1. Global molecular analysis and APOE mutations in a cohort of autosomal dominant hypercholesterolemia patients in France
- Author
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Pierre Kieffer, Jean-Philippe Girardet, Khaldia Belabbas, Anne Lienhardt, Ahlam Azar-Kolakez, François Labarthe, Anne-Marie Colin Gorsky, Olivier Lascols, Béatrice Dubern, Franck Boccara, Catherine Tamarindi, Mathilde Di Filippo, Jean-Claude Carel, Félicien MBou, Alice Horovitz, René Wintjens, Dominique Bozon, Mathilde Jolly, Fabienne Dufernez, Ariel Cohen, François Feillet, Patrick Tounian, A. Karsenty, Université Libre de Bruxelles [Bruxelles] (ULB), Centre de Biologie et Pathologie Est (CBPE), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Centre National de Référence des Légionelles, Laboratoire Commun de Biologie et Génétiques Moléculaires (LCBGM [Hôpital Saint-Antoine]), AP-HP - Hôpital Saint-Antoine, Service d’Endocrinologie [Hôpital le Lamentin Bourg - CHU de la Martinique], CHU de la Martinique [Fort de France]-Hôpital Le Lamentin Bourg [CHU de la Martinique], CHU de la Martinique [Fort de France], Service de Gastroentérologie et Nutrition Pédiatrique [APHP Trousseau], CHU Trousseau [APHP], Service d'Endocrinologie, Diabétologie et Nutrition [CHU Angers], Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM)-PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), Service de Cardiologie [CHU Saint-Antoine], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Saint-Antoine [APHP], Service d'endocrinologie diabétologie pédiatrique [CHU Debré], AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris], Centre de Référence des Maladies Endocriniennes Rares de la Croissance [APHP Robert Debré], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Nutrition-Génétique et Exposition aux Risques Environnementaux (NGERE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Lorraine (UL), Service de Médecine Infantile III et Génétique Clinique [CHRU Nancy], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy (CHRU Nancy), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de médecine pédiatrique [CHRU Tours-Clocheville], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Centre Hospitalier d'Argenteuil, Service de Cardiologie [CHU Bordeaux], CHU Bordeaux [Bordeaux], Service de Maternité [CHU Hagueneau], Centre Hospitalier Hagueneau (CH Hagueneau), Service de Médecine Interne [CH Mulhouse- E. Muller], Centre Hospitalier Emile Muller [Mulhouse] (CH E.Muller Mulhouse), Groupe Hospitalier de Territoire Haute Alsace (GHTHA)-Groupe Hospitalier de Territoire Haute Alsace (GHTHA), Service de Pédiatrie médicale - Spécialités médicales [CHU Limoges], CHU Limoges, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 - UFR de Médecine Pierre et Marie Curie (UPMC), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Université libre de Bruxelles (ULB), CHU Saint-Antoine [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Victor Dupouy, Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Biology-Imaging District of East-Hospitals Group of AP-HP (Assistance Publique-Hopitaux de Paris), Université de Lorraine (UL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Tours, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), and Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)
- Subjects
Male ,Models, Molecular ,Protein Conformation, alpha-Helical ,0301 basic medicine ,Apolipoprotein E ,Genotyping Techniques ,Apolipoprotein B ,Familial hypercholesterolemia ,apolipoprotéine ,030204 cardiovascular system & hematology ,medicine.disease_cause ,Biochemistry ,Cohort Studies ,Exon ,0302 clinical medicine ,Endocrinology ,Child ,apolipoprotein E ,Genetics ,Mutation ,familial hypercholesterolemia ,biology ,cholestérol ,Exons ,[SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism ,Endocrinologie ,3. Good health ,phénotype ,Phenotype ,Kexin ,Female ,lipids (amino acids, peptides, and proteins) ,France ,Proprotein Convertase 9 ,génotype ,corrélation ,Adult ,Biochimie ,hypercholestérolemie ,QD415-436 ,Hyperlipoproteinemia Type II ,Young Adult ,03 medical and health sciences ,Apolipoproteins E ,apolipoproteins ,cholesterol ,low density lipoprotein ,phenotype/genotype correlation ,medicine ,Humans ,Apolipoproteins B ,PCSK9 ,Cell Biology ,medicine.disease ,030104 developmental biology ,Receptors, LDL ,[SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics ,LDL receptor ,biology.protein ,Biologie cellulaire ,Patient-Oriented and Epidemiological Research - Abstract
Autosomal dominant hypercholesterolemia (ADH) is a human disorder characterized phenotypically by isolated high-cholesterol levels. Mutations in the low density lipoprotein receptor ( LDLR ), APOB, and proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ( PCSK9 ) genes are well known to be associated with the disease. To characterize the genetic background associated with ADH in France, the three ADHassociated genes were sequenced in a cohort of 120 children and 109 adult patients. Fifty-one percent of the cohort had a possible deleterious variant in LDLR, 3.1% in APOB, and 1.7% in PCSK9. We identifi ed 18 new variants in LDLR and 2 in PCSK9. Three LDLR variants, including two newly identifi ed, were studied by minigene reporter assay confi rming the predicted effects on splicing. Additionally, as recently an in-frame deletion in the APOE gene was found to be linked to ADH, the sequencing of this latter gene was performed in patients without a deleterious variant in the three former genes. An APOE variant was identifi ed in three patients with isolated severe hypercholesterolemia giving a frequency of 1.3% in the cohort. Therefore, even though LDLR mutations are the major cause of ADH with a large mutation spectrum, APOE variants were found to be signifi-cantly associated with the disease. Furthermore, using structural analysis and modeling, the identifi ed APOE sequence changes were predicted to impact protein function., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published
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- 2016
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