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14 p., [EN]Hereditary diseases constitute a major group within the rare diseases that includes those caused by mutations in a single gene (monogenic) or in more than one gene (multigenic). The discovery that a certain gene is associated with the development of a disease has become a paradigm of current biomedical research with huge implications in clinical practice. Hence, molecular diagnosis based on the search for mutations in genes associated with a disease, has not only become essential to support the clinical diagnosis, but often provides diagnostic criteria that allow customized patient management. Although we have become familiar with terms like genes, Human Genome or DNA Sequencing, we often forget that the identification of a gene responsible for a disease is only the starting point of a long process whose main objectives are to establish the molecular mechanisms underlying the pathology and the development of strategies to prevent or cure the disease. Here, we will review recent advances in two rare diseases, one multigenic, the atypical hemolytic uremic syndrome, and the other one monogenic, the hereditary hemorrhagic telangiectasia, to illustrate the model of multidisciplinary research that characterizes current biomedical research and how the knowledge generated in this area has been transferred to clinical practice., [ES]Dentro de las enfermedades raras, las enfermedades hereditarias constituyen un grupo mayoritario que incluye las ocasionadas por mutaciones en un solo gen (monogénicas) o aquellas ocasionadas por más de un gen (poligénicas). Descubrir que un determinado gen se asocia con el desarrollo de una patología se ha convertido en un paradigma de la investigación biomédica actual que tiene enormes repercusiones en la práctica clínica. Así, el diagnóstico molecular, basado en la búsqueda de mutaciones en los genes asociados a una patología, no solo se ha convertido en un refuerzo imprescindible del diagnóstico clínico, sino que frecuentemente aporta criterios a ese diagnóstico que permiten un manejo personalizado de los pacientes. Sin embargo, nos hemos familiarizado tanto con términos como genes, genoma humano o secuenciación de ADN que frecuentemente olvidamos que la identificación de un gen como responsable de una enfermedad es a menudo solo el punto de partida de un largo proceso cuyos objetivos fundamentales son establecer los mecanismos moleculares que determinan la patología y el desarrollo de estrategias que la eviten o la remedien. En este artículo revisaremos los avances recientes en dos patologías raras, una poligénica, el síndrome hemolítico urémico atípico, y otra monogénica, la telangiectasia hemorrágica hereditaria, para ilustrar el modelo de investigación multidisciplinar que caracteriza a la investigación biomédica actual y cómo el conocimiento generado en esta área se ha trasladado a la práctica clínica.

ResumenEl síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica definida por la tríada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía trombótica (MAT) sistémico. Distintas causas pueden desencadenar el proceso de MAT que caracteriza el SHU. En este documento consideramos SHU atípico (SHUa) como el subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son fundamentalmente consecuencia del daño producido en el endotelio de la microvasculatura renal y de otros órganos por desregulación de la actividad del sistema del complemento. En los últimos años se han identificado diversas mutaciones en genes del sistema del complemento asociados a SHUa, que explicarían aproximadamente el 60% de los casos de SHUa, y se han caracterizado funcionalmente numerosas mutaciones y polimorfismos asociados a SHUa que han permitido determinar que la patología se produce como consecuencia de la deficiente regulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares y que lleva al daño endotelial mediado por la activación del C5 y de la vía terminal del complemento. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la activación del C5, bloqueando la generación de la molécula proinflamatoria C5a y la formación del complejo de ataque de membrana. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa su administración ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del proceso de MAT, con una mejora significativa de la función renal a largo plazo y una reducción importante de la necesidad de diálisis y el cese de la terapia plasmática. En función de las evidencias científicas publicadas y la experiencia clínica acumulada, el Grupo Español de SHUa publicamos un documento de consenso con recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad (Nefrología 2013;33(1):27-45). En la presente versión online del documento se actualizan los contenidos sobre la clasificación etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa, su diagnóstico diferencial y su manejo terapéutico.AbstractHaemolytic uraemic syndrome (HUS) is a clinical entity defined as the triad of nonimmune haemolytic anaemia, thrombocytopenia, and acute renal failure, in which the underlying lesions are mediated by systemic thrombotic microangiopathy (TMA). Different causes can induce the TMA process that characterizes HUS. In this document we consider atypical HUS (aHUS) a sub-type of HUS in which the TMA phenomena are the consequence of the endotelial damage in the microvasculature of the kidneys and other organs due to a disregulation of the activity of the complement system. In recent years, a variety of aHUs-related mutations have been identified in genes of the the complement system, which can explain approximately 60% of the aHUS cases, and a number of mutations and polymorphisms have been functionally characterized. These findings have stablished that aHUS is a consequence of the insufficient regulation of the activiation of the complement on cell surfaces, leading to endotelial damage mediated by C5 and the complement terminal pathway. Eculizumab is a monoclonal antibody that inhibits the activation of C5 and blocks the generation of the pro-inflammatory molecule C5a and the formation of the cell membrane attack complex. In prospective studies in patients with aHUS, the use of Eculizumab has shown a fast and sustained interruption of the TMA process and it has been associated with significative long-term improvements in renal function, the interruption of plasma therapy and important reductions in the need of dialysis. According to the existing literature and the accumulated clinical experience, the Spanish aHUS Group published a consensus document with recommendations for the treatment of aHUs (Nefrologia 2013;33[1]:27-45). In the current online version of this document, we update the aetiological classification of TMAs, the pathophysiology of aHUS, its differential diagnosis and its therapeutic management.

27 p.-7 fig.-7 tab. Campistol, Josep M. et al., [EN]Haemolytic uraemic syndrome (HUS) is a clinical entity defined as the triad of nonimmune haemolytic anaemia, thrombocytopenia, and acute renal failure, in which the underlying lesions are mediated by systemic thrombotic microangiopathy (TMA). Different causes can induce the TMA process that characterises HUS. In this document we consider atypical HUS (aHUS) a sub-type of HUS in which the TMA phenomena are the consequence of the endotelial damage in the microvasculature of the kidneys and other organs due to a disregulation of the activity of the complement system. In recent years, a variety of aHUs-related mutations have been identified in genes of the complement system, which can explain approximately 60% of the aHUS cases, and a number of mutations and polymorphisms have been functionally characterised. These findings have stablished that aHUS is a consequence of the insufficient regulation of the activation of the complement on cell surfaces, leading to endotelial damage mediated by C5 and the complement terminal pathway. Eculizumab is a monoclonal antibody that inhibits the activation of C5 and blocks the generation of the pro-inflammatory molecule C5a and the formation of the cell membrane attack complex. In prospective studies in patients with aHUS, the use of Eculizumab has shown a fast and sustained interruption of the TMA process and it has been associated with significative long-term improvements in renal function, the interruption of plasma therapy and important reductions in the need of dialysis. According to the existing literature and the accumulated clinical experience, the Spanish aHUS Group published a consensus document with recommendations for the treatment of aHUs (Nefrologia 2013;33[1]:27–45). In the current online version of this document, we update the aetiological classification of TMAs, the pathophysiology of aHUS, its differential diagnosis and its therapeutic management., [ES]El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica definida por la tríada anemia hemolítica no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía trombótica (MAT) sistémico. Distintas causas pueden desencadenar el proceso de MAT que caracteriza el SHU. En este documento consideramos SHU atípico (SHUa) como el subtipo de SHU en el que los fenómenos de MAT son fundamentalmente consecuencia del daño producido en el endotelio de la microvasculatura renal y de otros órganos por desregulación de la actividad del sistema del complemento. En los últimos años se han identificado diversas mutaciones en genes del sistema del complemento asociados a SHUa, que explicarían aproximadamente el 60% de los casos de SHUa, y se han caracterizado funcionalmente numerosas mutaciones y polimorfismos asociados a SHUa que han permitido determinar que la patología se produce como consecuencia de la deficiente regulación de la activación del complemento sobre las superficies celulares y que lleva al daño endotelial mediado por la activación del C5 y de la vía terminal del complemento. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la activación del C5, bloqueando la generación de la molécula proinflamatoria C5a y la formación del complejo de ataque de membrana. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa su administración ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del proceso de MAT, con una mejora significativa de la función renal a largo plazo y una reducción importante de la necesidad de diálisis y el cese de la terapia plasmática. En función de las evidencias científicas publicadas y la experiencia clínica acumulada, el Grupo Español de SHUa publicamos un documento de consenso con recomendaciones para el tratamiento de la enfermedad (Nefrología 2013;33(1):27–45). En la presente versión online del documento se actualizan los contenidos sobre la clasificación etiológica de las MAT, la fisiopatología del SHUa, su diagnóstico diferencial y su manejo terapéutico., Research carried out by Dr. Rodríguez de Córdoba has been funded by the Ministry of Economy and Competitiveness (SAF2011-26583), the Community of Madrid (S2010/BMD2316),the European Union (EURenOmics), the Fundación Renal Ínigo Álvarez de Toledo, and the CIBER of rare diseases.