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Orientadores: Heitor Moreno Junior, Vanessa Fontana Leite Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Introdução: A Hipertensão arterial resistente (HAR) é uma doença multifatorial e poligênica, frequentemente associada à obesidade, e definida como níveis pressóricos acima das metas recomendadas, embora o uso de 3 ou mais fármacos anti-hipertensivos de diferentes classes em doses otimizadas e incluindo, se possível, um diurético. Estudos prévios demonstraram que níveis reduzidos de adiponectina, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, foram associados à resistência ao tratamento anti-hipertensivo. Além disso, os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs266729 e rs1501299 no gene da adiponectina ADIPOQ foram relacionados a risco de doenças cardiovasculares. O presente estudo avaliou a associação entre os dois SNPs mais estudados (-11377C/G e +276G/T) e os níveis de adiponectina nos pacientes resistentes. Desenho de estudo e Métodos: Este estudo do tipo transversal incluiu 109 pacientes com HAR genotipados para ambos os polimorfismos genéticos pelo método de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real com sondas fluorescentes. As características clínicas e bioquímicas foram comparadas entre os sujeitos homozigotos CC (n=56) vs. portadores do alelo G (n=53) para o SNP -11377C/G e homozigotos GG (n=49) vs. portadores do alelo T (n=60) para o SNP +276G/T. Os níveis plasmáticos de adiponectina foram determinados por ELISA. Resultados: Os níveis de PA de consultório e da MAPA, assim como os marcadores de lesão em órgãos-alvo, foram semelhantes nos subgrupos genotípicos estudados. Os níveis de adiponectina foram significativamente maiores em CC comparados aos portadores do alelo G (CC = 7,0 (4,0-10,2) vs. alelo G = 5,5 (2,5-7,9), p = 0,04) e reduzidos em GG quando comparados aos portadores do alelo T (GG = 5,3 (2,3-7,7) vs. alelo T = 7,1 (3,6-10,5), p = 0,04). As análises de regressão linear múltipla revelaram que os alelos menos frequentes G (coeficiente beta = -0,16, SE = 0,07, p = 0,02) e T (coeficiente beta = 0,12, SE = 0,06, p = 0,04), ajustados para as variáveis MAPA sistólica, índice de massa corporal, idade, gênero, raça e presença de diabetes tipo 2, foram preditores independentes dos níveis de adiponectina. Conclusão: Os SNPs -1377C/G e +276G/T no gene ADIPOQ foram associados aos níveis de adiponectina em hipertensos resistentes Abstract: Background: Resistant hypertension (RHTN) is a multifactorial and polygenic disease, frequently associated with obesity, and defined as high blood pressure (BP) maintained in spite of concurrent use of three or more antihypertensive drugs of different classes, combined at optimal doses and including a diuretic. Previous studies demonstrated that low plasma adiponectin levels, a hormone produced by the adipose tissue, were associated with RHTN. Indeed, single-nucleotide polymorphisms (SNPs) rs266729 and rs1501299 in adiponectin coding gene ADIPOQ were associated with hypertension and risk of cardiovascular disease. This study evaluated the association between two of the most widely studied SNPs (-11377C/G and +276G/T) and adiponectin plasma levels in RHTN subjects. Design and Methods: This study comprised 109 RH patients genotyped for both polymorphisms by Real-time Polymerase Chain Reaction (PCR) method using fluorescent probes. We conducted a cross-sectional design comparing clinical and laboratorial characteristics of CC homozygous (n=56) vs. G allele carriers (n=53) for -11377C/G and GG homozygous (n=49) vs. T allele carriers (n=60) for +276G/T. Adiponectin levels were measured by enzyme-linked immunoassay. Results: Office and ambulatory BP measurements were similar among genotypes subgroups in both SNPs as well as the markers of target organ damage. Adiponectin levels were significantly higher in CC compared to G-carrier for -11377C/G (CC = 7.0 (4.0-10.2) vs. G allele = 5.5 (2.5-7.9), p=0.04) and lower in GG compared to T-carrier for +276G/T (GG = 5.3 (2.3-7.7) vs. T allele = 7.1 (3.6-10.5), p=0.04). Adjusting for systolic ambulatory BP, body mass index, age, gender, race and presence of type 2 diabetes, multiple linear regression revealed that the minor alleles G (beta coefficient = -0.16, SE = 0.07, p = 0.02) and T (beta coefficient = 0.12, SE = 0.06, p = 0.04) were independent predictors of adiponectin levels. Conclusion: The -1377C/G and +276G/T polymorphisms in ADIPOQ were associated with adiponectin levels in RH subjects Doutorado Farmacologia Doutora em Farmacologia

Orientador: Heitor Moreno Júnior Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: A Hipertensão Arterial Resistente (HAR) é uma condição na qual sobrepeso e obesidade estão correlacionados devido à influência no controle da pressão arterial (PA). Embora ambos os subgrupos resistentes não controlados (HARNC) e controlados (HARC) são, frequentemente, obesos, estudos recentes demonstram que o primeiro apresenta maior índice de massa corporal (IMC) comparados com o segundo subgrupo. A redução de adiponectina plasmática, um hormônio produzido pelo tecido adiposo, tem sido correlacionada ao desenvolvimento da hipertensão e foi considerada um dos fatores de risco independente para essa doença. Entretanto, é desconhecida se essa adipocina está associada com o não controle de PA nestes pacientes. O total de 96 pacientes foi dividido em dois subgrupos: HARNC (n=44) e HARC (n=52) e distribuído controlando idade, gênero e IMC. Foram avaliados os níveis plasmáticos de aldosterona e adiponectina (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA), medidas da PA de consultório e da Monitoração Ambulatorial de PA (MAPA), a resposta dependente do endotélio (vasodilatação mediada por fluxo - VMF), índice de massa ventricular esquerda (IMVE) e velocidade de onda de pulso (VOP). As idades foram 57±1,6 e 59±1,5 em HARNC (26M/18H) e HARC (35M/17H), respectivamente, e todos os pacientes tinham sobrepeso. Os pacientes HARNC apresentaram maiores níveis de aldosterona (12,6±1,4 vs. 8,9±0,8 ng/dL, p=0,02), assim como, IMVE (142,2±6,0 vs. 122,9±4,3 g/m², p=0,02) e VOP (12,0 ± 1,8 vs. 9,2 ± 1,7 m/s, p

Orientador: Heitor Moreno Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Considerando a forte associação entre a atividade do sistema nervoso autônomo, a obesidade e a resistência insulínica na hipertensão arterial resistente (HAR), esta pesquisa teve a finalidade de identificar a associação entre a função do sistema nervoso autonômico e importantes hormônios relacionados à síndrome cardiometabólica como adiponectina, leptina e aldosterona. Vinte e cinco pacientes portadores de hipertensão arterial resistente foram divididos em dois grupos: com (DM2) e sem diabetes mellitus tipo 2 (NDM2). Ambos os grupos foram avaliados em relação à variabilidade da frequência cardíaca (VFC) pelo sistema Holter de 24 horas, nos domínios do tempo e da frequência, e aos hormônios plasmáticos adiponectina, leptina e aldosterona. A análise dos resultados demonstrou maior disfunção autonômica e hipoadiponectinemia no subgrupo DM2 em relação ao subgrupo NDM2, correlação positiva entre VFC no domínio do tempo e a adiponectina no total de pacientes, ruptura do ritmo circadiano de ambos os grupos (tônus simpático aumentado no período noturno e diminuído no período diurno; tônus parassimpático aumentado no período diurno e diminuído no período noturno) e correlação positiva entre a banda de baixa de frequência em unidades normalizadas (LFnu) e aldosterona, e correlação negativa entre a banda de alta frequência em unidades normalizadas (HFnu) e aldosterona no total de pacientes e em ambos os grupos. O grupo DM2 obteve maiores valores de leptina e índice de massa corporal. Entretanto, não houve correlação entre a VFC e leptina em ambos os grupos. Desta forma, identificou-se ruptura do ritmo circadiano e a associação entre o balanço autonômico e os níveis de adiponectina e aldosterona plasmática na HAR com e sem diabetes tipo 2 Abstract: Considering the strong association between the autonomic nervous system activity, obesity and insulin resistance in resistant hypertension (RH), this research aimed to identify the association of the autonomic nervous system function and important hormones related to the cardiometabolic syndrome such as adiponectin, leptin and aldosterone. Twenty five RH patients were divided into two groups: with (T2D) and without type-2 diabetes (NT2D). Both groups were evaluated regarding the heart rate variability (HRV) by the Holter system in 24 hours, in time and frequency domains, and the plasma hormones adiponectin, leptin and aldosterone. The analysis of the results demonstrated greater autonomic dysfunction and hypoadiponectinemia in T2D subgroup compared to the NT2D subgroup, positive correlation between HRV in time domain and adiponectin in all patients, circadian disruption in both groups (increased sympathetic drive during nighttime and decreased during daytime; increased parasympathetic drive during daytime and decreased during nighttime) and positive correlation between the low frequency band in normalized units (LFnu) and aldosterone, and negative correlation between the high frequency band in normalized units (HFnu) and aldosterone in all patients and both subgroups. The T2D subgroup had higher levels of leptin and body mass index. However, there was no correlation between HRV and leptin in both groups. Thereby, it was found circadian disruption and the relationship between autonomic balance and plasma adiponectin and aldosterone in RH with or without type 2 diabetes Doutorado Doutor em Farmacologia