Fabrice Balavoine, Onnik Agbulut, Solène Emmanuelle Boitard, Catherine Llorens-Cortes, Nathalie Mougenot, Mathilde Keck, Yannick Marc, Neuropeptides centraux et régulations hydrique et cardiovasculaire, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), Labex MemoLife, École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-École normale supérieure - Paris (ENS Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Labex MemoLife, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Quantum Genomics, Coeur, Muscle et Vaisseaux, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Adaptation Biologique et Vieillissement = Biological Adaptation and Ageing (B2A), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut de Biologie Paris Seine (IBPS), Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Collège de France (CdF)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CCSD, Accord Elsevier, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CIRB), École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Collège de France (CdF (institution))-Ecole Superieure de Physique et de Chimie Industrielles de la Ville de Paris (ESPCI Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-École normale supérieure - Paris (ENS-PSL), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Labex MemoLife, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Brain renin-angiotensin system (RAS) hyperactivity has been implicated in sympathetic hyperactivity and progressive left ventricular (LV) dysfunction after myocardial infarction (MI). Angiotensin III, generated by aminopeptidase A (APA), is one of the main effector peptides of the brain RAS in the control of cardiac function. We hypothesized that orally administered firibastat (previously named RB150), an APA inhibitor prodrug, would attenuate heart failure (HF) development after MI in mice, by blocking brain RAS hyperactivity. Two days after MI, adult male CD1 mice were randomized to three groups, for four to eight weeks of oral treatment with vehicle (MI + vehicle), firibastat (150 mg/kg; MI + firibastat) or the angiotensin I converting enzyme inhibitor enalapril (1 mg/kg; MI + enalapril) as a positive control. From one to four weeks post-MI, brain APA hyperactivity occurred, contributing to brain RAS hyperactivity. Firibastat treatment normalized brain APA hyperactivity, with a return to the control values measured in sham group two weeks after MI. Four and six weeks after MI, MI + firibastat mice had a significant lower LV end-diastolic pressure, LV end-systolic diameter and volume, and a higher LV ejection fraction than MI + vehicle mice. Moreover, the mRNA levels of biomarkers of HF (Myh7, Bnp and Anf) were significantly lower following firibastat treatment. For a similar infarct size, the peri-infarct area of MI + firibastat mice displayed lower levels of mRNA for Ctgf and collagen types I and III (markers of fibrosis) than MI + vehicle mice. Thus, chronic oral firibastat administration after MI in mice prevents cardiac dysfunction by normalizing brain APA hyperactivity, and attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis.