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Breast cancer is a genetic disease but the known genes explain a minority of cases. To elucidate the molecular basis of breast cancer in the Tunisian population, we performed exome sequencing on six BRCA1/BRCA2 mutation-negative patients with familial breast cancer and identified a novel frameshift mutation in RCC1, encoding the Regulator of Chromosome Condensation 1. Subsequent genotyping detected the 19-bp deletion in additional 5 out of 153 (3%) breast cancer patients but in none of 400 female controls (p = 0.0015). The deletion was enriched in patients with a positive family history (5%, p = 0.0009) and co-segregated with breast cancer in the initial pedigree. The mutant allele was lost in 4/6 breast tumors from mutation carriers which may be consistent with the hypothesis that RCC1 dysfunction provides a selective disadvantage at the stage of tumor progression. In summary, we propose RCC1 as a likely breast cancer susceptibility gene in the Tunisian population.

Zielsetzung: Die Erfullung der im Kennzahlenbogen der Deutschen Krebsgesellschaft definierten Kennzahlen und Sollvorgaben sind die Grundlage fur eine erfolgreiche Brustzentrums-Zertifizierung. Mit einigen Ausnahmen decken sich die Sollvorgaben mit den Qualitatsindikatoren der S3-Leitlinien (S3-LL). Im Rahmen einer prospektiven Querschnittstudie in der Region Hannover/Hildesheim wurde die Anwendungshaufigkeit der aktuellen S3-LL beim Brustkrebs untersucht und mogliche Ursachen von Abweichungen analysiert. Material und Methoden: Die Datenerhebung erfolgte von 2012 – 2014 an vier zertifizierten Brustzentren anhand einer personlichen Patientenbefragung und der Patientenakte. Die Leitlinienkonformitat von 11 Qualitatsindikatoren (QI) wurde untersucht und mit den Sollvorgaben der Deutschen Krebsgesellschaft abgeglichen. Ergebnisse: 1102/1461 Patienten mit einer Primarerkrankung wurden vollstandig ausgewertet. Tumorstadien, Tumorbiologie und Alter entsprachen den allgemeinen Erwartungen. 999/1102 Patienten erhielten eine leitliniengerechte Therapieempfehlung. In den einzelnen Zentren entsprach dies 86,2%-92,2% der Patienten. Haufigste Ursache (47,6%) fur Abweichungen war das hohe Patientenalter und/oder Multi-/Komorbiditat. Patienten mit einer nicht leitlinienkonformen Therapie waren im Median 11 Jahre alter. Die Sollvorgabe wurde bei 2/11 QI von allen vier Brustzentren nicht erfullt. Hierbei handelte es sich ausschlieslich um QI, bei denen die Grundgesamtheit sehr klein war, wodurch erhebliche prozentuale Schwankungen resultierten. Schlussfolgerung: Eine Leitliniengerechte Therapieempfehlung wurde in den meisten Fallen ausgesprochen. Abweichungen von der S3-LL waren am haufigsten Alter und Ko-morbiditat geschuldet. Bei Qualitatsindikatoren mit sehr kleiner Grundgesamtheit war der Erreichungsgrad der Sollvorgabe erwartungsgemas niedrig. Um in diesen Fallen auch dem demographischen Wandel des Patientenkollektivs Rechnung zu tragen, sollte in Zukunft die Bewertung unter Berucksichtigung von Konfidenzintervallen angestrebt werden.

Fragestellung: Die genetische Disposition fur Brustkrebs ist zu einem erheblichen Teil durch das Zusammenspiel von Niedrigpenetranzvarianten, vor allem Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) bestimmt. Genomweite Assoziationsstudien der vergangenen Jahre haben zahlreiche SNPs identifiziert, die die Erkrankungswahrscheinlichkeit fur ein Mammakarzinom beeinflussen. Da solche mehrstufig gefilterten Studien durch einen „winner's curse“ verzerrt sein konnen, ist es wichtig, die Ergebnisse an unabhangigen Kollektiven und mit alternativer Methodik zu validieren. Methodik: Wir berichten hier uber die Analyse von 35 SNPs, die mittels genomweiter Assoziationsstudien des Breast Cancer Association Consortiums (BCAC) in den letzten drei Jahren mit Brustkrebs assoziiert wurden, in einer hospitalbezogenen Fall-Kontroll-Studie von 1000 Brustkrebspatientinnen und 1000 gesunden Blutspenderinnen an der Medizinischen Hochschule Hannover. Die Genotypisierung erfolgte mit allelspezifischen SNPtype Assays auf einer Fluidigm Biomark-Plattform. Ergebnis: Wir finden in der Gesamtanalyse eine nominal signifikante Assoziation mit Brustkrebs fur sechs der 35 Varianten (p < 0,05, 2df). In allen sechs Fallen stimmten die Richtung des Effekts und die Effektgrose mit den initialen Befunden des BCAC uberein. In stratifizierten Auswertungen, insbesondere bei Berucksichtigung des Ostrogenrezeptorstatus, konnten weitere Assoziationen bestatigt werden. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse belegen die Vorhersagekraft multipler SNPs fur das Brustkrebsrisiko bereits ohne vorherige Selektion nach Alter oder Familienanamnese. Ein polygener Risikoscore konnte in Deutschland zukunftig zur Prazisierung der Erkrankungswahrscheinlichkeit fur Brustkrebs beitragen.