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Introducción: La industria farmacéutica que busca la aprobación para comercializar un medicamento genérico debe presentar datos que demuestren que la formulación genérica proporciona la misma calidad, eficacia y seguri¬dad que el medicamento innovador. Por lo tanto, la mayoría de los medicamentos genéricos administrados por vía oral están aprobados en función de los resultados de uno o más estudios fisicoquímicos y biofarmacéuticos para demostrar bioequivalencia y posterior intercambiabilidad. Objetivo: Identificar en los artículos de investigación las posibles diferencias entre las pruebas fisicoquímicas y biofarmacéuticas de bioequivalencia de medicamentos genéricos con la de sus homólogos ya comercializados. Método: Se realizó la revisión de estudios de investigación originales, publicados desde enero del año 2003 hasta diciembre del 2019. Se consultaron 4 bases de datos Pubmed, ScienceDirect, Lilacs, Scielo. En inglés y español. Los descriptores utilizados fueron medicamento genérico, bioequivalencia, equivalencia terapéutica e intercambiali¬dad, así mismo solo se seleccionaron aquellos artículos donde su forma farmacéutica de estudio fuese comprimi¬dos. Resultados: Se seleccionaron en total 40 artículos para su evaluación, de los cuales 19 llegaron a la conclusión de bioequivalencia, otros 19 determinaron no bioequivalencia, para 1 no existía una conclusión definitiva, mientras que en 1 estudio que evaluaba a 3 medicamentos, la conclusión fue no bioequivalencia para 2 de ellos y para el tercero sí la había. Conclusión: La revisión revela que los estudios son insuficientes para indicar bioequivalencia entre los fármacos multifuentes (genéricos) y los innovadores, por lo que se necesita ampliar los estudios de bioequivalencia, Introduction: The pharmaceutical industry seeking approval to market a generic drug must submit data demon¬strating that the generic formulation provides the same quality, efficacy, and safety of the innovative drug. There¬fore, most orally administered generic drugs are approved based on the results of one or more physicochemical and biopharmaceutical studies to demonstrate bioequivalence and subsequent interchangeability. Objective: Identify in research articles the possible differences between the physicochemical and biopharmaceuti¬cal tests of bioequivalence of generic drugs with that of their corresponding innovative equivalents. Method: The original research studies, published from January 2003 to December 2019, were reviewed. 4 databases were consulted Pubmed, ScienceDirect, Lilacs, Scielo. In English and Spanish. The descriptors used were generic medicine, bioequivalence, therapeutic equivalence and interchangeability, likewise only those articles where their study pharmaceutical form was tablets were selected. Results: A total of 40 articles were selected for evaluation, of which 19 reached the conclusion of bioequivalence, another 19 determined non-bioequivalence, for 1 there was no definitive conclusion, while in a study that evaluated 3 drugs, the conclusion was no bioequivalence for 2 of them and bioequivalence for one. Conclusions: The review reveals that the studies are insufficient to indicate bioequivalence between multi-source (generic) and innovative drugs, so that bioequivalence studies need to be expanded.

Orientador: Jose Pedrazzoli Junior Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O objetivo do presente estudo foi comparar o comportamento in vivo e in vitro de duas formulações de pantoprazol. Além disso, foi proposta a classificação biofarmacêutica provisional do fármaco, bem como uma correlação in vitro - in vivo não linear (IVIVR). Os estudos in vivo foram conduzidos em dose única em jejum (n=28) e pós-prandial (n=62) com desenho cruzado e randomizado. As concentrações plasmáticas de pantoprazol foram determinadas por LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos e a deconvolução dos dados de concentração plasmática versus tempo foram obtidos empregando-se o programa WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, EUA). Os perfis de dissolução foram avaliados em meios biorelevantes (FaSSIF e FeSSIF) nos aparatos USP 2 e 3 e as curvas de dissolução foram comparadas considerando os cálculos de f2 ou modelos dependentes. Os valores da solubilidade, Log P e cLog P do pantoprazol foram obtidos do Merck Index (Whitehouse Station, EUA) e do programa ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, EUA). Os dados de permeabilidade do pantoprazol forma obtidos do programa ADMET Predictor (Simulations Plus, EUA). A classificação biofarmacêutica provisional do pantoprazol foi proposta considerando o fármaco metoprolol como referência. A IVIVR foi estabelecida entre as frações dissolvidas (Fd), dos ensaios no aparato 2, com as frações absorvidas dos estudos in vivo. Para o estudo em jejum os valores dos intervalos de confiança 90% para os parâmetros Cmax (0.94-1.03) e ASC0-t (0.89-0.99) apresentaram-se dentro dos limites de confiança (0.8-1.25). Entretanto, os intervalos de confiança do estudo pós-prandial não se apresentaram dentro dos limites de confiança. Os perfis de dissolução nos aparatos USP 2 e 3 demonstraram a mesma disposição das formulações nos meios FaSSIF e FeSSIF, considerando o modelos de f2 e Weibull. Os valores de solubilidade, Log P e permeabilidade para o fármaco pantoprazol obtidos in silico permitiram a classificação do fármaco como de alta solubilidade e baixa permeabilidade. A IVIVR não linear obtida para as formulações de pantoprazol indicaram que a permeabilidade é fator limitante para a absorção. Enfim, os perfis de dissolução no meio biorelevante FaSSIF, nos aparatos USP 2 e 3, puderam ser empregados para prever o comportamento in vivo das formulações. O pantoprazol foi classificado como um fármaco classe III e a IVIVR não-linear obtida confirma a classificação biofarmacêutica provisional. Além disso, pôde-se sugerir a bioisenção para formulações de pantoprazol com base nos resultados dos estudos de dissolução em meios biorelevantes e na conhecida segurança e tolerabilidade desse fármaco. Abstract: The purpose of the study was to compare the in vivo and in vitro behaviour of pantoprazole formulations. Moreover, a provisional biopharmaceutical classification of the drug (BCS) was proposed as well as a non-linear in vitro - in vivo relationship (IVIVR). The in vivo studies were conducted under single dose in fasting (n=28) and fed conditions (n=62) and randomized crossover design. Plasma concentrations of pantoprazole were determined by LC-MS/MS. Pharmacokinetic parameters and deconvolution data were calculated from the observed plasma-concentration time profiles by WinNonlin 5.2 - IVIVC toolkit (Pharsight, USA). Dissolution profiles were evaluated in biorelevant media (FaSSIF and FeSSIF) in USP apparatus 2 and 3 and the dissolution curves were compared to either f2 values or model-independent approach. The solubility, Log P and cLogP data of pantoprazole were obtained from Merck Index (Whitehouse Station, USA) and ChemDraw Ultra 10.0 (Cambridgesoft, USA). The permeability data of pantoprazole were calculated by ADMET Predictor (Simulations Plus, USA). The provisional biopharmaceutical classification of pantoprazole was proposed considering metoprolol as a reference drug. The IVIVR analysis was evaluated considering the dissolved drug fraction (Fd) from apparatus 2 and the absorved drug fraction (Fa) from the in vivo studies. Under fasting condition the 90% C.I for Cmax (0.94-1.03) and AUC0-t (0.89-0.99) were within the range of bioequivalence (0.8-1.25). However, the results of the fed study were not within the BE range. The dissolution profiles in USP apparatus 2 and 3 demonstrated a similar disposition of both formulations in FaSSIF and FeSSIF media considering f2 and Weibull's models. The solubility, Log P and permeability values of pantoprazole obtained by in silico evaluation allowed the classification of pantoprazole as a highly soluble and low permeability drug. The non-linear IVIVR obtained for the pantoprazole formulations indicated that absorption of pantoprazole is limited by permeability. In conclusion, the dissolution profiles in the biorelevant medium (FaSSIF) on both USP apparatus 2 and 3 may be used as a tool to predict the in vivo disposition of the formulations. Pantoprazole was classified as a class III drug (BCS) corroborated by the non-linear IVIVR study to support this provisional classification. Furthermore, biowaiver may be granted for pantoprazole formulations on the basis of in vitro dissolution results in biorelevant media and the data available in the literature concerning high tolerability and safety of the drug. Doutorado Doutor em Farmacologia

Orientador: Jose Luiz Donato Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Foi desenvolvido um métdo rápido, sensível e específico para determinação de metotrexato em plasma sanguíneo humano por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série usando folinato de cálcio como padrão interno. O metotrexato foi extraído do plasma humano, utilizando-se precipitação de proteínas plasmáticas com acetonitrila como eluente.O método tem uma corrida cromatográfica de 3,5 minutos usando uma coluna analítica C18 (4,6 mm x 75 mm d.i, 3.5 µm tamanho das partículas) e a curva de calibração foi linear de 10 a 300 ng.mL-1.A recuperação do método de extração foi, em média, de 76,5% e o limite de quantificação para o metotrexato foi de 10 ng.mL-1 Abstract: A rapid, sensitive and specific method was developed for the determination and quantitation of methotrexate, in human blood plasma by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry using calcium folinate as internal standard. Methotrexate was extracted from 0,2 mL human plasma by protein precipitation procedure using acetonitrile as eluent. The method included a chromatographic run of 3,5 minutes using a C18 analytical column (4,6 mm x 75 mm i.d., 3.5 µm particle size) and the linear calibration curve over the range from 10 to 300 ng mL-1. Recoveries were greater than 76.5% and the limit of uantitation of methotrexate was 10 ng mL-1 Doutorado Mestre em Farmacologia

Generic drugs play an important role in healthcare systems as they represent an effective and more affordable alternative for the population. In Peru, a regulation of interchangeability of generic drugs (also called multisource drugs) was stablished to define the procedures and requirements for developing in vivo and in vitro therapeutic equivalence studies, following the gradual application approach and sanitary risk criteria. Compliance with the new regulation will allow greater access to effective, safe and quality generic drugs. Meanwhile, drugs continue to be marketed in the absence of therapeutic equivalence studies. Findings show that some drugs failed in in vivo and in vitro comparisons with the reference product. This regulation represents a great challenge for manufacturers and holders of sanitary registrations in order to demonstrate the interchangeability of their pharmaceutical products with the reference product. Los medicamentos genéricos desempeñan un papel importante en los sistemas de atención de salud, ya que representan una alternativa eficaz más asequible para la población. En el Perú, se estableció un reglamento que regula la intercambiabilidad de medicamentos genéricos (también llamados multifuentes), que define los procedimientos y requisitos a seguir para desarrollar estudios de equivalencia terapéutica in vivo e in vitro, siguiendo el enfoque de aplicación gradual y el criterio de riesgo sanitario. El cumplimiento de este reglamento permitirá un mayor acceso a medicamentos genéricos eficaces, seguros y de calidad. Mientras tanto, se siguen comercializando genéricos en ausencia de estudios de equivalencia terapéutica. Los estudios demuestran que algunos medicamentos fallaron en las comparaciones in vivo e in vitro con el medicamento de referencia. Esta implementación representa un gran desafío para los laboratorios fabricantes y los titulares de registros sanitarios a fin de demostrar la intercambiabilidad de sus productos farmacéuticos con el medicamento de referencia.

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Objetivo: Avaliar a bioequivalência de uma formulação de ramipril 5 mg (formulação teste de ramipril dos laboratórios Biossintética Ltda. e a formulação de referência padrão Triatec@ da Aventis Pharma) em vinte e seis voluntários de ambos os sexos. Método: O estudo foi conduzido usando um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas fases com um intervalo de washout de 2 semanas. As amostras de plasma foram obtidas sobre um período de 36 horas. As concentrações plasmáticas de ramipril e ramiprilato foram analisadas por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS), com modo de ionização electrospray positivo usando o monitoramento de múltiplas reações (MRM). Das curvas de concentração plasmática versus o tempo para ramipril e ramiprilato, os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos: ASCo-36h ASCIast, ASC(}...infe Cmax. Resultados: O limite de quantificação foi 0.2 ng.mL-1 e 1.0 ng.mL-1 para ramipril e ramiprilato, respectivamente. A média geométrica e a respectivo intervalo de confiança de 90% para RamipriIJTriatec@ e Ramiprilatol Triatec@ foram respectivamente: 104.69".10 (90% IC= 93.210/0-117.59%) para Cmax" 102.49% (90% IC= 92.76%-113.24%) para ASClast" 102.97% (90% IC= 93.21%-113.74%) para ASCO-36h" 103.60% (90% IC= 93.56%-114.73%) para ASCinf;, 108.48% (90% IC= 98.86%-119.03%) para Cmax, 105.88% (90% IC= 101.55%-110.39%) para ASClast,105.81% (90% IC= 101.53%-110.27%) para ASCo.36h, 97.30% (90% IC= 90.17%-104.99%) para ASCinf. Conclusão: Desde que o IC de 90% para ASCtast, ASCO-36h, ASCO-inf e Cmax apresentou-se dentro do intervalo de 80-125% proposto pelo FDA (US), foi concluído que a formulação ramipril elaborada pelo laboratório Biosintética Ltda é bioequivalente para a formulação Triatec@ para taxa e velocidade de absorção Abstract: Objective: To assess the bioequivalence of one ramipril 5 mg tablet formulation (ramipril test formulation from Laboratórios Biosintética Ltda and Triatec$ from Aventis Pharma standard reference formulation) in 26 healthy volunteers ofboth sexes. Methods: The study was conducted using an open, randomized, two-period crossover design with a 2-week washout interval. Plasma samples were obtained over a 36 h period. Plasma ramipril and ramiprilat concentrations were analyzed by liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with positive ion electrospray ionization using multiple reaction monitoring (MRM). From the ramipril and ramiprilat plasma concentration vs time curves, the following pharmacokinetic parameters were obtained: ASCO-36h ASClast, ASCo-infand Cmax. Results: The limit of quantification was 0.2 ng.mL-1 and 1.0 ng.mL-1 for ramipril and ramiprilat, respectively. The geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) RamipriVTriatec@ and Ramiprilat/ Triatec@ percent ratios were respectively: 104.69% (90% CI= 93.21%-117.59%) for Crnax,1O2.49% (90% CI= 92.76%-113.24%) for ASCIast,1O2.97% (90% CI= 93.21%-113.74%) for ASCo-36h,103.60% (90% CI= 93.56%-114.73%) for ASCnf)08.48% (9001Ó CI= 98.86%-119.03%) for Crnax,1O5.88% (90% CI= 101.55%-110.39%) for ASClast,105.81% (90% CI= 101.53%-110.27%) for ASCO-36h, 97.30% (9001Ó CI= 90.17%-104.99%) for ASCinf. Conclusion: Since the 90% CI for ASClast, ASCO-36h, ASCO-inf and Cmax ratios were within the 80-125% interval proposed by the US FDA, it was concluded that ramipril formulation elaborated by Laboratórios Biosintética Ltda is bioequivalent to Triatec@ formulation for both the rate and the extent of absorption Mestrado Clínica Médica Mestre em Clínica Médica

Orientador: Gilberto de Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O cloridrato de propafenona é um fármaco antiarrítmico da classe 1C, que exerce efeito estabilizador de membrana na célula miocárdica. Possui propriedades bloqueadoras de canais de sódio nas fibras ventriculares e de Purkinje, além de leve ação betabloqueadora, cerca de 1/50 da potência do propranolol, e fraca atividade bloqueadora de canais de cálcio. É metabolizada primariamente no fígado pelo citocromo P-450 2D6, mas a ocorrência de hepatoxicidade é rara, sendo reportado na literatura científica até o ano de 2013, apenas 8 casos clínicos. O presente trabalho teve como objetivo comparar a biodisponibilidade de duas formulações pelo método de cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a espectrometria de massas em tandem (LC-MS/MS): formulação referência (Ritmonorm® ¿ propafenona comprimido 300 mg ¿ Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.) e formulação teste (propafenona comprimido 300 mg ¿ Biolab Sanus Farmacêutica Ltda.), em voluntários sadios de ambos os sexos, selecionados fenotipicamente com base na atividade para a enzima CYP2D6. A debrisoquina 2.5 mg foi utilizada para a fenotipagem de voluntários, quantificando-se na urina as concentrações de 4-hidroxidebrisoquina, que corresponde à debrisoquina biotransformada primariamente pela CYP2D6, e debrisoquina excretada de forma inalterada, após 5 horas da administração do medicamento. Os metabolizadores extensivos para a debrisoquina foram selecionados para participar da avaliação de bioequivalência entre formulações de propafenona, princípio ativo este que também é primariamente metabolizado pela CYP2D6. Os resultados das etapas clínicas e analíticas mostraram que as duas formulações foram consideradas bioequivalentes para velocidade e extensão de absorção, além de serem seguras e bem toleradas. Dois métodos analíticos foram desenvolvidos e validados, com seletividade satisfatória e com tempos de corrida curtos Abstract: Propafenone hydrochloride is a 1C class of antiarrhythmic drug, which exerts a membrane stabilizing effect on the myocardial cell. It has sodium channel blocking properties in the ventricular and Purkinje fibers, as well as a weak beta blocker action, about 1/50 of the potency of propranolol, and a calcium channel blocker. Propafenone is metabolized primarily in the liver by cytochrome P-450 2D6, but occurrence of hepatotoxicity is rare with only 8 clinical cases reported in the scientific literature until 2013. The objective of the present study was to compare the bioavailability of two formulations by high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry method: reference formulation (Ritmonorm® - propafenone tablet 300 mg - Abbott Laboratories do Brasil Ltda.) and test formulation (300 mg Biolab Sanus Pharmaceuticals Ltda.), in healthy volunteers of both sexes, phenotypically selected based on activity for CYP2D6 enzyme. Debrisoquine 2.5 mg was administered for phenotyping purpose by quantifying urine concentrations of 4hydroxydebisoquine, which corresponds to the biotransformed debrisoquine primarily by CYP2D6, and debrisoquine excreted unaltered, after 5 hours of administration of drug. Extensive metabolizers of debrisoquine were selected to participate in the bioequivalence study between propafenone formulations, which is also primarily metabolized by CYP2D6. The results of the clinical and analytical stages showed that the two formulations were considered bioequivalent for speed and extent of absorption, being also safe and well tolerated. Two analytical methods were developed and validated, with satisfactory selectivity and presenting short run times Doutorado Farmacologia Doutor em Farmacologia CAPES 01-P-3371/2017

Objetivo: Avaliar comparativamente o perfil farmacocinético do bromidrato de galantamina presente no medicamento teste (8 mg de bromidrato de galantamina em cápsula gelatinosa dura de liberação prolongada, Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.) e do medicamento de referência (8 mg de bromidrato de galantamina em cápsula gelatinosa dura de liberação prolongada, Janssen Ortho LLC). Métodos: Foram realizados dois estudos de bioequivalência, um em estado de jejum e outro pós-prandial. Ambos os estudos foram realizados em desenho cruzado, randomizado, aberto, dois períodos, com participantes de pesquisa saudáveis (n = 74 participantes idade: 18-50 anos) após administração de dose única dos medicamentos teste e referência. Para concluir pela equivalência farmacocinética entre os tratamentos, a razão das médias geométricas dos parâmetros farmacocinéticos deveria estar compreendida entre 80% e 125%, assim como o intervalo de confiança de 90%. Resultados: Os valores médios obtidos para os parâmetros farmacocinéticos Cmáx e ASC0-t, tanto para o estudo em jejum quanto para o estudo conduzido sob alimentação padronizada, estavam dentro da faixa determinada para conclusão de bioequivalência (Cmáx 106,65% - 120,14% para o estudo em jejum e 101,41% - 112,40% para o estudo pós-prandial e ASC0-t 91,96% - 99,23% no estudo em jejum e 93,88% - 101,31% no estudo alimentado). O poder do teste foi de 100% em todos os casos e os intervalos de confiança estão dentro dos limites de aceitação de bioequivalência. Conclusões: Considerando os resultados obtidos, foi possível observar que os medicamentos avaliados são bioequivalentes tanto em jejum quanto em condição pós-prandial e, portanto, intercambiáveis na prática médica.

Since the enforcement of Generics Act (1999), three types of pharmaceutically equivalent products are marketed in Brazil: innovative reference (REF), “similar” (S) and generic (G) drugs. The S (brand name) and G (generic name) borrow from REF (brand name) clinical data on safety and efficacy and dosage regimen. G (but not S) is bioequivalent to and interchangeable with REF. Starting in 2003, Brazilian Sanitary Surveillance Agency (Anvisa) has required data on relative bioavailability tests (with REF) to approve (or renew registration of) S drugs. In 2014, Anvisa extended interchangeability notion to similar drugs with a “comparable” bioavailability, i.e., an “equivalent” similar drug (EQ). Drugs for chronic diseases and “critical dose medicines” are listed among the EQ drugs approved. Interchangeability of nonbioequivalent medicines raises deep concerns regarding therapeutic failures and adverse events. Concerns are even more worrisome if patients switch from one drug to another during an ongoing treatment for illnesses such as epilepsy, congestive heart failure, hypertension, diabetes and/or substitutable drugs have a narrow therapeutic index. Resumo A partir da vigência da lei dos genéricos (1999), três tipos de produtos farmaceuticamente equivalentes são comercializados no Brasil: o medicamento inovador de refência (REF), o produto “similar” (S), e o genérico (G). O similar (nome de fantasia) e o genérico (nome genérico) tomam de empréstimo do REF (nome de fantasia) os dados clínicos de segurança e eficácia e a posologia. G (mas não S) é bioequivalente ao, e intercambiável com REF. Desde 2003, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) exige dados de testes de biodisponibilidade relativa para registrar (ou renovar o registro de) medicamentos S. Em 2014, a Anvisa estendeu o conceito de intercambialidade aos medicamentos similares com biodisponibilidade “comparável”, i.e., um medicamento similar “equivalente” (EQ). Medicamentos para doenças crônicas e “fármacos de dose crítica” estão listados entre os produtos EQ aprovados. A intercambialidade de medicamentos não-bioequivalentes suscita grande preocupação quanto a falhas terapêuticas e eventos adversos. Os receios são ainda maiores se os pacientes trocam um medicamento por outro durante o tratamento de doenças como epilepsia, insuficiência cardíaca, hipertensão, diabetes e/ou os produtos farmacêuticos substituídos tem um índice terapêutico estreito.

This descriptive and analytical work, aims to evaluate the need to implement a Technical Directive for studies that ensure interchangeability of multisource drugs in Peru, based on quality, efficacy and safety. It is suggested the interchangeability through compliance with Good Manufacturing Practices, quality specifications and therapeutic equivalence, as well as, a list of active ingredients that had proven to be interchangeable in vivo and in vitro studies. We conclude that regulation is needed to ensure the interchangeability of multisource drug, that permit update regulation systems according to international harmonization programs, ensure quality, efficacy and safety of this drug, reduce public health spending providing medicines universal access and generate greater confidence regarding the quality of our products., El presente trabajo, de diseño analítico descriptivo, tiene como objetivo evaluar la necesidad de implementar una Directiva Técnica para estudios que garanticen intercambiabilidad de medicamentos multifuente en el Perú, basados en calidad, eficacia y seguridad. Se propone la intercambiabilidad a través del cumplimiento de Buenas Prácticas de Manufactura, especificaciones de calidad y equivalencia terapéutica, así como, un listado de principios activos que requieren demostrar intercambiabilidad a través de estudios in vivo e in vitro. Se concluye que existe la necesidad de una reglamentación que asegure la intercambiabilidad de los medicamentos multifuente, que permita actualizar los sistemas de regulación conforme a los programas de armonización internacional, reduzca el gasto en salud pública proporcionando medicamentos de acceso universal, garantice la calidad, eficacia y seguridad de los mismos y genere mayor confiabilidad respecto a la calidad de nuestros productos.

Orientador: Ney Carter do Carmo Borges Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O presente trabalho avaliou o perfil farmacocinético de dois medicamentos anti-hipertensivos, contendo associação de losartana 100 mg + hidroclorotiazida 25 mg na forma farmacêutica de comprimidos revestidos. Foi utilizado um método bioanalítico, apropriado e validado, de determinação simultânea de ambos fármacos para avaliação da biodisponibilidade relativa, de acordo com os critérios de bioequivalência. O estudo foi aberto, randomizado, cruzado, com dois tratamentos, duas seqüências e dois períodos. Os voluntários receberam, em cada período, a formulação teste ou a formulação referência. Vinte e oito voluntários adultos, sadios, de ambos os sexos foram incluídos. Amostras de sangue venoso foram coletadas em tempos pré-determinados. O plasma foi obtido por centrifugação a 3000 rpm por 10 min, e armazenado a -20 °C até a determinação das concentrações de losartana e hidroclorotiazida. O método bioanalítico utilizou a extração líquido-líquido, seguido pela Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada a Espectrometria de Massa (HPLC-MS-MS). Com base no intervalo de confiança de 90% dos índices individuais para Cmax e ASC0-t, estabelecidos pela ANVISA e FDA, concluiu-se que a formulação teste é bioequivalente a formulação referência Hyzaar® para extensão e taxa de absorção de losartana e hidroclorotiazida Abstract: This study evaluated the pharmacokinetic profile of two antihypertensive drugs containing a combination of 100mg losartan plus 25mg hydrochlorothiazide formulated in coated tablets. Appropriate and validated bioanalytical methods for simultaneous determination of both drugs were used to evaluate the relative bioavailability, based on the bioequivalence criteria. This was an open-label, randomized, crossover, two treatments, two sequences, two periods trial. The volunteers received in each period, either the test or the reference formulation. Twenty-eight healthy adults volunteers, of both sexes were enrolled. Venous blood samples were collected at predeterminated times. The plasma was obtained by centrifugation at 3000 rpm for 10 min and stored at -20° C until the determination of concentrations of losartan and hydrochlorothiazide. The bioanalytical method used the liquid-liquid extraction, followed by High Performance Liquid Chromatography with tandem mass spectrometry (HPLC-MS-MS). Based on the confidence interval of 90% of the individual indexes for Cmax and AUC0-t, established by ANVISA and FDA, it was concluded that the test formulation is bioequivalent to the reference formulation Hyzaar® for the extent and rate of absorption of losartan and hydrochlorothiazide Mestrado Ciências Básicas Mestre em Clínica Médica

Submitted by Vitor Silverio Rodrigues (vitorsrodrigues@reitoria.unesp.br) on 2014-05-27T11:24:47Z No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-05-27T14:41:26Z : No. of bitstreams: 1 2-s2.0-78650569808.pdf: 206106 bytes, checksum: cad63623a88832e076b7ac4a1c569921 (MD5) Made available in DSpace on 2014-05-27T11:24:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-09-01 In Brazil, the registration of new drugs is carried out only when the regulatory agency (Anvisa, acronym in Portuguese) is fully satisfied with the evidence of their quality, efficacy and safety, presented by a pharmaceutical industry that strive for this registration. With the patent expiration, pharmaceutical companies are attracted to produce biological medicines called biosimilar or biogenerics or simply generics, whose approval may result in reduced treatment costs. But it is necessary that the biosimilar be, at least, equally efective and safe and without contaminants in relation to the original. Recent consensus guidelines aim to establish criteria for efcacy and safety of these medicines. Preclinical studies in vitro and in vivo, the origin of raw materials and clinical studies phase I, II and III are recommended for biosimilar medicine registration in the international market. Low molecular weight heparins are found in this situation. In this review we specifcally addressed this type of medicine, which could serve as a benchmark for other biosimilar medicines. Departamento de Cirurgia e Ortopedia Faculdade de Medicina de Botucatu Universidade Estadual Paulista (UNESP) Departamento de Cirurgia e Ortopedia Faculdade de Medicina de Botucatu Universidade Estadual Paulista (UNESP)

INTRODUÇÃO: O programa de genéricos no Brasil propiciou maior acesso da população a medicamentos. Para garantir a intercambiabilidade entre medicamentos referência e genérico ou similar, é necessário que eles sejam bioequivalentes. Com o crescimento do número de medicamentos genéricos, é comum que pacientes o substituam por outro genérico ou similar. Contudo, essa troca pode não garantir a manutenção da bioequivalência. Para avaliar a segurança na intercambiabilidade entre diferentes genéricos e similares com Hidroclorotiazida e Maleato de Enalapril, foi realizada metanálise de vários estudos de bioequivalência que utilizaram esses medicamentos. MÉTODOS: Foram utilizados dados provenientes de estudos de bioequivalência de genéricos e similares registrados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). A compatibilidade dos dados de cada um dos estudos foi analisada, e a determinação de um intervalo de confiança para as diferenças entre as médias dos parâmetros farmacocinéticos, área sob a curva (ASC) e concentração plasmática máxima (Cmáx ), foi feita para cada estudo por meio da metanálise. RESULTADOS: A intercambiabilidade entre as combinações dos três produtos com Hidroclorotiazida foi confirmada com base nos intervalos de confiança obtidos. Para os medicamentos com Maleato de Enalapril, a intercambiabilidade não foi confirmada em 50% das comparações estudadas dos produtos. CONCLUSÃO: A intercambiabilidade foi comprovada entre os três produtos com Hidroclorotiazida. No entanto, para o Maleato de Enalapril, metade dos produtos estudados não é intercambiável, uma vez que não contempla os intervalos preconizados pelos testes de bioequivalência; portanto, a resposta farmacocinética e, por conseguinte, a efetividade do medicamento podem ser alteradas. INTRODUCTION: The generic drugs program provided a better population's access to medicines. To ensure interchangeability between a brand-name and generic or similar drugs is necessary that they are bioequivalent. With the growing number of generic drugs, it is common for patients to replace a generic to another or one similar. However, this exchange can not guarantee the maintenance of bioequivalence. To evaluate the safety interchangeability between different generic and similar drugs with Hydrochlorothiazide and Enalapril Maleate, a meta-analysis was carried out with several bioequivalence studies with these drugs. METHODS: Data from bioequivalence of generic and similar drugs approved by the National Health Surveillance Agency (Anvisa) (drug regulatory agency in Brazil) were used. The compatibility of data from each study was analyzed and the determination of a confidence interval for the differences between the means of pharmacokinetic parameters, area under the curve (ASC0-t) and maximum plasma concentration (Cmax), was made for each study by meta-analysis. RESULTS: The interchangeability between the combinations of the three products with Hydrochlorothiazide was confirmed based on the obtained confidence intervals. For the drugs studied with Enalapril Maleate interchangeability has not been confirmed for 50% of the product comparisons. CONCLUSION: The exchange was established between the three products with hydrochlorothiazide. However, for the Enalapril Maleate half of the products studied are not interchangeable, considering they do not match the established intervals for bioequivalence tests, so the pharmacokinetics behavior and thus the effectiveness of the product may be changed.

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Esta dissertação irá focar na avaliação da bioequivalência de duas formulações do Losartan Potássico (50mg) comprimidos de liberação imediata (Losartan do Laboratório Cristália Ltda, Brasil, como formulação teste e Cozaar® da Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Brasil como formulação referência). A bioequivalência foi conduzida usando um estudo aberto, randomizado, cruzado de duas fases com um intervalo de washout de 1 semana. Foram utilizados 25 voluntários de ambos os sexos. As amostras de plasma foram obtidas sobre um período de 24 horas. As concentrações plasmáticas do Losartan e seu metabolito ativo Losartan Ácido foram determinadas por cromatografia líquida de fase reversa acoplada à espectrometria de massa (LC-MS-MS), com modo de ionização electrospray negativo usando o monitoramento de múltiplas reações (MRM). Das curvas de concentração plasmática versus o tempo para Losartan e Losartan Ácido, os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram obtidos: AUClast, AUCo-inf e Cmax. Resultados: A média geométrica e o respectivo intervalo de confiança de 90% Losartan / Cozaar® para o Losartan foram: 92,9% (82,2 - 105,0%) para Cmax,, 99,0% (92,5 -105,9%) para AUClast, e 99,1% (92,7 - 105,8%) para AUC0-M,. Alem disso, a média geométrica e a respectivo intervalo de confiança de 90% Losartan / Cozaar® para o Losartan Ácido foram: 98,5% (91,5 - 106,0%) para Cmax, 97,9% (93,3 - 102,7%) para AUClast, e 98,1% (93,5 - 102,9%) para AUC0-M Utilizando um IC de 90% para AUClast, AUC0-M e Cmax dentro do intervalo de 80125% proposto pelo FDA (USA). As duas formulações foram bioequivalentes para a taxa e velocidade de absorção, para o medicamento Losartan 50 mg comprimidos de liberação imediata. Além disso, não foi apresentada nenhuma diferença significante entre a determinação de bioequivalência entre o Losartan e o Losartan Ácido, portanto, futuras bioequivalências, deste medicamento, poderão ser realizadas apenas para o Losartan, sendo assim mais discriminatório Abstract: This dissertation focus in the evaluation of the bioavailability of two formulations of potassium losartan immediate release tablet 50mg (Losartan from Laboratórios Cristália Ltd., Brazil, as a test formulation and Cozaar® from Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltd., Brazil as a reference formulation). The bioequivalence study was conducted using an open, randomized, in a two-period crossover design and a one week washout period. Plasma samples were obtained over a 24hour interval. The concentrations of losartan and its active metabolite losartan acid were analyzed by combined reversed phase liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC-MS-MS) with negative ion electrospray ionization using a selected ion monitoring method. From the losartan and losartan acid plasma concentrations vs. time curves the following pharmacokinetic parameters were obtained: AUClast, AUC0-inf and Cmax. Results: the geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) of Losartan / Cozaar® losartan percent ratios were 92.9% (82.2 - 105.0%) for Cmax, 99.0 (92.5 - 105.9%) for AUClast, and 99.1% (92.7 - 105.8%) for AUC0-M. Furthermore, the geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) of Losartan / Cozaar® losartan acid percent ratios were 98.5% (91.5 - 106.0%) for Cmax, 97.9 (93.3 - 102.7%) for AUClast, and 98.1% (93.6 -102.9%) for AUC0 -inf. Since the 90% CI for Cmax, AUClast and AUC0-M were within the 80-125% interval proposed by the US-Food and Drug Administration. It was concluded that the potassium losartan immediate release 50 mg tablet was bioequivalent to the Cozaar® immediate release 50 mg tablet, according to both the rate and extent of absorption. Since there were no significant differences in the bioequivalence assessed by either losartan or losartan acid, future bioequivalence studies on losartan may be performed by quantifying losartan alone as the parent compound is more discriminative Mestrado Mestre em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: Introdução: Com base em evidências de estudos mostrando que em cerca de 2/3 dos casos de hipertensão a monoterapia não é suficiente para atingir as reduções pressóricos previstas, e diante da necessidade de controle mais rigoroso dos níveis pressóricos, há clara tendência atual para a introdução precoce de terapêutica combinada de anti-hipertensivos como primeira medida farmacológica. Tais associações de anti-hipertensivos podem ser feitas por meio de fármacos em separado ou por associações em doses fixas. Entre as associações eficazes conhecidas tem-se o caso de inibidores de enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos canais de cácio; um exemplo desta associação é a de amlodipina e enalapril. Objetivo: O presente estudo analisa a farmacocinéica comparativa de um produto contendo Amlodipina e outro contendo enalapril com um produto contendo a combinação dos dois princípios ativos. O produto testado foi Sinergen® (5mg/20mg) dos Laboratórios Biosintética Ltda. O produto referência para o Amlodipina foi o Norvasc®, comprimido de 5 mg, produzido pelo Laboratório Pfizer Ltda e o produto referência para o Enalapril foi o Renitec®, comprimido de 20 mg, produzido pela Merck Sharp Dohme. Materiais e métodos: 36 voluntários saudáveis de ambos os sexos foram internados em três oportunidades, nas quais receberam a associação de amlodipina e enalapril, amlodipina individualmente e enalapril individualmente. Coletas a intervalos regulares foram durante 144 horas para amlodipina e durante 24 horas para enlapril. As concentrações de Amilodipina, Enalapril e Enalaprilato foram medidas através de método analítico apropriado e validado por espectrofotometria de massas (LC-MS MS). A análise estatística dos resultados foi realizada mediante ANOVA. Resultados: As razões teste/referência das formulações para os parâmetros Cmax e ASC em estudo estiveram dentro do intervalo de 80-125%. Conclusão: Após análise estatística correspondente por ANOVA, chegou-se à conclusão que a formulação teste Sinergen é bioequivalente no que diz respeito às formulações referência Renitec (Enalapril) e Novarsec (amlodipina), já que todas as relações T/R para Cmax, AUC 0-inf e AUC 0-last das formulações estavam compreendidas no intervalo 80%-125%, determinado por ANVISA como condição de bioequivalência Abstract: Introduction: Based on evidence of studies showing that in 2/3 of the cases of hypertension monotherapy is not enough to reach pressure reduction and facing the necessity of a more rigorous control, there is a clear current trend to the early introduction of a combined therapy of anti-hypertensive drugs as first pharmacological measure. These associations of anti-hypertensives can be made through separate products or through associations in fixed doses. Among the known efficient associations there is the case of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and calcium channels blockers; an example of these associations is the one of amlodipine and enalapril. Objective: This study analyses the comparative pharmacokinetics of a product containing amlodipine, a second one containing enalapril against a product containing the two active principles. The product test, Sinergenè (5mg/20mg) was manufactured by Laborat?ios Biosint?ica Ltda. The reference product for Amlodipina was Norvascè, 5 mg tablet, manufactured by Laborat?io Pfizer Ltda and the reference product for Enalapril was Renitecè, 20 mg tablet, manufactured by Merck Sharp Dohme. Materials and methods: 36 healthy volunteers of both genders were confined in three periods during which they received the association of amlodipina and enalapril, amlodipine individually and enalapril individually. Collects at regular intervals during 144 hours for amlodipine and 24 hours for enalapril were measured through a proper validated analytical method. The plasmatic concentrations of Amlodipine, Enalapril and enalaprilate were measured by a proper validated analytical method of mass spectrometry (LC-MS-MS). The statistical analysis was performed by ANOVA. Results: The relation of test and reference of the formulations for the parameters Cmax and AUC were within 80-125%. Conclusion: After statistical analysis by ANOVA, we reached the conclusion that the test formulation, Sinergen, is bioequivalent to the reference formulations Renitec (Enalapril) and Novarsec (amlodipina), since all the T/R relations for Cmax, AUC 0-inf and AUC 0-last of the formulations were within 80%-125% interval determined by ANVISA as condition of bioequivalence Mestrado Mestre em Farmacologia

INTRODUCTION: High blood pressure is a systemic disease which has major clinical and psycho-social repercussions, involves a high morbidity-mortality rate and generates high costs for the health system. Its treatment involves the use of antihypertensive drugs, which are commercialized as trademark, generic or similar drugs. PURPOSE: To verify the antihypertensive effect produced by a similar dose of different trademarks of enalapril maleate in spontaneously hypertensive rats (SHR). METHODS: Fifteen mg/kg of enalapril maleate were administered by gavage in 50 SHR rats and their blood pressure was verified through tail plethysmography every three days in a period of 16 days. RESULTS: The group treated with reference drug has shown a significant reduction on blood pressure levels when compared to the control group. Thus, treatments with enalapril maleate of generic, similar-A and similar-B brands have also shown significant reduction on animals' blood pressure. CONCLUSION: The use of generic drug and similars (A and B) drugs in the same doses and for the same period of time has not shown significant difference regarding the reference drug, which suggests that the brands tested are bioequivalent. INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial é uma doença sistêmica que traz grandes repercussões clínicas e psico-sociais, cursa com uma elevada morbi-mortalidade e gera elevados gastos para o sistema de saúde. Seu tratamento envolve a utilização de fármacos anti-hipertensivos, os quais são comercializados como remédios de marca, genéricos ou similares. PURPOSE: Verificar o efeito anti-hipertensivo produzido por dose igualitária de diferentes marcas de maleato de enalapril, em ratos naturalmente hipertensos. MÉTODOS: Foram administrados, por meio de gavagem, 15 mg/kg de maleato de enalapril em 50 ratos naturalmente hipertensos e verificada a pressão arterial, através de pletismografia de cauda, a cada três dias, em um período de 16 dias. RESULTADOS: O grupo testado com o fármaco de referência mostrou uma redução significativa dos níveis pressóricos quando comparado ao grupo controle. Da mesma forma, o tratamento com Maleato de Enalapril da marca genérica e das marcas similar-A e similar-B também produziu redução significativa da pressão arterial dos animais. CONCLUSÃO: A utilização do medicamento genérico e os similares A e B nas doses utilizadas e no tempo de experimentação adotado, não indicou diferença significativa em relação ao fármaco de referência, sugerindo que as marcas testadas são bioequivalentes.

Orientador: Gilberto de Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: A biodisponibilidade relativa, de duas formulações de comprimido de clorpropamida 250 mg, foi avaliada em voluntários sadios de ambos os sexos. O estudo foi aberto, aleatorizado, cruzado em dois períodos com intervalo de três semanas, para o qual foram selecionados 36 voluntários. As amostras de sangue foram coletadas antes da administração de dose única de cada formulação, uma Teste (T) e outra Referência (R) e durante 72 horas após a administração. A concentração plasmática de clorpropamida foi determinada por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa seqüencial (LC/MS/MS), usando ionização tipo eletrospray no modo positivo com monitoramento de reação múltipla (MRM). O limite de quantificação foi de 0,1 µg/mL. O padrão interno foi a glibenclamida. A ASC0-72, que representa ASC truncada, Cmax e Tmax foram obtidas da curva de concentração plasmática em função do tempo. A ASC foi calculada empregando o método trapezoidal. Apenas ASC0-72 e Cmax de ambas as formulações foram estatisticamente comparados. A média geométrica e o intervalo de confiança (90%) da razão T/R foram respectivamente 93,99 (87,11%¿101,41%) para Cmax e 92,45 (85,96%-99,44%) para ASC0-72. Como o intervalo de confiança (90%), para ASC0-72 e Cmax, apresenta-se dentro do intervalo de confiança de 80-125% proposto pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e pelo Food and Drug Administration (FDA-EUA), concluiu-se que ambas as formulações estudadas são bioequivalentes, no que diz respeito à magnitude e a velocidade de absorção e, portanto podem ser clinicamente intercambiáveis sem prejuízo terapêutico. Palavras-chave: Clorpropamida, bioequivalência, HPLC acoplada à espectrometria de massa seqüencial (LC/MS/MS), biodisponibilidade, farmacocinética Abstract: The relative bioavailability between two formulations of chlorpropamide was assessed on the dosage form tablet 250 mg, in healthy volunteers of both sexes. The study was conducted using an open, randomized, two-period crossover design with the 3-week washout interval. Thirty-six subjects were selected. The blood samples were collected at the time prior to dosing and over an interval of 72 hours, of the single dose of each formulation, a Test (T) and another Reference (R). Chlorpropamide plasma concentrations were analyzed by high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) with positive ion electrospray ionization using multiple reaction monitoring (MRM). The limit of quantification was 0,1 µg/mL for plasma Chlorpropamide analysis. The internal standard was the glibenclamide. The AUC 0-72, which represents AUC truncated, Cmax and Tmax were obtained from plasma concentration-time curve. The AUC was calculated using the trapezoidal rule. Only AUC0-72 and Cmax of the each other formulations were statistically compared. The geometric mean and respective 90% confidence interval (CI) of T/R ratios were 93.99 (87.11%¿101.41%) for Cmax and 92.45 (85.96%-99.44 %) for AUC0-72. Since the interval confidential (90%) for AUC0-72 and Cmax ratios were within the 80-125% interval proposed by the Agência Nacional de Vigilância Sanitária-Brazil (Brasil-Anvisa) and by the Food and Drug Administration (USA-FDA), it was concluded that both the formulations studied are bioequivalent for both the rate and extent of absorption and, therefore can be used interchangeably without impairing therapeutic effectiveness. Key words: Chlorpropamide, bioequivalence, high performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry (LC/MS/MS), bioavailability, pharmacokinetic Doutorado Doutor em Farmacologia

Orientador: Gilberto de Nucci Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: O 5-mononitrato de isossorbida (5-MNIS) é um nitrato orgânico comumente usado no tratamento da angina pectoris em razão de suas propriedades vasodilatadoras. No presente estudo, um novo método foi desenvolvido para determinar e quantificar o 5-MNIS no plasma humano por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa em série (CLAE-EM-EM), usando ionização fotospray. O 5- MNIS foi extraído de 0,5 mL de plasma humano por extração líquido-lí quido. O método teve um tempo de corrida cromatográfica de 2,0 min usando uma coluna analítica C8 (1 00 mm ×2.1 mm i.d.). Apesar do método ter apresentado uma curva de calibração não linear (20 to 2000 ng mL -1), a metodologia analítica foi completamente validada (r 2 > 0.995). Os resultados do desempenho do método indicam que o método é eficiente, robusto e suficientemente preciso e exato para a determinação de rotina do 5- MNIS em plasma humano. O método desenvolvido aqui foi empregado num estudo de bioequivalência de dois comprimidos de 5-MNIS 40 mg. O estudo de bioequivalência foi aberto, aleat orizado, com dois períodos, cruzado, com um intervalo de uma semana entre os períodos. Am bas as formulações foram bem toleradas. Os parâmetros farmacocinéticos do 5-MNIS fora m semelhantes aos descritos na literatura. Os intervalos de confiança (IC) 90% para as médias geométricas de ASC 0-t e Cmáx foram incluídos no intervalo de bioequivalência. Ba seado nas regras do FDA e Anvisa para os ensaios de bioequivalência em humanos, a bioequivalência pode ser concluída, tanto para a velocidade como para a extensão da absorção entre ambas as formulações, após administração de dose oral simples (5-MNIS 40 mg) Abstract: Isosorbide 5-mononitrate (5-ISMN) is an organic nitrate widely used for its vasodilating properties in the treatment of angina pectoris. In the present study, a new method was developed for the determination and quantification of 5-ISMN, in human plasma, by liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry (LC¿MS/MS), using photospray ionization. 5-ISMN was extracted from 0.5 mL human plasma by liquid¿liquid extraction (LLE). The method had a chromatographic run of 2.0 min using a C8 analytical column (100 mm ×2.1 mm i.d.). Although the method showed a non linear calibration curve response (20 to 2000 ng mL-1), the analytical methodology was fully validated (r2 > 0.995). The assay performance results indicate that the method is efficient, robust and sufficiently precise and accurate for the routine determination of the 5-ISMN in human plasma. The method herein developed was employed in a bioequivalence study of two tablet formulations of 5-ISMN 40 mg. The bioequivalence study was conducted open, randomized, two-period, crossover, one-week washout period. Both formulations was well tolerated. Pharmacokinetic parameters of 5-ISMN was similar those described in the literature. The 90% confidence interval (CI) for the geometric mean of AUC0-t and Cmax were included into the bioequivalence range. Based on FDA and Anvisa rules for human bioequivalence trial, can be concluded bioequivalence for both, rate and extent of absorption between both formulations after single oral dose administration (5-ISMN 40 mg) Doutorado Doutor em Farmacologia

Introducción: Comparar la biodisponibilidad entre dos productos equivalentes farmacéuticos, permite declarar la bioequivalencia o no de dos medicamentos sometidos a estudio bajo condiciones experimentales similares. Objetivo: Se sometieron a estudio in vivo para determinar la equivalencia biológica, los productos farmacéuticos gabapentina cápsulas de 300 mg, Gabantex®/Gabapentina MK, producto de prueba, de Tecnoquímicas S.A. y Neurontin®, producto de referencia, propiedad de Parke-Davis. Método: El estudio se realizó en 14 voluntarios sanos bajo un diseño aleatorio cruzado, con dosis única. Se administraron 600 mg de cada producto y se tomaron muestras de sangre por un período de 36 horas. Para la determinación de la gabapentina en plasma se aplicó la técnica de cromatografía líquida con detector de fluorescencia. La biodisponibilidad fue comparada para los parámetros farmacocinéticos de área bajo la curva concentración plasmática vs. tiempo (ABC0 ∞), concentración máxima (Cmax), el tiempo máximo (Tmax) y la exposición temprana (ABC0 Tmax). Resultados: Los intervalos de confianza del 90% para el producto de prueba fueron en ABC0 ∞ 87.5% - 114.5%, Cmax 85.0 - 109.7% y ABC0 Tmax 97.9%-118.8%, contenidos en el intervalo de confianza de 80%-125% del producto de referencia. Para el Tmax fue 68.4% - 94.5% que no está contenido en el intervalo de confianza de 80% a 120% del producto de referencia. Discusión: El parámetro farmacocinético de mayor diferencia en este estudio fue el Tmax para alcanzar la Cmax, diferencia que se explica por factores tales como el origen del principio activo, los excipientes y la tecnología farmacéutica empleada. Conclusiones: Las dos formulaciones son bioequivalentes con respecto al ABC0 ∞, Cmax y ABC0 Tmax y no bioequivalente con respecto al Tmax, lo cual garantiza que al utilizar el producto de prueba se logrará una respuesta terapéutica similar a la del producto de referencia. Introduction: To compare the bioavailability between two pharmaceutical equivalent products. To allow the demonstration of the bioequivalence or not, of two formulations submitted to study under similar experimental conditions. Objective: The pharmaceutical products of Gabapentin capsules of 300 mg: Gabantex®/Gabapentina MK, test product, which belongs to Tecnoquímicas S.A., and Neurontin®, as the reference product, which belongs to Parke- Davis, were submitted to a study in vivo to determine their biological equivalence. Methods: This study was carried out in 14 healthy volunteers under a randomized crossover design, with single doses. They received 600 mg of each product and blood samples were collected for a period of 36 hours. The gabapentin in plasma was determined by a validated liquid chromatography method with fluorescence detector. Bioavailability was compared for pharmacokinetic parameters: total area under the plasma concentration-time curve (AUC0 ∞), peak plasma concentration (Cmax), maximum time to reach the peak plasma concentration (Tmax) and early exposure (AUC0 Tmax). Results: 90% confidence intervals by the test product were: 87.5%-114.5% for AUC0 ∞; 85.0%-109.7% for Cmax; and 97.9%-118.8% for AUC0 Tmax. These parameters were contained within the confidence interval from 80%-125% of the reference product. The confidence interval for Tmax was 68.4%-94.5%, this was not contained within the confidence interval from 80%-120% of the reference product. Discussion: In this study the pharmacokinetic parameter of greater difference was the Tmax to reach the Cmax; difference that is explained by factors such as the origin of drug substance, excipients, and the pharmaceutical technology used. Conclusions: The two formulations were bioequivalent with respect to AUC0 ∞, Cmax and AUC0 Tmax, and not bio-equivalent in relation to Tmax. These findings guarantee that when using the test product, a therapeutic answer similar to the reference product will be obtained.