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1. Blood, cellular, and tissular calcineurin inhibitors pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship in heart transplant recipients: the INTRACAR study

Author

Gwendal, Coste, Céline, Chabanne, Camille, Tron, Bernard, Lelong, Marie-Clémence, Verdier, Mikael, Roussel, François, Le Gall, Bruno, Turlin, Mireille, Desille-Dugast, Erwan, Flécher, Bruno, Laviolle, Florian, Lemaitre, Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Centre d'Investigation Clinique [Rennes] (CIC), Université de Rennes (UR)-Hôpital Pontchaillou-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), CHU Pontchaillou [Rennes], Microenvironment and B-cells: Immunopathology,Cell Differentiation, and Cancer (MOBIDIC), Université de Rennes (UR)-Etablissement français du sang [Rennes] (EFS Bretagne)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Laboratoire Traitement du Signal et de l'Image (LTSI), Université de Rennes (UR)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), The authors acknowledge the Centre de Ressources Biologiques (CRB) Santé of Rennes BB-0033- 00056 for managing patient samples., and Jonchère, Laurent

Subjects
[SDV.IB] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, [SDV.SP] Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences, Pharmacology, Pharmacology (medical), [SDV.IB]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, [SDV.SP]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences
Abstract

International audience; BACKGROUND: After heart transplantation, calcineurin inhibitors (CNI) (cyclosporin A and tacrolimus) are key immunosuppressive drugs to prevent graft rejection. Whole-blood concentration (Cblood)-guided therapeutic drug monitoring (TDM) is systematically performed to improve graft outcomes. However, some patients will still experience graft rejection and/or adverse events despite CNI Cblood within the therapeutic range. Other pharmacokinetic parameters, such as the intra-graft, or intracellular concentration at the CNI site of action could refine their TDM. Nonetheless, these remain to be explored. The objective of the INTRACAR study was to describe the relationship between whole blood, intra-graft, and intracellular CNI concentrations as well as their efficacy in heart transplant recipients (HTR). METHODS: In a cohort of HTR, protocol endomyocardial biopsies (EMB) were collected to assess rejection by anatomopathological analysis. Part of the EMB was used to measure the intra-graft concentrations of CNI (CEMB). Cblood, and the concentration inside peripheral blood mononuclear cells (CPBMC), a cellular fraction enriched with lymphocytes, were also monitored. Concentrations in the three matrices were compared between patients with and without biopsy-proven acute rejection (BPAR). RESULTS: Thirty-four HTR were included, representing nearly 100 pharmacokinetic (PK) samples for each CNI. Cblood, CEMB and CPBMC correlated for both CNI. BPAR was observed in 74 biopsies (39.6 %) from 26 patients (76.5 %), all except one of low-grade. None of the PK parameters (Cblood, CEMB, CPBMC, CEMB/blood and CPBMC/blood) was associated with BPAR. CONCLUSION: In this cohort of well-immunosuppressed patients, no association was observed for any of the PK parameters including Cblood, with the occurrence of BPAR. However, a trend was noticed for the CEMB and CEMB/blood of cyclosporin A. Further studies in higher-risk patients may help optimize the use of CEMB and CPBMC for CNI TDM in HTR.

Published
2022

2. Endogenous Interleukin-33 Acts as an Alarmin in Liver Ischemia-Reperfusion and Is Associated With Injury After Human Liver Transplantation

Author

Louise Barbier, Aurélie Robin, Rémy Sindayigaya, Héloïse Ducousso, Fanny Dujardin, Antoine Thierry, Thierry Hauet, Jean-Philippe Girard, Luc Pellerin, Jean-Marc Gombert, André Herbelin, Ephrem Salamé, Barbarin, Alice, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Ischémie Reperfusion, Métabolisme et Inflammation Stérile en Transplantation (IRMETIST), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), and Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
medicine.medical_specialty, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, medicine.medical_treatment, interleukin-33, Immunology, Ischemia, Inflammation, ischemia/reperfusion (I/R) injury, Pilot Projects, Liver transplantation, Gastroenterology, interleukin-1 family, Cohort Studies, Mice, delayed graft function, Internal medicine, Immunology and Allergy, Medicine, Alarmins, Animals, Humans, Original Research, Renal ischemia, liver transplantation, business.industry, Interleukin, RC581-607, alarmin, medicine.disease, Interleukin 33, Transplantation, Liver, inflammation, Reperfusion Injury, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, medicine.symptom, Immunologic diseases. Allergy, business, Reperfusion injury
Abstract

International audience; Ischemia and reperfusion injury is an early inflammatory process during liver transplantation that impacts on graft function and clinical outcomes. Interleukin (IL)-33 is a danger-associated molecular pattern involved in kidney ischemia/reperfusion injury and several liver diseases. The aims were to assess whether IL-33 was released as an alarmin responsible for ischemia/reperfusion injury in a mouse model of warm hepatic ischemia, and whether this hypothesis could also apply in the setting of human liver transplantation. First, a model of warm hepatic ischemia/reperfusion was used in wild-type and IL-33–deficient mice. Severity of ischemia/reperfusion injury was assessed with ALT and histological analysis. Then, serum IL-33 was measured in a pilot cohort of 40 liver transplant patients. Hemodynamic postreperfusion syndrome, graft dysfunction (assessed by model for early allograft scoring >6), renal failure, and tissue lesions on time-zero biopsies were assessed. In the mouse model, IL-33 was constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells, immediately released in response to hepatic pedicle clamping without neosynthesis, and participated in the recruitment of neutrophils and tissue injury on site. The kinetics of IL-33 in liver transplant patients strikingly matched the ones in the animal model, as attested by serum levels reaching a peak immediately after reperfusion, which correlated to clinical outcomes including postreperfusion syndrome, posttransplant renal failure, graft dysfunction, and histological lesions of ischemia/reperfusion injury. IL-33 was an independent factor of graft dysfunction with a cutoff of IL-33 at 73 pg/ml after reperfusion (73% sensitivity, area under the curve of 0.76). Taken together, these findings establish the immediate implication of IL-33 acting as an alarmin in liver I/R injury and provide evidence of its close association with cardinal features of early liver injury-associated disorders in LT patients.

Published
2021

3. High Throughput Proteomic Exploration of Hypothermic Preservation Reveals Active Processes within the Cell Associated with Cold Ischemia Kinetic

Author

Maryne Lepoittevin, Wassim Kaaki, Ophélie Pasini-Chabot, Thierry Hauet, Sylvain Le Pape, Julia Vincent, Sébastien Giraud, Raphael Thuillier, Nicolas Bourmeyster, Jean-Baptiste Woillard, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Eurofins-Cerep, Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Signalisation et Transports Ioniques Membranaires (STIM), Université de Poitiers-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité Expérimentale Elevages Porcins Innovants (GenESI), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Marchoux, Eric, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Tours-Université de Tours, and Université de Poitiers-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
0301 basic medicine, Cell type, Proteome, Organ Preservation Solutions, Cell, Biology, Kidney, Proteomics, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Cold Ischemia Time, Article, Catalysis, ischemia-reperfusion, lcsh:Chemistry, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, proteomics, Downregulation and upregulation, Tandem Mass Spectrometry, medicine, Humans, Physical and Theoretical Chemistry, lcsh:QH301-705.5, Molecular Biology, Spectroscopy, Cryopreservation, 030102 biochemistry & molecular biology, Cold Ischemia, Organic Chemistry, Endothelial Cells, Translation (biology), General Medicine, Metabolism, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, cellular mechanism, High-Throughput Screening Assays, Computer Science Applications, Cell biology, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, Reperfusion Injury, organ preservation, metabolism, Chromatography, Liquid
Abstract

The demand for organs to be transplanted increases pressure on procurement centers, to the detriment of organ quality, increasing complications. New preservation protocols are urgently needed, requiring an in-depth understanding of ischemia-reperfusion mechanisms. We performed a proteomic analysis using LC-MS/MS-TOF data analyzed through R software and Cytoscape's ClueGO application, comparing the proteome of kidney endothelial cells, key cell type, subjected to 3, 6, 12, 19, and 24 h of cold ischemia and 6 h reperfusion. Critical pathways such as energy metabolism, cytoskeleton structure/transport system, and gene transcription/translation were modulated. Important time windows were revealed: a—during the first 3 h, central proteins were upregulated within these pathways, b—the majority of these upregulations were maintained until 12 h cold ischemia time (CIT), c—after that time, the overall decrease in protein expression was observed, d—at reperfusion, proteins expressed in response to cold ischemia were all downregulated. This shows that cold ischemia is not a simple slowing down of metabolism, as deep changes take place within the proteome on major pathways. Time-sensitive expression of key protein reveals possible quality biomarkers as well as potential targets for new strategies to maintain or optimize organ quality.

Published
2021
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4. In Vitro/Ex Vivo Models for the Study of Ischemia Reperfusion Injury during Kidney Perfusion

Author

Giraud, Sebastien, Thuillier, Raphael, Cau, Jérome, Hauet, Thierry, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Pinet, Nicolas, Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
kidney, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Organ Preservation Solutions, in vitro, Review, Organ Preservation, Kidney Transplantation, perfusion, lcsh:Chemistry, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, Reperfusion Injury, Animals, Humans, oxidative stress, oxygenation, lcsh:QH301-705.5, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; Oxidative stress is a key element of ischemia–reperfusion injury, occurring during kidney preservation and transplantation. Current options for kidney graft preservation prior to transplantation are static cold storage (CS) and hypothermic machine perfusion (HMP), the latter demonstrating clear improvement of preservation quality, particularly for marginal donors, such as extended criteria donors (ECDs) and donation after circulatory death (DCDs). Nevertheless, complications still exist, fostering the need to improve kidney preservation. This review highlights the most promising avenues of in kidney perfusion improvement on two critical aspects: ex vivo and in vitro evaluation.

Published
2020

5. Tannic Acid Improves Renal Function Recovery after Renal Warm Ischemia–Reperfusion in a Rat Model

Author

Alechinsky, Louise, Favreau, Frédéric, Cechova, Petra, Inal, Sofiane, Faye, Pierre-Antoine, Ory, Cecile, Thuillier, Raphael, Barrou, Benoit, Trouillas, Patrick, Guillard, Jérôme, Hauet, Thierry, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Maintenance Myélinique et Neuropathies Périphériques (MMNP), Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Service de Biochimie et Génétique Moléculaire [CHU Limoges], CHU Limoges, Palacky University Olomouc, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Institut de Chimie des Milieux et Matériaux de Poitiers (IC2MP), Université de Poitiers-Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Maintenance myélinique et neuropathies périphériques (MMNP), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Poitiers-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Institut national des sciences de l'Univers (INSU - CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Poitiers-Institut de Chimie du CNRS (INC), Pinet, Nicolas, Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

Subjects
warm ischemia, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, lcsh:QR1-502, cold ischemia, Recovery of Function, macromolecular substances, Kidney, Kidney Function Tests, Article, lcsh:Microbiology, Rats, tannic acid, Disease Models, Animal, Reperfusion Injury, renal function recovery, Animals, oxidative stress, Tannins, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; BACKGROUND AND PURPOSE : Ischemia-reperfusion injury is encountered in numerous processes such as cardiovascular diseases or kidney transplantation; however, the latter involves cold ischemia, different from the warm ischemia found in vascular surgery by arterial clamping. The nature and the intensity of the processes induced by ischemia types are different, hence the therapeutic strategy should be adapted. Herein, we investigated the protective role of tannic acid, a natural polyphenol in a rat model reproducing both renal warm ischemia and kidney allotransplantation. The follow-up was done after 1 week.EXPERIMENTAL APPROACH : To characterize the effect of tannic acid, an in vitro model of endothelial cells subjected to hypoxia-reoxygenation was used.KEY RESULTS : Tannic acid statistically improved recovery after warm ischemia but not after cold ischemia. In kidneys biopsies, 3h after warm ischemia-reperfusion, oxidative stress development was limited by tannic acid and the production of reactive oxygen species was inhibited, potentially through Nuclear Factor erythroid-2-Related factor 2 (NRF2) activation. In vitro, tannic acid and its derivatives limited cytotoxicity and the generation of reactive oxygen species. Molecular dynamics simulations showed that tannic acid efficiently interacts with biological membranes, allowing efficient lipid oxidation inhibition. Tannic acid also promoted endothelial cell migration and proliferation during hypoxia.CONCLUSIONS: Tannic acid was able to improve renal recovery after renal warm ischemia with an antioxidant effect putatively extended by the production of its derivatives in the body and promoted cell regeneration during hypoxia. This suggests that the mechanisms induced by warm and cold ischemia are different and require specific therapeutic strategies.

Published
2020

6. Adherence profiles in kidney transplant patients: Causes and consequences

Author

J.P. Rerolle, Claire Villeneuve, Pierre Marquet, Laure Esposito, Lionel Couzi, Antoine Thierry, Pierre-François Westeel, Annick Rousseau, Mathias Büchler, Caroline Monchaud, Nassim Kamar, Marie Essig, Isabelle Etienne, Centre régional de pharmacovigilance, de pharmaco-épidémiologie et d'information sur les médicaments [Limoges], CHU Limoges, Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Faculté de Pharmacie [Limoges], Université de Limoges (UNILIM), Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (CIRID), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Toulouse [Toulouse], Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Néphrologie [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), CHU Amiens-Picardie, Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours] (EA4245 UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), CCSD, Accord Elsevier, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), EA4245 - Transplantation, Immunologie, Inflammation [Tours] (T2i), Université de Tours (UT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)

Subjects
medicine.medical_specialty, Longitudinal study, [SDV]Life Sciences [q-bio], Kidney transplant, Medication Adherence, Kidney transplantation, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Quality of life, Internal medicine, medicine, Humans, 030212 general & internal medicine, Longitudinal Studies, Depression (differential diagnoses), ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Immunosuppressant, business.industry, 030503 health policy & services, General Medicine, Middle Aged, medicine.disease, Mental health, 3. Good health, Transplantation, [SDV] Life Sciences [q-bio], Adherence, Quality of Life, Transplant patient, 0305 other medical science, business, Immunosuppressive Agents
Abstract

International audience; Objective: Adherence is a dynamic phenomenon and a critical determinant of transplant patients outcome. The objective of this longitudinal study was to explore adherence in kidney transplant patients followed-up for up to three years after transplantation.Methods: Adherence was repeatedly estimated using the Morisky-Green-Levine 4-Item Medication Adherence Scale, in two successive cohorts of 345 (EPIGREN) and 367 (EPHEGREN) kidney transplant recipients. Mixed effect modeling with latent processes and latent classes was used to describe adherence time-profiles.Results: Two latent classes were identified. The adherent class represented 85% of the patients. Patients of the poorer-adherence class displayed a lower adherence at one month (p50 years, fewer depression episodes (5% vs. 13%, p = 0.001) and a better mental health component of quality of life (MCS-SF36 47 ± 11 vs. 41 ± 13, p = 0.015). Survival without acute rejection episodes was longer in the adherent class (p = 0.004).Conclusions: The risk of poor adherence in renal transplant patients can be detected as early as one month post-transplantation, using appropriate and easy tools adapted to routine monitoring.Practice implications: An early focus on vulnerable patients should allow putting into place actions in order to reduce the risk of poor outcome related to poor adherence.

Published
2020

7. Combined Liver-Kidney Transplantation With Preformed Anti-human Leukocyte Antigen Donor-Specific Antibodies

Author

Nassim Kamar, Camille Besch, Olivier Thaunat, Jérôme Dumortier, Philippe Gatault, Moglie Le Quintrec, Louise Barbier, Antoine Durrbach, Laura Lladó, Frédéric Jambon, Georges-Philippe Pageaux, Martine Neau-Cransac, Arnaud Del Bello, Oriol Bestard, Peggy Perrin, Cognata, Bérangère, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Hospices Civils de Lyon (HCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge [Barcelone] (IDIBELL), AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), CHU Strasbourg, CHU Trousseau [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Université de Tours (UT), Immunology from Concept and Experiments to Translation (ImmunoConcept), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Bordeaux [Bordeaux], Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), INSERM CIC 0802 (INSERM - CHU de Poitiers), Université de Poitiers-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL], CHU Toulouse [Toulouse], Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Université de Poitiers, Université de Tours, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bordeaux (UB), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
medicine.medical_specialty, 030232 urology & nephrology, graft survival, Ronyó, Renal function, Human leukocyte antigen, 030204 cardiovascular system & hematology, Kidney, Gastroenterology, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, combined liver-kidney transplantation, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Fetge, Clinical Research, Internal medicine, medicine, Transplantation of organs, biology, business.industry, Hazard ratio, Retrospective cohort study, donor-specific antibody, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Confidence interval, 3. Good health, Transplantation, Trasplantament d'òrgans, medicine.anatomical_structure, Rebuig (Biologia), Liver, Nephrology, Graft rejection, biology.protein, Antibody, rejection, business
Abstract

Introduction The impact of preformed donor-specific anti–human leukocyte antigen (HLA) antibodies (pDSAs) after combined liver-kidney transplantation (CLKT) is still uncertain. Methods We conducted a retrospective study in 8 European high-volume transplant centers and investigated the outcome of 166 consecutive CLKTs, including 46 patients with pDSAs. Results Patient survival was lower in those with pDSAs (5-year patient survival rate of 63% and 78% with or without pDSA, respectively; P = 0.04). The presence of pDSAs with a mean fluorescence intensity (MFI) ≥ 5000 (hazard ratio 4.96; 95% confidence interval: 2.3–10.9; P < 0.001) and the presence of 3 or more pDSAs (hazard ratio 6.5; 95% confidence interval: 2.5–18.8; P = 0.05) were independently associated with death. The death-censored liver graft survival was similar in patients with or without pDSAs. Kidney graft survival was comparable in both groups. (The 1- and 5-year death-censored graft survival rates were 91.6% and 79.5%, respectively, in patients with pDSAs and 93% and 88%, respectively, in the donor-specific antibody [DSA]-negative group, P = not significant). Despite a higher rate of kidney graft rejection in patients with pDSAs (5-year kidney graft survival rate without rejection of 87% and 97% with or without pDSAs, respectively; P = 0.04), kidney function did not statistically differ between both groups at 5 years post-transplantation (estimated glomerular filtration rate 45 ± 17 vs. 57 ± 29 ml/min per 1.73 m2, respectively, in patients with and without pDSAs). Five recipients with pDSAs (11.0%) experienced an antibody-mediated kidney rejection that led to graft loss in 1 patient. Conclusion Our results suggest that CLKT with pDSAs is associated with a lower patients’ survival despite good recipients’, liver and kidney grafts’ outcome., Graphical abstract

Published
2020

8. Impact of hypothermia and oxygen deprivation on the cytoskeleton in organ preservation models

Author

Raphael Thuillier, Thierry Hauet, Service de Biochimie, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université officielle de Bukavu, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ProdInra, Migration, Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

Subjects
Article Subject, anoxie, lcsh:R, transplantation d'organe, lcsh:Medicine, cytoskeleton, Hypothermia, Organ Preservation, Microtubules, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Oxygen, Actin Cytoskeleton, ischémie reperfusion, Humans, Urology and Nephrology, hypothermie, Research Article, Urologie et Néphrologie
Abstract

International audience; Ischemia reperfusion (IR) lesions are an unavoidable consequence of organ transplantation. Researching new therapeutics against these lesions requires the definition of early mechanisms. The cytoskeleton is composed of 3 types of filaments: microfilaments, intermediate filaments, and microtubules. We aimed to characterize the influence of preservation on their phenotype. In an in vitro model using primary human endothelial cells reproducing the conditions of organ preservation, two aspects were explored: (a) the impact of IR and cold ischemia time on each filament type, evaluating the roles of temperature, solution, and oxygen; and (b) the potential of cytoskeleton-mediated therapy to alleviate cell death. Results showed that intermediary filaments were unaffected, while microfilaments showed radical changes with disappearance of the structure replaced by a disorganized array of nodules; moreover, microtubules almost completely disappeared with time. Furthermore, temperature, and not oxygen deprivation or the solution, was the determining factor of the cytoskeleton's loss of integrity during preservation. Finally, pharmaceutical intervention could indeed preserve fiber structure but did not alter survival. Our work shows that improvement of preservation must include a more adapted temperature before considering oxygen, as it could profoundly improve cytoskeleton organization and thus cell fate. This highlights the importance of this structure for the development of new therapeutics and the definition of graft quality biomarkers.

Published
2018

9. 6E11, a highly selective inhibitor of Receptor-Interacting Protein Kinase 1, protects cells against cold hypoxia-reoxygenation injury

Author

Delehouzé, C., Leverrier-Penna, S., Le Cann, F., Comte, A., Jacquard-Fevai, M., Delalande, O., Desban, N., Baratte, B., Gallais, I., Faurez, F., Bonnet, M. C., Hauteville, M., Goekjian, P. G., Thuillier, R., Favreau, F., Vandenabeele, P., Hauet, T., Dimanche-Boitrel, Marie-Thérèse, Bach, S., Bach,, Phophorylation de protéines et Pathologies Humaines (P3H), Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de recherche en santé, environnement et travail (Irset), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes (UR)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Chimie Organique 2-Glycochimie (CO2GLYCO), Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-École Supérieure de Chimie Physique Électronique de Lyon (CPE)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Lyon, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Universiteit Gent = Ghent University (UGENT), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université d'Angers (UA), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Supérieure Chimie Physique Électronique de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Supérieure Chimie Physique Électronique de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Universiteit Gent = Ghent University [Belgium] (UGENT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Station biologique de Roscoff [Roscoff] (SBR), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Angers (UA)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-École des Hautes Études en Santé Publique [EHESP] (EHESP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Supérieure Chimie Physique Électronique de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-École Supérieure Chimie Physique Électronique de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique )-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, and Chard-Hutchinson, Xavier

Subjects
Models, Molecular, Cell Death, [CHIM.THER] Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, Endothelial Cells, Apoptosis, Receptors, Death Domain, [CHIM.THER]Chemical Sciences/Medicinal Chemistry, Cell Hypoxia, Article, Cold Temperature, Oxygen, Small Molecule Libraries, Necrosis, Cytoprotection, Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinases, Necroptosis, Humans, Protein Kinase Inhibitors, Aorta
Abstract

International audience; Necroptosis is a programmed cell death pathway that has been shown to be of central pathophysiological relevance in multiple disorders (hepatitis, brain and cardiac ischemia, pancreatitis, viral infection and inflammatory diseases). Necroptosis is driven by two serine threonine kinases, RIPK1 (Receptor Interacting Protein Kinase 1) and RIPK3, and a pseudo-kinase MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) associated in a multi-protein complex called necrosome. In order to find new inhibitors for use in human therapy, a chemical library containing highly diverse chemical structures was screened using a cell-based assay. The compound 6E11, a natural product derivative, was characterized as a positive hit. Interestingly, this flavanone compound: inhibits necroptosis induced by death receptors ligands TNF-alpha (Tumor Necrosis Factor) or TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand); is an extremely selective inhibitor, among kinases, of human RIPK1 enzymatic activity with a nM Kd; has a non-ATP competitive mode of action and a novel putative binding site; is weakly cytotoxic towards human primary blood leukocytes or retinal pigment epithelial cells at effective concentrations; protects human aortic endothelial cells (HAEC) from cold hypoxia/reoxygenation injury more effectively than necrostatin-1 (Nec-1) and Nec-1s. Altogether, these data demonstrate that 6E11 is a novel potent small molecular inhibitor of RIPK1-driven necroptosis.

Published
2017

10. Benefit of Mineralocorticoid Receptor Antagonism in AKI: Role of Vascular Smooth Muscle Rac1

Author

Jonatan Barrera-Chimal, Sonia Prince, Peter Kolkhof, Sebastian M. Lechner, Gwennan André-Grégoire, Vincent Sauzeau, Frederic Jaisser, Jerome Cau, Gervaise Loirand, Thierry Hauet, Aurelie Nguyen Dinh Cat, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, UE1372 GENESI, IBiSA Plateforme MOPICT, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Service de Biochimie, French-Clinical Research Infrastructure Network [Lyon] (FCRIN INI-CRCT - Coordination Nationale Réseau FORCE), Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes (CRNH-RH), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de recherche de l'institut du thorax (ITX-lab), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes (CRNH-RA), Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-CHU Grenoble-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), ANR-16-CE14-0021,RENOMIR,Bénéfice de l'antagonisme du récepteur minéralocorticoïde en pathologie rénale: mécanismes et implications thérapeutiques(2016), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble, CHU Limoges-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT)

Subjects
0301 basic medicine, rac1 GTP-Binding Protein, Male, Vascular smooth muscle, Swine, [SDV]Life Sciences [q-bio], 030204 cardiovascular system & hematology, urologic and male genital diseases, Muscle, Smooth, Vascular, ischemia-reperfusion, Mice, 0302 clinical medicine, Mineralocorticoid receptor, vascular, Smooth Muscle, Myocyte, Aldosterone, Cells, Cultured, Mineralocorticoid Receptor Antagonists, Kidney, NADPH oxidase, Cultured, biology, Acute kidney injury, General Medicine, Acute Kidney Injury, female genital diseases and pregnancy complications, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Nephrology, Reperfusion Injury, Muscle, Smooth, medicine.medical_specialty, Finerenone, Cells, Myocytes, Smooth Muscle, 03 medical and health sciences, Internal medicine, medicine, Animals, Myocytes, business.industry, urogenital system, Neuropeptides, medicine.disease, Basic Research, 030104 developmental biology, Endocrinology, Oxidative stress, biology.protein, business, Reperfusion injury
Abstract

International audience; AKI is a frequent complication in hospitalized patients. Unfortunately, there is no effective pharmacologic approach for treating or preventing AKI. In rodents, mineralocorticoid receptor (MR) antagonism prevents AKI induced by ischemia-reperfusion (IR). We investigated the specific role of vascular MR in mediating AKI induced by IR. We also assessed the protective effect of MR antagonism in IR-induced AKI in the Large White pig, a model of human AKI. In mice, MR deficiency in smooth muscle cells (SMCs) protected against kidney IR injury. MR blockade by the novel nonsteroidal MR antagonist, finerenone, or genetic deletion of MR in SMCs associated with weaker oxidative stress production. Moreover, ischemic kidneys had higher levels of Rac1-GTP, required for NADPH oxidase activation, than sham control kidneys, and genetic deletion of Rac1 in SMCs protected against AKI. Furthermore, genetic deletion of MR in SMCs blunted the production of Rac1-GTP after IR. Pharmacologic inhibition of MR also prevented AKI induced by IR in the Large White pig. Altogether, we show that MR antagonism, or deletion of the MR gene in SMCs, limited the renal injury induced by IR through effects on Rac1-mediated MR signaling. The benefits of MR antagonism in the pig provide a rational basis for future clinical trials assessing the benefits of this approach in patients with IR-mediated AKI.

Published
2017

11. Renal auto-transplantation promotes cortical microvascular network remodeling in a preclinical porcine model

Author

Maïga, Souleymane, Allain, Geraldine, Hauet, Thierry, Roumy, Jerome, Baulier, Edouard, Scepi, Michel, Dierick, Manuel, van Hoorebeke, Luc, Hannaert, Patrick, Guy, Franck, Favreau, Frédéric, Camussi, Giovanni, Pinet, Nicolas, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux], CHU Poitiers, Service de chirurgie cardio-thoracique, Poitiers, 86000, France, Service de Biochimie [Poitiers], Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Universiteit Gent = Ghent University (UGENT), Center for X-ray Tomography [Ghent] (UGCT), Department of Physics and Astronomy [Ghent], Universiteit Gent = Ghent University (UGENT)-Universiteit Gent = Ghent University (UGENT), Institut International de Paléoprimatologie, Paléontologie Humaine : Evolution et Paléoenvironnement (IPHEP), Université de Poitiers-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Università degli studi di Torino = University of Turin (UNITO), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Ghent University [Belgium] (UGENT), Ghent University [Belgium] (UGENT)-Ghent University [Belgium] (UGENT), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Poitiers, Università degli studi di Torino (UNITO), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Universiteit Gent = Ghent University [Belgium] (UGENT), Universiteit Gent = Ghent University [Belgium] (UGENT)-Universiteit Gent = Ghent University [Belgium] (UGENT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)

Subjects
modèle animal, Physiology, Swine, lcsh:Medicine, Kidney, Vascular Medicine, HYPERCHOLESTEROLEMIA, Ischemia, Animal Cells, Blood Flow, Medicine and Health Sciences, Renal Transplantation, FAILURE, lcsh:Science, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Graft Survival, rein, transplantation d'organe, cochon, Organ Preservation, Body Fluids, Blood, Reperfusion Injury, PIG KIDNEYS, Anatomy, Cellular Types, Renal Ischemia, Research Article, LONG-TERM, Excretion, Surgical and Invasive Medical Procedures, Transplantation, Autologous, Urinary System Procedures, Animals, Humans, ALLOGRAFT-REJECTION, ENDOTHELIAL INJURY, Transplantation, Blood Cells, TRANSPLANTATION, lcsh:R, Biology and Life Sciences, Kidneys, Renal System, Organ Transplantation, Cell Biology, X-Ray Microtomography, MICROCIRCULATION, Fibrosis, Kidney Transplantation, COLD ISCHEMIA/REPERFUSION, DYSFUNCTION, Disease Models, Animal, Microvessels, lcsh:Q, Physiological Processes, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Developmental Biology
Abstract

International audience; The vascular network is a major target of ischemia-reperfusion, but has been poorly investigated in renal transplantation. The aim of this study was to characterize the remodeling of the renal vascular network that follows ischemia-reperfusion along with the most highly affected cortex section in a preclinical renal transplantation model. There were two experimental groups. The first was a grafted kidney group consisting of large white pigs for which the left kidney was harvested, cold flushed, preserved for 24 h in the University of Wisconsin’s preservation solution, and then auto-transplanted (n = 5); the right kidney was removed to mimic the situation of human kidney transplantation. The second group (uni-nephrectomized kidney group) consisted of animals that underwent only right nephrectomy, but not left renal transplantation (n = 5). Three months after autotransplantation, the kidneys were studied by X-ray microcomputed tomography. Vessel morphology and density and tortuosity of the network were analyzed using a 3D image analysis method. Cortical blood flow was determined by laser doppler analysis and renal function and tissue injury assessed by plasma creatinine levels and histological analysis. Renal ischemia-reperfusion led to decreased vascular segment volume associated with fewer vessels of less than 30 μm, particularly in the inner cortex:0.79 ± 0.54% in grafted kidneys vs. 7.06 ± 1.44% in uni-nephrectomized kidneys, p < 0.05. Vessels showed higher connectivity throughout the cortex (the arborescence factor of the whole cortex was less in grafted than uni-nephrectomized kidneys 0.90 ± 0.04 vs. 1.07 ± 0.05, p < 0.05, with an increase in the number of bifurcations). Furthermore, cortical blood flow decreased early in kidney grafts and remained low three months after auto-transplantation. The decrease in microvasculature correlated with a deterioration of renal function, proteinuria, and tubular dysfunction, and was associated with the development of fibrous tissue. This work provides new evidence concerning the impact of ischemia-reperfusion injuries on the spectrum of renal vascular diseases and could potentially guide future therapy to preserve microvessels in transplantation ischemia-reperfusion injury.

Published
2017

12. Preventive GC7 reduces brain death-induce renal injuries in a preclinical porcine model

Author

Giraud, S., Kerforne, T., Couturier, Philippine, Inal, S., Hannaert, P., Tauc, M., Hauet, T., Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Biochimie, Département d’Anesthésie-Réanimation, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), UE 1372 Génétique, Expérimentation et Système Innovants, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Génétique animale (G.A.)-Physiologie Animale et Systèmes d'Elevage (PHASE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UMR 7370 Laboratoire de Physio-Médecine Moléculaire (LP2M), Université de Nice Sophia-Antipolis (UNSA), MOPICT GenESI, Groupement d'Interet Scientifique - Infrastructures en Biologie Sante et Agronomie ( IBISA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Laboratoire de PhysioMédecine Moléculaire (LP2M), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), ProdInra, Archive Ouverte, Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), CHU Limoges-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT)

Subjects
[SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio]
Abstract

N1-guanyl-1,7-diaminoheptane (GC7), an inhibitor of eIF5A, exhibits anti-inflammatory features and promotes anoxic/ischemic tolerance. Thus, GC7 pretreatment could be useful in order to protect organs submitted to ischemia before transplantation in heart-beating donors. Methods: Using a pig brain death donation preclinical model, we carried out the in vivo evaluation of GC7 pre-treatment (3 mg/kg iv bolus), after brain death, at the beginning of the 4 h-reanimation, after which one kidney was collected, cold-stored (18-h in UW), and allo-transplantated in a doublenephrectomized recipient. Groups were defined as follows (n = 6 per group): healthy (Control), untreated Brain death (BD) and GC7-treated BD (GC7). Results: R1. At the end of 4 h-reanimation, GC7 decreased (80–100%, p < 0.05) BD-increased markers: (i) eIF5A hypusination, (ii) tissue levels of reactive oxygen species markers (CellRox staining and Aconitase), (iii) tissue levels of nitrotyrosine, and (iv) the mitochondrial-dependent apoptosis pathway (Bax/Bcl-2 proapoptotic ratio, Caspase-9). In addition, GC7 increased (2 to 6- fold, p < 0.05) the expression of anti-oxidant proteins (SOD2 and HO-1, as well as PGC-1a, Nrf2, and total & p-Sirtuin1 & 3). R2. At the end of cold storage, GC7 treatment normalized BD-dependent decrease of SOD2 and HO-1 proteins expression (p < 0.05). In addition, GC7 significantly restored the BDdependent increase of the Bax/Bcl-2 (proapoptotic) ratio (p < 0.05). Conclusion: After the reanimation phase, preventively given GC7 proved protective for kidneys against brain death-induced injuries; during the cold storage phase, GC7 appeared to preserve antioxidant defences and to protect mitochondria. Early and long-term, post-transplantation propagation of observed protective effects are currently evaluated.

Published
2016

13. Vectisol Formulation Enhances Solubility of Resveratrol and Brings Its Benefits to Kidney Transplantation in a Preclinical Porcine Model

Author

Edouard Baulier, Yse Sauvageon, Frédéric Turpin, Xavier Matillon, Thierry Hauet, David Soussi, Raphael Thuillier, Jérôme Danion, El Mustapha Belgsir, Frédéric Favreau, Valentin Bossard, Marchoux, Eric, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Service de chirurgie viscérale et endocrinienne, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Service de Biochimie et Génétique Moléculaire [CHU Limoges], CHU Limoges, Service de Biochimie [Poitiers], Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, BioCydex, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
0301 basic medicine, Swine, resveratrol, 030230 surgery, Pharmacology, Resveratrol, Kidney, medicine.disease_cause, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Antioxidants, lcsh:Chemistry, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Fibrosis, oxidative stress, lcsh:QH301-705.5, Spectroscopy, ischemia reperfusion injury, General Medicine, 3. Good health, Computer Science Applications, medicine.anatomical_structure, Reperfusion Injury, Drug Compounding, Ischemia, Transplantation, Autologous, Article, Catalysis, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, medicine, Animals, Humans, Physical and Theoretical Chemistry, Molecular Biology, Cyclodextrins, Machine perfusion, business.industry, Organic Chemistry, medicine.disease, Kidney Transplantation, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Transplantation, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Solubility, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, chemistry, organ preservation, business, Reperfusion injury, Oxidative stress, transplantation
Abstract

Current organ shortages have led centers to extend the acceptance criteria for organs, increasing the risk for adverse outcomes. Current preservation protocols have not been adapted so as to efficiently protect these organs. Herein, we target oxidative stress, the key mechanism of ischemia reperfusion injury. Vectisol&reg, is a novel antioxidant strategy based on the encapsulation of resveratrol into a cyclodextrin, increasing its bioavailability. We tested this compound as an additive to the most popular static preservation solutions and machine perfusion (LifePort) in a preclinical pig model of kidney autotransplantation. In regard to static preservation, supplementation improved glomerular filtration and proximal tubular function early recovery. Extended follow-up confirmed the higher level of protection, slowing chronic loss of function (creatininemia and proteinuria) and the onset of histological lesions. Regarding machine perfusion, the use of Vectisol&reg, decreased oxidative stress and apoptosis at the onset of reperfusion (30 min post declamping). Improved quality was confirmed with decreased early levels of circulating SOD (Superoxide Dismutase) and ASAT (asparagine amino transferase). Supplementation slowed the onset of chronic loss of function, as well as interstitial fibrosis and tubular atrophy. The simple addition of Vectisol&reg, to the preservation solution significantly improved the performance of organ preservation, with long-term effects on the outcome. This strategy is thus a key player for future multi-drug therapy aimed at ischemia reperfusion in transplantation.

Published
2019

14. Inhibition of coagulation proteases Xa and IIa decreases ischemia-reperfusion injuries in a preclinical renal transplantation model

Author

Sandrine Joffrion, Thomas Kerforne, Jean-Michel Goujon, Jerome Cau, Maurice Petitou, Solenne Tillet, Gérard Mauco, Thierry Hauet, T. Saintyves, Sébastien Giraud, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Biochimie [Poitiers], Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Département d'Anesthésie et Réanimation Chirurgicale [Poitiers], Service d'Urologie [Poitiers], Service de Chirurgie Urologie [Angoulême], Centre hospitalier d'Angoulême, Service d’Anapathomopathologie [Poitiers], IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), This work was supported by institutional grants from Inserm, Conseil Régional Poitou-Charentes, Université de Poitiers and CHU de Poitiers. S.T. received a PhD grant from the Fondation de Transplantation and the Société Francophone de Transplantation., Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Dupuis, Christine, Département d’Anesthésie-Réanimation, Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Service d’Anapathomopathologie, ENDOTIS PHARMA, Partenaires INRAE, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
0301 basic medicine, Sus scrofa, Oligosaccharides, Pharmacology, Kidney, Kidney Function Tests, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, chemistry.chemical_compound, Leukocytes, Hypoxia, Cell adhesion molecule, Thrombin, General Medicine, 3. Good health, Cold Temperature, medicine.anatomical_structure, Reperfusion Injury, Factor Xa, Models, Animal, Prothrombin, Epithelial-Mesenchymal Transition, Ischemia, Biotin, [SDV.MHEP.CHI]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Surgery, 03 medical and health sciences, Tissue factor, Physiology (medical), medicine, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Animals, Humans, Viaspan, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, VCAM-1, Blood Coagulation, Inflammation, business.industry, Biochemistry (medical), Public Health, Environmental and Occupational Health, Endothelial Cells, medicine.disease, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Fibrosis, Kidney Transplantation, Transplantation, 030104 developmental biology, chemistry, Immunology, business, Reperfusion injury, Biomarkers, Factor Xa Inhibitors
Abstract

Coagulation is an important pathway in the pathophysiology of ischemia-reperfusion injuries. In particular, deceased after circulatory death (DCD) donors undergo a no-flow period, a strong activator of coagulation. Hence, therapies influencing the coagulation cascade must be developed. We evaluated the effect of a new highly specific and effective anti-Xa/Ila molecule, with an integrated innovative antidote site (EP217609), in a porcine preclinical model mimicking injuries observed in DCD donor kidney transplantation. Kidneys were clamped for 60 minutes (warm ischemia), then flushed and preserved for 24 hours at 4 degrees C in University of Wisconsin (UW) solution (supplemented or not). EP217609-supplemented UW solution (UW-EP), compared with unfractionated heparin-supplemented UW solution (UW-UFH) or UW alone (UW). A mechanistic investigation was conducted in vitro: addition of EP217609 to endothelial cells during hypoxia at 4 degrees C in the UW solution inhibited thrombin generation during reoxygenation at 37 degrees C in human plasma and reduced tumor necrosis factor alpha, intercellular adhesion molecule 1, and vascular cell adhesion molecule 1 messenger RNA cell expressions. In vivo, function recovery was markedly improved in the UW-EP group. Interestingly, levels of thrombin-anti thrombin complexes (reflecting thrombin generation) were reduced 60 minutes after reperfusion in the UW-EP group. In addition, 3 months after transplantation, lower fibrosis, epithelial-mesenchymal transition, inflammation, and leukocyte infiltration were observed. Using this new dual anticoagulant, anti-Xa/lla activity during kidney flush and preservation is protected by reducing thrombin generation at revascularization, improving early function recovery, and decreasing chronic lesions. Such an easy-to-deploy clinical strategy could improve marginal graft outcome.

Published
2015

15. Hypoxia/Reoxygenation Inhibits P2Y11 Receptor Expression and Its Immunosuppressive Activity in Human Dendritic Cells

Author

Fabrice Ivanes, Christophe Baron, Florence Velge-Roussel, Roseline Guibon, Lauriane Benoist, Stéphanie Chadet, Dominique Babuty, Denis Angoulvant, Charlotte Salmon-Gandonnière, Sébastien Roger, Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes [Tours] (UFR de Médecine - EA4245), Université Francois Rabelais [Tours], Service de Cardiologie B, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours (UT), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours] (EA4245 UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Université de Tours-Hôpital Bretonneau, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Tours-Université de Tours, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Tours, Velge-Roussel, Florence, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

Subjects
Time Factors, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, Purinergic Antagonists, Transcription, Genetic, medicine.medical_treatment, Receptor expression, Immunology, Primary Cell Culture, Inflammation, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Pharmacology, Biology, Proinflammatory cytokine, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Adenosine Triphosphate, Downregulation and upregulation, medicine, Immunology and Allergy, Humans, RNA, Small Interfering, Receptor, [SDV.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, 030304 developmental biology, Immunosuppression Therapy, 0303 health sciences, Interleukin-6, Receptors, Purinergic P2, Purinergic receptor, Dendritic Cells, Hypoxia-Inducible Factor 1, alpha Subunit, Interleukin-12, Cell Hypoxia, Interleukin-10, Oxygen, Cytokine, Gene Expression Regulation, 030220 oncology & carcinogenesis, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Signal transduction, medicine.symptom, Signal Transduction
Abstract

High concentrations of extracellular ATP (eATP) resulting from cell damage may be found during an ischemia/reperfusion (I/R) episode at the site of injury. eATP activates purinergic receptors in dendritic cells (DCs) and may inhibit inflammation. This immunosuppressive activity could be of interest in the field of I/R, which is an inflammatory condition involved in myocardial infarction, stroke, and solid organ transplantation. However, the specific purinergic receptor responsible for this effect remains to be identified. In this study, we report that eATP induced maturation of human monocyte-derived DCs. Additionally, eATP inhibited IL-12 production whereas IL-10 levels remained unchanged in activated DCs. These effects were prevented by the P2Y11R antagonist NF340. Interestingly, a 5-h hypoxia prevented the effects of eATP on cytokine production whereas a 1-h hypoxia did not affect the eATP-mediated decrease of IL-12 and IL-6. We showed a time-dependent downregulation of P2Y11R at both mRNA and protein levels that was prevented by knocking down hypoxia-inducible factor-1α. In this study, we showed an immunosuppressive role of P2Y11R in human DCs. Additionally, we demonstrated that the time-dependent downregulation of P2Y11R by hypoxia orientates DCs toward a proinflammatory phenotype that may be involved in post-I/R injuries as observed after organ transplantation.

Published
2015

16. Influence of preservation temperature on endothelial cells and kidney phenotypes

Author

Giraud, S., Allain, G., Mallet, V., Coudroy, R., Quellard, N., Goujon, J. M., thuillier raphael, Hauet, T., Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Biochimie [Poitiers], Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Service de Chirurgie Cardio-thoracique, Service de Réanimation médicale, Service d’Anapathomopathologie, Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, UE1372 GenESI, Génétique, Expérimentation et Système Innovants, Plateforme IBiSA ‘Chirurgie expérimentale et Transplantation : modèles biologiques porcins’, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, ProdInra, Archive Ouverte, Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, and Université de Tours-Université de Tours-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT)

Subjects
[SDV.MHEP.CHI] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Surgery, [SDV.MHEP.CHI]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Surgery, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology
Abstract

Introduction: Ischemia reperfusion (IR) injury is unavoidable during organ transplantation and leads to complications. With the increased use of marginal donors, more sensitive to IR, solutions must be found to improve outcome. We hypothesized that a higher preservation temperature could offer better protection against IR.[br/]Methods: We tested this in an in vitro model of IR using primary endothelial cells and in ex vivo preserved pig kidneys. In both, 24 h preservation in University of Wisconsin solution was used.[br/]Results: In vitro, compared to 4°C, temperatures between 19 and 32°C provided higher protection against cell death (LDH release test), permitting better mitochondrial function (complexes II and V activity tests) and a lowerexpression of endothelial activation and inflammation markers TLR4, MCP1 and ICAM1. Ex vivo, however, the superiority of 19 or 32°C was lost, as preserved pig kidneys showed similar levels of tissue damage (both tubulardilatation, loss of brush border and endoluminal detachment) during preservation, and at 24 h the 4°C kidneys displayed a trend towards less damage. In addition, the tissular Monocyte/Macrophage infiltration was increased in the 19°C and more in the 32°C temperature conservation as compared to 4°C storage.[br/]Conclusion: Our study shows that although a higher preservation temperature is preferable for cell survival and function, whole organ testing demonstrates that conceptual work needs to be performed to harness the potential of sub-normothermia.

Published
2015

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