, l’hôpital Erasme et à l’UZ Brussel. Quoique la masse musculaire médiane était normale, 10% étaient dénutris, 34% présentaient une cachexie, et 68% un stade avancé (III ou IV selon l’EORTC). Les patients dénutris présentaient plus de caractéristiques gériatriques (p, Doctorat en Sciences médicales (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les lymphocytes T (LT) CD8+ sont les médiateurs clés de la réponse immunitaire adaptative dirigée contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Lors d’une infection ou d’une immunisation, ils sont activés en réponse à leur antigène spécifique, prolifèrent et se différencient en cellules effectrices. Les LT CD8+ effecteurs participent à l’élimination du pathogène grâce à leurs fonctions cytotoxiques et à la production de cytokines. Les cellules activées subissent ensuite une phase de contraction à l’issue de laquelle ne subsistera qu’une petite population hétérogène de cellules mémoires qui contribuera à la protection à long terme de l’organisme lors d’infections ultérieures par le même pathogène. Les LT CD8+ peuvent également acquérir un phénotype de cellule mémoire dans des conditions physiologiques en l’absence de reconnaissance antigénique. Ces LT CD8+ mémoires non conventionnels peuvent apparaître dans le thymus (“LT CD8+ mémoires innés thymiques” (TIM) ou en périphérie (“LT CD8+ mémoires virtuels” (VM)). Ces sous-populations de LT CD8+ mémoires conventionnels et non conventionnels peuvent être activés sans reconnaissance antigénique par des cytokines inflammatoires, acquérir des fonctions cytotoxiques et produire des quantités importantes d’IFNγ. Elles contribuent ainsi à la première ligne de défense de l’organisme au même titre que d’autres cellules de l’immunité innée comme les cellules NK, NKT et γδ. Le programme transcriptionnel impliqué dans ces processus de différenciation alternative est mal connu. Eomesodermin (Eomes), un facteur de transcription apparenté à T-bet, joue un rôle central dans l’acquisition du phénotype mémoire et dans la fonction de ces cellules. Cependant, malgré le rôle crucial d’Eomes dans ce contexte, les signaux responsables de son induction et du maintien de son expression ne sont pas clairement établis. Dans ce travail, nous avons montré que les voies de signalisation induites par les interférons (IFN) de type I induisent directement l’expression d’Eomes tant dans les LT CD8+ naïfs que mémoires. Ce processus ne semble pas impacter la différenciation en cellules mémoires conventionnelles. Par contre, nous avons observé que l’absence de cette voie de signalisation affecte de façon importante le phénotype, la fonction et l’expansion au cours du vieillissement des cellules mémoires « virtuelles » (VM). De plus, les IFNs de type I induisent l’expansion de cette population in vivo et de façon dépendante de l’expression d’Eomes. Enfin, nous avons montré que le développement des LT CD8+ mémoires innés thymiques est régulé par les mêmes voies de signalisation induites par les IFNs de type I. Ainsi, ce travail révèle qu’en induisant Eomes, les IFNs de type I sont importants pour le développement, le maintien et la fonction des lymphocytes T CD8+ mémoires non conventionnels. De nombreuses questions subsistent concernant les conditions dans lesquelles se développent ces cellules, leurs fonctions dans la réponse immunitaire et leur présence possible chez l’humain., Doctorat en Sciences médicales (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished