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Abstract Background Cellular senescence is a stress response of mammalian cells leading to a durable arrest of cell proliferation that has been implicated in tumor suppression, wound healing, and aging. The proliferative arrest is mediated by transcriptional repression of genes essential for cell division by the retinoblastoma protein family. This repression is accompanied by varying degrees of heterochromatin assembly, but little is known regarding the molecular mechanisms involved. Results We found that both deacetylation of H4-K16Ac and expression of HMGA1/2 can contribute to DNA compaction during senescence. SIRT2, an NAD-dependent class III histone deacetylase, contributes to H4-K16Ac deacetylation and DNA compaction in human fibroblast cell lines that assemble striking senescence-associated heterochromatin foci (SAHFs). Decreased H4-K16Ac was observed in both replicative and oncogene-induced senescence of these cells. In contrast, this mechanism was inoperative in a fibroblast cell line that did not assemble extensive heterochromatin during senescence. Treatment of senescent cells with trichostatin A, a class I/II histone deacetylase inhibitor, also induced rapid and reversible decondensation of SAHFs. Inhibition of DNA compaction did not significantly affect the stability of the senescent state. Conclusions Variable DNA compaction observed during senescence is explained in part by cell-type specific regulation of H4 deacetylation and HMGA1/2 expression. Deacetylation of H4-K16Ac during senescence may explain reported decreases in this mark during mammalian aging and in cancer cells.

Nous avons étudié le métabolome des globules rouges (GR) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) naïfs de traitement de fond afin d'identifier des signatures métaboliques permettant de distinguer les PR des sujets sains et les répondeurs au méthotrexate (MTX) des non-répondeurs. Les métabolites ont été extraits et identifiés dans les globules rouges et le plasma par chromatographie liquide et spectrométrie de masse. Les signatures métaboliques GR de PR naïfs de MTX et de 39 sujets sains ont été comparées. Nous avons également comparé les métabolomes des GR de 25 PR, avant (M0) et après un traitement de 3 mois par MTX (M3), entre répondeurs et non-répondeurs. Une signature métabolomique des GR a permis de distinguer les patients atteints de PR des sujets sains. La signature contenait principalement des acides aminés (AA) (comme la L-citrulline ou l'histidine, [ p < 0,05]) et incluait l'ergothionéine (EGT), qui était moins concentrée dans les GR de la PR (fold change = 0,66 ; p = 0,016). Dans la PR, la concentration d'EGT dans les GR dosée à M0 était plus faible chez les patients répondant au MTX à M3 (p = 0,036) (figures 1 et 2). La métabolomique des GR a permis de mettre en évidence d'EGT, un AA dérivé de l'alimentation et indétectable dans le plasma, comme potentiel marqueur de la PR et de la réponse au traitement par méthotrexate. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'inflammation induite par les cristaux d'urate monosodique (UMS) et de pyrophosphate de calcium (PPC) dépend de l'interleukine (IL)-1β activée par l'inflammasome NLRP3. La réaction inflammatoire peut être modulée par le régime alimentaire. Le jeûne intermittent (JI) réduit-il l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC ? Un métabolite peut-il mimer l'effet du JI ? L'inflammation microcristalline a été évaluée dans le modèle de poche à air (PA) chez des souris mâles sauvages nourries soit ad libitum soit avec un JI de deux jours. L'inflammation était mesurée par l'infiltrat cellulaire, la production des cytokines IL-1ß et CXCL1 et l'analyse histologique. Des analyses métabolomiques ont été effectuées par chromatographie en phase liquide sur des membranes des PA et des sérums. Les effets anti-inflammatoires de la spermidine (SPD) ont été testés in vitro et in vivo. La production de cytokines inflammatoires (IL1ß, TNFa) a été quantifiée par ELISA; l'activité de NF-kB en utilisant la lignée THP-1 Lucia, lignée transfectée avec un plasmide exprimant la luciférase sous le promoteur de NF- kB. In vivo, l'effet anti-inflammatoire d'une supplémentation par la SPM a été testé. Le JI diminuait l'inflammation induite par les cristaux: baisse de la production de l'IL-1β (UMS 0,0 vs 30,0 pg/mL ; PPC 0,0 vs 47,5 pg/mL p < 0,0001) de CXCL-1 (UMS 67,5 vs 186,8 pg/mL, PPC 156,1 vs 549,5 pg/mL, p < 0,005) et de l'infiltrat cellulaire dans le liquide de lavage de la PA (LLPA) et du score semi-quantitatif histologique des membranes des PA. De nombreuses voies métaboliques étaient modifiées par le JI dans les membranes des PA et le sérum. La SPD était élevée dans le sérum après le JI et diminuée dans la membrane de la PA après stimulation par les cristaux, suggérant son implication dans un mécanisme anti-inflammatoire. In vitro, la SPD (0–25–50–100 μM) diminuait de façon dose-dépendante la production de l'IL-1β et du TNF-α induite par les cristaux d'UMS et de PPC (IL-1β : UMS 1618–941,0–614,8–392,5 pg/mL, p < 0,001 ; PPC 1160–680,1–432,8–292,5 pg/mL, p < 0,01 ; TNF-α : UMS 132,1–68,6–45,1–25,4 pg/ml, p < 0,01 ; PPC 173,9–87,27–66,47–29,67 pg/mL, p < 0,01) et l'activité de NF-KB. In vivo, la supplémentation de la SPM dans l'eau (3 mM) pendant 14 jours suivie d'une injection dans la poche de SPM (50 μg/g de souris) le jour de la stimulation, diminuait de façon majeur l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC : réduction de l'infiltrat cellulaire (UMS 0,5 × 106 vs 1,9 × 106, p < 0,0001 ; PPC 0,8 × 106 vs 2,7 × 106, p < 0,001), de la production des cytokines inflammatoires dans les LLPA et de l'inflammation histologique. Le JI atténue l'inflammation microcristalline dans le modèle murin en modifiant de nombreuses voies métaboliques. La SPD semble mimer l'effet du JI et réduit l'inflammation induite par les cristaux. Des études sont en cours pour préciser les mécanismes de modulation de l'inflammation par le JI et la SPD. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

L'inflammation induite par les cristaux d'urate monosodique (UMS) et de pyrophosphate de calcium (PPC) dépend de l'interleukine (IL)-1β activée par l'inflammasome NLRP3. La réaction inflammatoire peut être modulée par l'alimentation, le jeûne et la restriction calorique. Déterminer si le jeûne intermittent réduit l'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC. In vivo, l'inflammation microcristalline a été évaluée dans le modèle de poche à air chez des souris mâles sauvages âgées de 8 semaines qui avaient soit un régime alimentaire normal ad libitum, soit un jeûne intermittent (JI) de deux jours non consécutifs pendant une semaine. La production de cytokines inflammatoires (IL-1β, de CXCL-1) a été dosée dans le liquide de lavage des poches et l'infiltrat cellulaire analysé par FACs et histologie (coloration H&E). Des analyses métabolomiques ont été effectuées par chromatographie en phase liquide haute performance sur des prélèvements des poches, des sérums et des foies. Les modifications des métabolites associées aux régimes alimentaires ont été analysées par le programme metaboanalyst. In vitro, les monocytes de la lignée humaine THP-1 ont été stimulés par les cristaux synthétiques stériles d'UMS et de PPC et la production de cytokines inflammatoire quantifiée par ELISA. L'inflammation induite par les cristaux d'UMS et de PPC était drastiquement diminuée par le JI par rapport au régime normal : baisse de la production de l'IL-1β (UMS 0,0 vs 30,0 pg/mL ; PPC 0,0 vs 47,5 pg/mL p < 0,0001) de CXCL-1 (UMS 67,5 vs 186,8 pg/mL, PPC 156,1 vs 549,5 pg/mL, p < 0,005) et de l'infiltrat cellulaire (nombre de cellules dans le liquide de lavage (UMS 0,2 × 10e6 vs 1,1 × 10e6 ; PPC 0,4 × 10e6 vs 2,9 × 10e6 ; p < 0,0001) et score histologique des membranes (UMS 0,6 vs 3,0 ; PPC 0,8 vs 2,7 ; p < 0,0001). La réduction de l'inflammation par le JI était associée à des modifications importantes des métabolites des membranes, du sérum et du foie. Le JI augmentait les corps cétoniques (l'acide hydroxybutyrique) ainsi que l'acide cholique, l'acétylglycine, l'acide hydroxy caproïque. En revanche, le JI diminuait les métabolites des carbohydrates (maltotriose, raffinose, mannitol), du glutamate et du semi-aldéhyde succinique. De nombreuses voies métaboliques étaient modifiées par le JI avec un enrichissement des métabolites du métabolisme de la galactose, de l'amidon, du saccharose, de l'aspartate, du glutamate, de l'alanine et de l'arginine. In vitro, la production de cytokines inflammatoires induite par les cristaux a été diminuée par une privation de sérum pendant la nuit (IL-1β : UMS 1446 vs 5464 pg/mL ; PPC 3670 vs 7797 pg/mL, p < 0,005 ; TNF-α : UMS 7,0 vs 47,0 pg/mL ; PPC 15,6 vs 89,3 pg/mL, p < 0,05 ; IL-8 : UMS 2896 vs 9781 pg/mL ; PPC 3984 vs 6820 pg/mL, p < 0,01). L'inhibition de la production d'IL-1β induite par les cristaux par la privation de sérum a été abrogée lorsque les cellules ont été traitées par 3-MA (UMS 1446 vs 4912 pg/mL ; PPC 3670 vs 9367 pg/mL, p < 0,005), un inhibiteur de l'autophagie. Le jeûne intermittent atténue l'inflammation microcristalline en modifiant de nombreuses voies métaboliques, en particulier celles associées au lipide et au glutamate. Celui-ci est un acide aminé important dans l'alimentation du cycle de Krebs en période de déplétion glucidique. Il module aussi l'inflammasome NLRP3. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment les cristaux modulent son métabolisme et ses effets anti-inflammatoires potentiels. [ABSTRACT FROM AUTHOR]