1. Les mutations du gène TMEM240 provoquent l'ataxie spinocérébelleuse 21 avec un retard mental et des troubles cognitifs sévères
- Author
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Delplanque, Jérôme, Devos, David, Huin, Vincent, Genet, Alexandre, Sand, Olivier, Moreau, Caroline, Goizet, Cyril, Charles, Perrine, Anheim, Mathieu, Monin, Marie Lorraine, Buée, Luc, Destée, Alain, Grolez, Guillaume, Delmaire, Christine, Dujardin, Kathy, Dellacherie, Delphine, Brice, Alexis, Stevanin, Giovanni, Strubi-Vuillaume, Isabelle, Durr, Alexandra, Sablonnière, Bernard, Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases - UMR 8199 - UMR 1283 (EGENODIA (GI3M)), Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U837 (JPArc), Université Lille Nord de France (COMUE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille, Département de neurologie [Lille], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Centre de Biologie Pathologie [CHRU Lille] (Pôle de Pathologie), Maladies Rares - Génétique et Métabolisme (MRGM), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Hôpital Pellegrin-Service de Génétique Médicale du CHU de Bordeaux, CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Centre for Integrative Biology - CBI (Inserm U964 - CNRS UMR7104 - IGBMC), Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Departement de Neuroradiologie [Lille], Service de neuropédiatrie [CHU Lille], Institut du Cerveau = Paris Brain Institute (ICM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL), HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM), Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases - UMR 8199 - UMR 1283 (GI3M), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lille-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut Pasteur de Lille, Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP)-Réseau International des Instituts Pasteur (RIIP), Centre de Recherche Jean-Pierre AUBERT Neurosciences et Cancer - U1172 Inserm - U837 (JPArc), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Lille Nord de France (COMUE)-Université de Lille, Département de neurologie[Lille], Université de Lille, Droit et Santé-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de neurologie 1 [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Service de Génétique Cytogénétique et Embryologie [CHU Pitié-Salpêtrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut du Cerveau et de la Moëlle Epinière = Brain and Spine Institute (ICM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École pratique des hautes études (EPHE), HESAM Université (HESAM), HUIN, Vincent, Université de Lille-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service de Neurologie [CHU Pitié-Salpêtrière], and IFR70-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
- Subjects
MESH: Mutation / physiology ,MESH: Intellectual Disability / genetics ,MESH: Introns ,MESH: Pedigree ,MESH: Age of Onset ,MESH: Exome / genetics ,MESH: Genetic Linkage ,[SDV.GEN] Life Sciences [q-bio]/Genetics ,MESH: Amino Acid Sequence ,MESH: Membrane Proteins / genetics ,[SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,[SDV.BBM.BM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,MESH: Spinocerebellar Degenerations / pathology ,MESH: Intellectual Disability / psychology ,MESH: Chromosomes, Human, Pair 1 / genetics ,MESH: Child ,[SDV.BBM.GTP]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN] ,MESH: DNA Mutational Analysis ,MESH: Spinocerebellar Degenerations / psychology ,MESH: Cohort Studies ,MESH: Adolescent ,[SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics ,MESH: Conserved Sequence ,MESH: Humans ,MESH: Molecular Sequence Data ,[SCCO.NEUR]Cognitive science/Neuroscience ,[SCCO.NEUR] Cognitive science/Neuroscience ,MESH: Child, Preschool ,MESH: Membrane Proteins / physiology ,MESH: Cognition Disorders / psychology ,MESH: Neuropsychological Tests ,MESH: Polymerase Chain Reaction ,[SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology ,MESH: Infant ,MESH: Male ,MESH: France ,MESH: Cognition Disorders / genetics ,[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,MESH: Young Adult ,TMEM240 ,[SDV.BBM.GTP] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Genomics [q-bio.GN] ,Spinocerebellar ataxia ,MESH: Intelligence Tests ,MESH: Female ,exome ,MESH: Spinocerebellar Degenerations / genetics - Abstract
International audience; Autosomal dominant cerebellar ataxia corresponds to a clinically and genetically heterogeneous group of neurodegenerative disorders that primarily affect the cerebellum. Here, we report the identification of the causative gene in spinocerebellar ataxia 21, an autosomal-dominant disorder previously mapped to chromosome 7p21.3-p15.1. This ataxia was firstly characterized in a large French family with slowly progressive cerebellar ataxia, accompanied by severe cognitive impairment and mental retardation in two young children. Following the recruitment of 12 additional young family members, linkage analysis enabled us to definitively map the disease locus to chromosome 1p36.33-p36.32. The causative mutation, (c.509C4T/p.P170L) in the transmembrane protein gene TMEM240, was identified by whole exome sequencing and then was confirmed by Sanger sequencing and co-segregation analyses. Index cases from 368 French families with autosomal-dominant cerebellar ataxia were also screened for mutations. In seven cases, we identified a range of missense mutations (c.509C4T/p.P170L, c.239C4T/p.T80M, c.346C4T/p.R116C, c.445G4A/p.E149K, c.511C4T/p.R171W), and a stop mutation (c.489C4G/p.Y163*) in the same gene. TMEM240 is a small, strongly conserved transmembrane protein of unknown function present in cerebellum and brain. Spinocerebellar ataxia 21 may be a particular early-onset disease associated with severe cognitive impairment.
- Published
- 2014
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