Search

Introduction Heterozygous pathogenic and likely pathogenic sequence variants in the RUNX1 (Runt-related Transcription Factor 1) gene are a common genetic cause of decreased platelet count and/or platelet dysfunction and an increased risk of developing myelodysplasia and acute myeloid leukemia. The majority of causative variants are substitutions, which rarely occur de novo. The aim of this case report is to present a patient with congenital thrombocytopenia caused by a deletion variant in exon 9 in the RUNX1 gene. Case report A one-month-old male infant was admitted to the Clinical Hospital Center Rijeka because of anemia and thrombocytopenia verified in the course of an acute viral infection. During follow-up, he occasionally had petechiae and ecchymoses on the lower extremities after mild trauma, with no other symptoms. The patient had persistent slightly decreased values of platelets with normal morphology, but with pathological aggregation with adrenaline and adenosine diphosphate. Due to the unclear etiology of persistent mild thrombocytopenia, he was referred for genetic testing at the age of five. Genomic DNA was isolated from the patient’s peripheral blood and whole-exome sequencing was performed using the next-generation sequencing method. A heterozygous frameshift variant, c.1160delG (NM_001754.4), was identified in exon 9. The variant is classified as likely pathogenic. Conclusion To the best of our knowledge, the heterozygous variant c.1160delG in the RUNX1 gene was first described in our patient. Although pathogenic variants in the RUNX1 genes are very rare, persistently low platelet counts of unclear etiology should raise suspicion of an underlying genetic disorder.

"Slagalica nasljeđa" - priručnik za opismenjavanje iz medicinske genetike ima tri namjene. Prije svega, on je edukativna slikovnica za studente, liječnike i pacijente, ali i druge zainteresirane pojedince jer su u njoj kroz ilustracije objašnjene osnove genetike čovjeka, kao i osnove medicinske genetike. Od toga kako prepoznati osobu s genetičkim poremećajem, kako nastaju i koje vrste genetičkih poremećaja postoje pa sve do toga na koji ih način možemo dijagnosticirati. Nadalje, nakon svake ilustracije na pojedinoj stranici nalaze se definicije 79 pojmova iz medicinske genetike koje čine tezaurus za studente, liječnike i pacijente koji se na bilo koji način susreću s genetičkim poremećajima. Naposljetku, ova knjiga sadrži i primjere rečenica u koje su ubačeni stručni pojmovi iz medicinske genetike, a koji su namijenjeni studentima prilikom savladavanja komunikacijskih vještina na kolegiju Medicinska genetika, ali i liječnicima prilikom informiranja svojih pacijenata o (mogućem) genetičkom poremećaju. Uz kreatoricu ideje i urednicu izdanja, doc. dr. sc. Ninu Perezu, autori izdanja su studenti šeste godine Integriranog preddiplomskog i diplomskog sveučilišnog studija Medicina i prof. dr. sc. Saša Ostojić.

U ovom kratkom preglednom članku prikazani su trenutni prijepori i napredci vezani uz definiciju i uzroke ponavljajućih spontanih pobačaja, s posebnim osvrtom na genetičke čimbenike. Prikazane spoznaje temeljene su na najnovijim rezultatima opažajnih i pokusnih istraživanja te sustavnih pregleda i metaanaliza., The aim of this mini-review is to give an overview of the current controversies and advances regarding the definition and causes of recurrent spontaneous abortion, with particular emphasis on genetic factors. The presented knowledge is based on the most recent findings of observational and experimental studies, as well as systematic reviews and meta-analyses.

Cilj: Izodicentrični X kromosom je strukturna kromosomska aberacija koja u svim slučajevima dovodi do disfunkcije jajnika koja se očituje kao primarna ili sekundarna amenoreja. Ostala klinička obilježja ovise o lokusu točke loma, staničnom mozaicizmu te obrascu inaktivacije X kromosoma. U ovom radu prikazujemo slučaj bolesnice s mozaičnim kariotipom i izodicentričnim X kromosomom s točkom loma u području terminalne pruge q28. Prikaz slučaja: Bolesnica je 47-godišnjakinja sa sekundarnom amenorejom, prekomjernom tjelesnom težinom, visokim rastom i kraniofacijalnom dismorfijom. Menarhu je dobila sa 16 godina, a nakon završenog četvrtog ciklusa nije imala spontane menstruacijske cikluse. Kliničkom obradom utvrđen je hipergonadotropni hipogonadizam, te je uvedena hormonska terapija koja je prekinuta u 45. godini. Posljednjim ultrazvučnim pregledom utvrđena je maternica primjerene veličine i strukture, te maleni jajnici jednolike strukture. Bolesnica ima prekomjernu tjelesnu težinu od djetinjstva, a u trenutku pregleda težina je iznosila 144 kg, visina 180 cm (ITM 44 kg/m²). Kliničkim pregledom utvrđena je kraniofacijalna dismorfija, uključujući usko i izduženo lice, ušiljenu bradu i velik nos. Klinička obilježja tipična za Turnerov sindrom nisu prisutna. Klasičnom i molekularnom citogenetičkom analizom utvrđen je mozaični kariotip. Na temelju fluorescentne in situ hibridizacije kariotip bolesnice je: mos 45,X[8]/46,X,idic(X)(pter→q28:q28→pter)[14]/46,XX[1].nuc ish(CEPXx1)[30/100]/ (CEPXx2)[18/100]/(CEPXx3)[52/100]. Rasprava: Klinička obilježja bolesnice prikazana su i uspoređena s kliničkim obilježjima prethodno opisanih slučajeva izodicentričnog X kromosoma s točkom loma u kromosomskoj regiji Xq28. Iako je izodicentrični X kromosom rijedak genetički poremećaj, nužno je prepoznati žene s primarnom ili sekundarnom amenorejom, poremećajem rasta te eventualnim drugim prirođenim anomalijama koje upućuju na genetički uzrok već na razini primarne zdravstvene zaštite te ih što prije uputiti na specijalističku obradu kao i citogenetičku analizu zbog pravilnog genetičkog informiranja., Aim: Isodicentric X chromosome is a structural chromosome aberration which leads to ovarian dysfunction associated with primary or secondary amenorrhea. The variability of clinical features depends on the position of the breakpoint, mosaicism and pattern of X inactivation. We present a case of a patient with mosaic karyotype and isodicentric X chromosome with breakpoint in the region q28. Case report: The patient is a 47-year-old woman with secondary amenorrhea, obesity, tall stature and craniofacial dysmorphy. She had menarche at the age of 16 and no spontaneous menstrual cycles after the fourth cycle. The patient was diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism and hormone therapy was introduced. The latest pelvic sonography detected a normally shaped and sized uterus and small ovaries of homogenous structure. The patient has been obese since childhood and her current weight is 144kg, height 180cm (BMI 44kg/m2). She has craniofacial dysmorphy including thin and elongated face, pointed chin and large nose. Clinical features typical of Turner syndrome are not present. A mosaic karyotype was determined by classical and molecular cytogenetic analyses. The karyotype of the patient based on fluorescent in-situ hybridization is: mos45,X[8]/46,X,idic(X)(pter→q28:q28→pter)[14]/46,XX[1].nuc ish(CEPXx1) [30/100]/ (CEPXx2)[18/100]/(CEPXx3)[52/100]. Discussion: Clinical features of the patient are presented and compared with the clinical features of the previously published cases with isodicentric X chromosome with breakpoint located at the chromosomal region Xq28. Although isodicentric X chromosome is a rare genetic disorder, it is necessary to recognize women with primary or secondary amenorrhea, growth disorder and other congenital anomalies which point to a genetic cause, by primary healtcare physicians and other specialists and refer the women to the proper medical institution for genetic testing and genetic counseling.

Cilj: Prstenasti ili ring kromosom rijetka je strukturna promjena kromosoma koja najčešće nastaje zbog terminalne delecije na oba kraka kromosoma te ponovnog spajanja preostalih dijelova kratkog i dugog kraka kromosoma u prstenastu strukturu. Sindromi prstenastih kromosoma iznimno su rijetki s incidencijom od 1 : 50.000 živorođene djece. U ovom radu prikazujemo prvi slučaj djevojčice sa sindromom prstenastog kromosoma 18 zabilježenog na Zavodu za biologiju i medicinsku genetiku (Medicinski fakultet, Sveučilište u Rijeci). Prikaz slučaja: Bolesnica je dvanaestogodišnja djevojčica sa psihomotornom retardacijom, mikrocefalijom, niskim rastom, dismorfijom lica (hipertelorizam, hipoplazija srednjeg lica, usni kutovi okrenuti prema dolje, rascjep nepca, prognatija, nisko postavljene uške), obostranom stenozom vanjskog slušnog hodnika uz provodnu gluhoću i brahidaktilijom. Citogenetičkom analizom utvrđen je mozaični kariotip: 46,XX,r(18)(p11.3;q23)[97]/45,XX,-18[3] de novo. Daljnjom kliničkom obradom utvrđeno je kako bolesnica ima obilježja klasična za deleciju oba kraka 18. kromosoma. Klinička obilježja djeteta prikazana su i uspoređena s klasičnim kliničkim obilježjima sindroma. Rasprava i zaključak: Iako je sindrom prstenastog kromosoma 18 rijedak genetički poremećaj, nužno je prepoznati dijete s multiplim prirođenim anomalijama već na razini primarne zdravstvene zaštite te ga zbog pravilnog genetičkog informiranja i odabira odgovarajuće terapije što prije uputiti na specijalističku obradu, kao i na citogenetičku analizu., Aim: Ring chromosomes are rare structural chromosomal aberrations which form after the breakage in both terminal regions of the affected chromosome with fusion of the short and long arm into a ring formation. The incidence of ring chromosome syndromes is estimated to be about 1:50.000 live born children. Here we present the first case of a girl with ring chromosome 18 syndrome identifed at the Department of biology and medical genetics (School of medicine, University of Rijeka). Case report: The patient is a twelve-year old girl with psychomotor retardation, microcephaly, short stature, dysmorphic facies (hypertelorism, midface hypoplasia, downturned corners of mouth, cleft palate, prognathia, low-set ears), bilateral stenosis of the external auditory canal with conductive deafness and brachydactyly. Cytogenetic analysis determined a mosaic karyotype: 46,XX,r(18)(p11.3;q23)[97]/45,XX,-18[3] de novo. Our patient has the characteristic features of 18p and 18q deletion syndromes. We present the clinical features of the patient and compare them to the classical features of 18p and 18q deletion syndromes. Discussion and conclusion: Although ring chromosome 18 syndrome is a rare genetic disorder it is necessary to identify the child with multiple congenital anomalies by primary care physicians and refer the child to the proper medical instituti on for genetic testing and genetic counseling.

Postavljanje pravilne dijagnoze u djece i odraslih s dismorfnim kliničkim obilježjima, multiplim prirođenim anomalijama i/ili mentalnom retardacijom te poznavanje njihove etiologije i patogeneze nužno je radi predviđanja tijeka poremećaja, usmjeravanja kliničke obrade, budućeg genetičkog savjetovanja obitelji i srodnika te odabira pravilne terapije. Dismorfologija je grana kliničke genetike koja proučava obrasce ljudskog rasta, razvoja i prirođenih strukturnih poremećaja i podrazumijeva poznavanje kliničkih obilježja pojedinih genetičkih poremećaja te otkrivanje njihove molekularne etiologije i patogeneze. Pojam dismorfno označava fizička obilježja koja nisu tipična za osobe određene dobne skupine niti etničko podrijetlo, a posljedica su abnormalnog morfološkog razvoja. Proučavanje razvojnih dismorfija pridonijelo je trenutnom poimanju genetičke podloge izrazito složenih procesa normalnog rasta i razvoja čovjeka te otkrića uzročnih gena i mehanizama kojima ti geni utječu na normalnu embriogenezu. U ovom preglednom radu dajemo prikaz razvojnih anomalija te klinički pristup osobama sa strukturnim anomalijama., Determination of diagnosis in children and adults with dysmorphic clinical features, multiple congenital anomalies and/or mental retardation, as well as understanding their etiology and pathogenesis enables the prediction of the course of congenital disorders, direction of clinical analysis, genetic counselling and selection of proper therapy. Dysmorphology is the study of patterns of human growth, development and congenital structural anomalies and is one of the core areas of clinical genetics. It implies the understanding of clinical features of genetic disorders, their molecular etiology and pathogenesis. A dysmorphic feature is a medical term referring to any physical feature which is not typical for people of certain age and ethnical group and is the consequence of abnormal morphogenesis. Studies of these developmental anomalies have contributed to the current understandings of genetic etiology of normal human growth and development as well as discovery of causative genes and mechanisms through which they affect normal embryogenesis. We present a concise review of developmental anomalies and clinical approach to people with structural developmental anomalies.

Kongenitalne anomalije zahvaćaju 3 – 5 % sve novorođene djece, te čine značajan postotak morbiditeta i mortaliteta u prenatalnom razdoblju i dojenačkoj dobi. Iako bolesnik s multiplim kongenitalnim anomalijama predstavlja dijagnostički izazov za pedijatre i kliničke genetičare, nužno je prepoznati specifične kombinacije kliničkih znakova, simptoma ili obrazaca ponašanja, koji bi upućivali na dijagnozu genetičkog poremećaja. Sve veći broj genetičkih poremećaja (više od 6.000 opisanih) s još većim brojem opisanih specifičnih kombinacija kliničkih obilježja doveo je do pokušaja njihovog sistematiziranja u baze podataka koje na jednom mjestu okupljaju relevantne informacije o svim poznatim genetičkim poremećajima. Elektroničke genetičke baze podataka zbog svoje su sveobuhvatnosti i jednostavnosti korištenja izvrstan medij za edukaciju iz kliničke genetike, ali i neizostavan dio svakodnevnog rada u kojem služe kao pomoć pri evaluaciji bolesnika i postavljanju ispravne diferencijalne dijagnoze malformacijskih sindroma i genetičkih poremećaja općenito. Klinička genetika je umjetnost i vještina vizualnog prepoznavanja i uspoređivanja obilježja; dijagnoza genetičkog poremećaja uvijek je zahtjevan, a ponekad i dugotrajan proces u kojem genetičke baze podataka mogu znatno pomoći. Iako sve baze podataka omogućuju pretraživanje po kliničkim obilježjima (simptomima i znakovima), odnosno njihovim kombinacijama, čime se dobiva ispis najizglednijih genetičkih poremećaja, dobiveni popis samo je prvi korak u dijagnostičkom procesu, te zahtijeva daljnje proučavanje medicinski relevantne literature, kao i ponovne preglede djeteta kada se ciljano traže specifična obilježja i dodatna klinička obrada., Congenital anomalies occur in 3-5 % of all newborn children and represent a significant part of prenatal and infant mortality and morbidity. Although patients with multiple congenital anomalies represent a diagnostic challenge for pediatricians and clinical geneticists, it is necessary to recognize specific combinations of clinical signs, simptoms and behaviour patterns which leads to the diagnosis of a genetic disorder. The constantly increasing number of genetic disorders (over 6.000 described) with an even larger number of specific combinations of clinical features has led to an attempt of systematization of all known genetic disorders into several genetic databases. The comprehensiveness and simple organization of electronic genetic databases makes them an exceptional educational media for the training of clinical genetics and an inevitable part of everyday work in clinical genetics where they are used in the evaluation of patients and establishment of proper differential diagnosis of malformation syndromes and genetic diseases in general. Clinical genetics is a combination of art and skills in visual recognition and comparison of features, and the diagnosis of a genetic disorder is always a demanding and sometimes a time-consuming process where genetic databases can be of significant help. However, although all genetic databases can be searched according to clinical features and their specific combinations which will provide a list of the most likely syndromes, the obtained list of disorders is only a first step in the diagnostic process and demands further investigation of medically relevant literature, as well as repeated examinations of the patient when specific features and additional analyses are sought.

SAŽETAK. Gestacijska trofoblastična bolest (GTB) heterogena je skupina novotvorina koje nastaju iz trofoblastnih stanica placente. Pravilna diferencijacija i funkcija trofoblasta tijekom implantacije i placentacije od iznimne su važnosti za uspješnu trudnoću u sisavaca. Epigenetički mehanizmi koji omogućuju transkripcijsku kontrolu genske ekspresije bez promjene nukleotidnog slijeda samog gena, ključni su čimbenici koji određuju normalan rast i razvoj placente i embrija. Genomski upis je posljedica epigenetičkih modifikacija koje dovode do ekspresije samo jednog alela istog gena, ovisno o roditeljskom podrijetlu. Iako su po genskoj strukturi genomi oca i majke identični, oni nisu jednaki i funkcionalno, te je za uspješnu trudnoću nužna prisutnost oba roditeljska genoma u zigoti. Genomski upisani geni imaju ključnu ulogu u kontroli rasta i razvoja embrija, te reguliraju glavne funkcije na fetoplacentarnoj jedinici, kao što su prijenos hranjivih tvari, proliferacija i invazivnost trofoblasta, te angiogeneza. Nepravilnosti genomskog upisa, uključujući nepravilan omjer majčinih i očevih genoma, dovode do brojnih poremećaja u rastu i razvoju fetusa i placente, te imaju ključnu ulogu u patogenezi GTB. Stalni napredak u području (epi)genetike reprodukcije pruža mogućnost da će u skoroj budućnosti modifikacije epigenetičkih mehanizama koji kontroliraju gensku ekspresiju biti temeljem moderne dijagnostike, praćenja i liječenja patoloških trudnoća. U ovom preglednom radu dajemo prikaz sadašnjih spoznaja uloge (epi)genetičkih čimbenika u etiologiji GTB., Gestational trophoblastic disease (GTD) is a heterogeneous group of neoplastic conditions which arise from abnormal proliferation of trophoblastic tissues during pregnancy. The proper differentiation and function of trophoblast during embryo implantation and placentation is essential for successful pregnancy. Epigenetic mechanisms, which provide transcriptional control of gene expression without alterations in gene sequence, are critical components of normal development of placenta and embryo. Genomic imprinting is an epigenetic form of gene regulation which results in the parent-of-origin specific gene expression and leads to functional non-equivalency of parental genomes. This indicates that the presence of both the maternal and paternal genomes is required in the zygote for normal development. Genomically imprinted genes regulate embryonic and placental development and have major functions at the feto-maternal interface, including nutrient transport, trophoblast proliferation, invasion and angiogenesis. Abnormalities in genomic imprinting, including altered ratio between maternal and paternal genomes, lead to numerous disorders of fetal and placental growth, and have a key role in the pathogenesis of GTD. The constant progress in the field of reproductive (epi)genetics indicates that modification of epigenetic mechanisms which control gene expression will have an important role in the diagnosis, prognostic assessment and treatment of pathological pregnancies. In this review we present the current understanding of the (epi)genetic mechanisms involved in the etiology of GTD.

Starenje je univerzalan biološki proces obilježen nepovratnim promjenama fizioloških funkcija cijeloga organizma. Posljedica je međudjelovanja gena i okolišnih čimbenika, odnosno životnoga stila. Više je od 300 teorija zasnovanih na istraživanjima složenih mehanizama kontrole i regulacije starenja u mnogobrojnih vrsta. S obzirom na to da nema jedinstvene sistematizacije, u ovome smo ih radu uvjetno podijelili na programirane i neprogramirane teorije starenja koje se međusobno neizbježno isprepliću. Neprogramirane teorije ili “ teorije nakupljanja pogrešaka” , koje uključuju teorije nakupljanja somatskih mutacija, djelovanje slobodnih radikala kisika i ograničena unosa kalorija, određuju starenje kao kumulativno nakupljanje oštećenja. Protijekom vremena dolazi do gubitka ravnoteže između oštećenja i sustava popravka na molekularnoj i staničnoj razini, što postupno uzrokuje patološke promjene i smrt. Programirane teorije koje uključuju gensku teoriju, hormonalnu teoriju i teoriju replikativna starenja, pretpostavljaju da starenje - kao prirodni nastavak rasta i razvoja - reguliraju geni odgovorni za održavanje homeostaze i aktiviranje obrambenih mehanizama, uključeni u živ~ani, endokrini i imunosni sustav. Iako “ geni starenja” za sada nisu pronađeni, većina je teorija izravno ili posredno povezana s promjenama gena, ili posljedicama koje na njih ostavljaju okoliš i/ili životni stil. Cilj je ovoga preglednoga rada prikazati najzastupljenije teorije o starenju, uz genetički pogled zasnovan na istraživanjima gena koji utječu na metabolizam, stanično disanje, proizvodnju energije, stabilnost genoma, duljinu telomera, te kontrolu staničnoga ciklusa. U pojedinih vrsta modifikacija tih gena može produljiti životni vijek, što uz učinak kumulativnih oštećenja ukazuje na mogućnost postojanja programirana “ biološkoga sata” .

Napretkom genetičke tehnologije, genomike i bioinformatike znanje medicinske genetike postaje sve nužnije i korisnije u svakodnevnoj praksi studenata, liječnika, drugih stručnjaka i zdravstvenih djelatnika. Za dobro funkcioniranje multidisciplinarnog tima koji uključuje medicinske genetičare i druge stručnjake važno je poznavanje vokabulara medicinske genetike te alata za dijagnostiku. Upravo su glavni alati za dijagnostiku genetičkih poremećaja dijagnostičke i edukativne baze podataka genetičkih bolesti. Većina takvih baza slobodno je dostupna na internetu, a pružaju relevante informacije temeljene na dokazima. Genetičke baze podataka imaju dvije osnovne funkcije, edukativnu i dijagnostičku. Svrha ovog rada je dati pregled edukativnih i dijagnostičkih elektroničkih baza podataka s ciljem omogućavanja njihovog lakšeg korištenja te uputiti čitatelja gdje i na koji način potražiti informacije o genetičkim poremećajima. Poznavanje genetičkih baza podataka, njihovo razumijevanje i korištenje ima nevjerojatnu vrijednost za današnju i buduću medicinsku praksu. U prvom dijelu rada prikazan je pregled i upute za korištenje najznačajnijih edukativnih elektroničkih genetičkih baza podataka, uključujući OMIM, GeneReviews, Orphanet te PharmGKB. U drugom dijelu rada slijedi kratkih pregled najčešće korištenih dijagnostičkih elektroničkih genetičkih baza podataka, uključujući Human Phenotype Ontology, Face2Gene, ClinVar, gnomAD te Decipher., With the advancement of genetic technology, genomics and bioinformatics, knowledge of medical genetics is becoming more and more necessary and useful in the daily practice of students, doctors, health professionals and others. Knowledge of medical genetics vocabulary and diagnostic tools is important for the proper functioning of a multidisciplinary team that includes medical geneticists and other experts. Diagnostic and educational databases of genetic diseases are the main tools for diagnosing genetic disorders. Most such databases are freely available online and provide relevant evidence-based information. Genetic databases have two basic functions, educational and diagnostic. The purpose of this paper is to provide an overview of educational and diagnostic electronic databases to facilitate their use and instruct the reader where and how to look for information about genetic disorders. Knowledge of genetic databases, their understanding and use is of incredible value for current and future medical practice. The first part of this paper presents an overview and instructions for using the most important educational electronic genetic databases, including OMIM, GeneReviews, Orphanet and PharmGKB. The second part of the paper follows a brief overview of the most used diagnostic electronic genetic databases, including Human Phenotype Ontology, Face2Gene, ClinVar, gnomAD, and DECIPHER.

Maligna hipertermija (MH) farmakogenetička je bolest koja se nasljeđuje autosomno dominantno i ima nepotpunu penetrabilnost. Njezina je procijenjena učestalost 1:100 000 – 1:250 000 u općoj populaciji. Varijante sekvence gena koji su uključeni u regulaciju otpuštanja kalcija iz sarkoplazmatskog retikuluma uzrokuju nastanak ove bolesti. Trenutno je priznato 48 varijanti sekvence gena za rijanodinski RyR1 receptor koji se nalazi na 19. kromosomu i 2 za dihidropiridinski receptor (CACNA1S - engl. Calcium Voltage-Gated Channel Subunit Alpha1 S), a od spominju se još i varijante sekvence STAC3 (engl. SH3 And Cysteine Rich Domain) gena. Zbog tih varijanti sekvence dolazi do promijenjenog odgovora na hlapljive anestetike i sukcinilkolin, koji izazivaju pojačano otpuštanje kalcijevih iona iz sarkoplazmatskog retikuluma i posljedično mišićne kontrakcije koje pak dovode do hipermetaboličkog stanja. U praksi se to očituje povišenjem tjelesne temperature, spazmom mišića, razvojem acidoze, hipoksijom, hiperkapnijom, acidozom i tahikardijom. Komplikacije koje se mogu javiti jesu diseminirana intravaskularna koagulopatija, akutno bubrežno zatajenje i multiorgansko zatajenje. Klinička se dijagnoza postavlja na temelju Kriterija za kliničko stupnjevanje maligne hipertermije koji su bazirani na kliničkoj slici, dok se sama dijagnoza postojanja MH zasniva na testu kontrakture i farmakogenetičkom testiranju. Kliničko se zbrinjavanje sastoji od 4 glavne komponente – uklanjanja okidajućeg agensa, primjene dantrolena, snižavanja tjelesne temperature i zbrinjavanja komplikacija. Cilj ovog diplomskog rada je prikazati farmakogenetičku bolest – malignu hipertermiju, ukazati na njezinu genetičku pozadinu, opisati kliničku sliku i dijagnostički postupak., Malignant hyperthermia is an autosomal dominant pharmacogenetic disease with incomplete penetrance. Its prevalence is estimated to be 1:100 000 – 1:250 000 in the general population. Variants of genes involved in sarcoplasmic calcium release cause this disorder. Currently, there are 48 variants of the RyR1 gene located on the 19th chromosome, and 2 variants of CACNA1S (Calcium Voltage-Gated Channel Subunit Alpha1 S) gene that are accepted as disease-causative genes but variants of the STAC3 (SH3 And Cysteine Rich Domain) gene are also mentioned in literature. Because of these variants, there is an altered response to volatile anaesthetics and succinylcholine leading to an increased release of calcium ions from the sarcoplasmic reticulum thus causing a hypermetabolic state. Clinically, this state manifests as increase in core body temperature, muscle spasm, hypoxia, hypercapnia, acidosis, and tachycardia. The complications that can occur include disseminated intravascular coagulopathy, acute kidney failure and multiorgan failure. The clinical diagnosis is established following the Criteria for clinical grading of malignant hyperthermia proposed by Larach et al. (1994) and Rosenberg et al. (2015). These criteria are based upon the clinical presentation. For the final diagnosis, contracture test and/or pharmacogenetic testing are needed. Treatment follows four base principles – discontinuation of triggering agent, admission of dantrolene, lowering of core body temperature and treating complications. The aim of this graduate thesis is to present a pharmacogenetic disease – malignant hyperthermia, to indicate its genetic background, describe the clinical presentation and diagnostic procedure.

Delecije i duplikacije najčešće su strukturne varijacije genoma čovjeka te se zajedno nazivaju varijacije broja kopija (engl. copy number variation, CNV). CNV se definira kao dodatak ili gubitak dijela DNK u usporedbi s referentnim humanim genomom. Veličina im varira od 1.000 parova baza do nekoliko milijuna parova baza. Rekurentni mikrodelecijski sindromi nastaju promjenama u količini ukupne DNK-a uvijek na istom mjestu u genomu te dovode do prepoznatljivih fenotipova s dobro definiranom korelacijom genotip-fenotip. Nastaju malim delecijama koje iznose manje od 5 Mb dijelova kromosoma te se ne mogu detektirati kariotipizacijom. Ovisno o vrsti rekurentnog mikrodelecijskog sindroma, pacijenti najčešće imaju intelektualno zaostajanje i moguća obilježja poremećaja autističnog spektra, izrazite značajke ponašanja, poremećaje spavanja te kraniofacijalne i skeletne dismorfije. Genomski poremećaji se istražuju i otkrivaju metodom komparativne genomske hibridizacije na mikročipu te se dodatno mogu potvrditi neovisnom metodom kao što je FISH, MLPA ili kvantitativni PCR., Deletions and duplications are the most common structural variations of the human genome and referred to as copy number variations (CNV). CNV is defined as the addition or loss of DNA amount compared to the reference human genome. Their size varies from 1.000 base pairs to several million base pairs. Recurrent microdeletion syndromes are caused by changes in the amount of total DNA always at the same place in the genome and lead to recognizable phenotypes with a well-defined genotype-phenotype correlation. They are formed by small deletions that are less than 5 Mb of chromosome parts and can not be detected by karyotyping. Depending on the type of recurrent microdeletion syndrome, patients most often have intellectual retardation and possible features of autism spectrum disorders, mood or sleep disorders and craniofacial or skeletal dysmorphia. Genomic disorders are investigated and detected by the method of comparative genomic hybridization on a microchip and can be further confirmed by an independent method such as FISH, MLPA or quantitative PCR.

Znanstveni napredak u području genetike otvorio je nove mogućnosti u dijagnostici nasljednih kardiovaskularnih bolesti, kao što je genetičko testiranje. Prema indikaciji, kod kardiovaskularnih bolesti sa genetičkim uzrokom, najčešće se primjenjuju dijagnostičko i prediktivno testiranje. Najčešće kardiovaskularne bolesti, kod kojih se primjenjuje genetičko testiranje uključuju: kardiomiopatije, kanalopatije, aortopatije i obiteljsku hiperkolesterolemiju. Genetičko testiranje kod navedenih bolesti najčešće se provodi kod osoba sa sumnjom na dijagnozu ili kod već postavljene kliničke dijagnoze kako bi se potvrdila. Također se preporuča i testiranje u članova obitelji i rođaka, najprije onih koji pokazuju simptome ili znakove bolesti, ali i u asimptomatskih osoba. Osobe sa pozitivnim rezultatom na genetski poremećaj, treba redovito klinički pratiti. Prije genetičkog testiranja, kao i nakon njega, važno je provesti genetičko savjetovanje u osoba koje se testiraju. Genetičko testiranje na kardiovaskularne bolesti dostupno je u brojnim zdravstvenim ustanovama diljem svijeta, najviše u SAD-u i Zapadnoj Europi. U Hrvatskoj je ono dostupno u nekoliko privatnih zdravstvenih ustanova isključivo u obliku genetičkog testiranja neposredno ponuđenog potrošaču (DTC)., Scientific advances in genetics have opened up new possibilities in the diagnosis of hereditary cardiovascular diseases, such as genetic testing. According to the indication, in cardiovascular diseases with a genetic cause, diagnostic and predictive testing is most often used. The most common cardiovascular diseases in which genetic testing is used include; cardiomyopathies, channelopathies, arthropathies, and familial hypercholesterolemia. Genetic testing for these diseases is most often performed on people with a suspected diagnosis or an already established clinical diagnosis in order to confirm it. It is also recommended to test family members and relatives, first of all, those who show symptoms or signs of the disease, but also in asymptomatic people. People with a positive result for a genetic disorder should be monitored regularly in the clinic. Before and after genetic testing, it is important to conduct genetic counseling for the people being tested. Genetic testing for cardiovascular disease is available in a number of healthcare facilities around the world, most notably in the United States and Western Europe. In Croatia, it is available in several private health care institutions in the form of direct-to-consumer tests.

Cilj ovog istraživanja bio je provesti sveobuhvatnu analizu broja NGS testova te utvrditi indikacije i rezultate testiranja provedenih na Medicinskom fakultetu u Rijeci od uvođenja te dijagnostičke metode. Materijali i metode: Ovom retrospektivnom studijom obuhvaćeno je vremensko razdoblje od 2017. do 2021. godine, a uključuje analizu uputnih dijagnoza i rezultata NGS testova pacijenata, upućenih iz Kliničkog bolničkog centra Rijeka na genetičko testiranje na Medicinski fakultet u Rijeci. NGS je izveden u suradnji s Kliničkim institutom za medicinsku genetiku u Ljubljani (Slovenija), koristeći Illumina NovaSeq 6000 (Illumina Inc.). Rezultati: Tijekom 2017. godine radilo se na uspostavi sustava te su se, u tu svrhu, organizirale brojne edukacije i razgovori s kliničarima. Od travnja 2018. do prosinca 2021. godine je provedeno ukupno 118 dijagnostičkih NGS-a, od čega 8 u 2018. (7 %), 29 u 2019. (25 %), 42 u 2020. (35 %) i 39 u 2021. godini (33 %). Od 2018. godine broj pretraga raste za 425 % u 2019. godini, od 2019. do 2020. za 141 %, te od 2020. do 2021. pada za 8 %. Najčešće indikacije za testiranje bile su neuromišićne bolesti (41 %), kardiomiopatije (19 %) i multiple prirođene anomalije (15 %). Pozitivni rezultati dobiveni su u 53/118 (45 %) slučajeva,od kojih je utvrđeno 14 (26 %) vjerojatno patogenih i 26 (49 %) patogenih varijanti sekvence te 13 (25 %) varijanti nejasnog značaja. U 65/118 (55 %) slučajeva nije pronađena genetička aberacija. Od ukupnog broja pozitivnih nalaza, potvrđeno je 75 % uputnih dijagnoza te samo 34 % od ukupnog broja nalaza. Zaključak: Dobiveni rezultati ukazuju na porast broja provedenih dijagnostičkih NGS testiranja u razdoblju od 2017. do 2021. godine, što odražava povećanu svijest kliničara o potrebi genetičkog testiranja u kliničkoj praksi. Nažalost, veliki broj pogrešnih indikacija za genetičko testiranje upućuje na nužnost genetičke edukacije kliničara, u svrhu boljeg dijagnostičkog učinka., Aim: The aim of this study was to determine the number, indications and results of diagnostic NGS tests performed at the Faculty of medicine in Rijeka, Croatia since its implementation. Materials and Methods: A retrospective study was performed from 2017 to 2021 and included the analysis of referral diagnoses and NGS test reports of patients who were referred to the Faculty of Medicine in Rijeka for diagnostic NGS testing from Clinical Hospital Center Rijeka. NGS was performed in collaboration with the Clinical Institute of Genomic Medicine in Ljubljana (Slovenia), using Illumina NovaSeq 6000 (Illumina Inc). Results: During 2017 was worked on the establishment of the system, and for this purpose, numerous educations and interviews with clinicians were organized. From April 2018 to December 2021, a total od 118 diagnostic NGS were performed, including 8 in 2018 (7 %), 29 in 2019 (25 %), 42 in 2020 (35 %) and 39 in 2021 (33 %). From 2018, the number of NGS testing increase by 425% in 2019, from 2019 to 2020 by 141%, from 2020 to 2021 it decrease by 8%. The most common indications for testing were neuromuscular diseases (41 %), cardiomyopathies (19 %) and multiple congenital anomalies (15 %). Positive test results were obtained in 53/118 (45 %) cases in whom likely pathogenic (26 %) or pathogenic sequence variants (49 %) were determined. Class 3 sequence variants were identified in 13 (11 %) cases. In 65/118 (55 %) cases no genetic aberration could be found. Out of the total number of positive findings, 75 % of referral diagnoses were confirmed and only 34% of the total number of findings. Conclusion: Our results show an increase in the number of diagnostic NGS tests from 2017 to 2021, which reflects the increased awarness of clinicians for the need of genomic testing in clinical practise. Unfortunately, the large number of incorrect indications for genetic testing, indicates that genetic education of clinicians is needed for an improved diagnostic yield.

Cilj: Cilj istraživanja je bio utvrditi internetsku ponudu DTC genetičkih testova u Republici Hrvatskoj s osvrtom na indikacije, prisutnost genetičkog savjetovanja i oglašavanje. Materijali i metode: Za pretraživanje internetske ponude korištena je Google tražilica u razdoblju od 3.2.2022. do 5.2.2022. godine. Ključne riječi korištene u pretraživanju bile su zasebno u svakom pretraživanju: genetičko testiranje, genetsko testiranje, gensko testiranje, genetički testovi, genetski testovi, genski testovi, genetička analiza, genetska analiza, genska analiza, prenatalna dijagnostika, prenatalni testovi, farmakogenetika, farmakogenomika, DNA testiranje, DNA testovi. Rezultati za svaku ključnu riječ pretraživani su do 15. Google stranice. Uključni kriteriji za analizu internetske stranice s DTC ponudom bili su: poliklinike, tvrtke, obrti, specijalne bolnice, laboratoriji, osiguravajuće kuće, istraživački instituti i ustanove za zdravstvenu njegu koje nude genetičke testove. Podaci koji su preuzeti i analizirani za svaku stranicu bili su: vrsta, ime i adresa internetske stranice ponuđača DTC genetičkih testova, vrste genetičkih testova prema indikaciji, uključenost genetičkog savjetovanja u DTC ponudu te način oglašavanja. Rezultati: U Republici Hrvatskoj 68 ponuđača nudi DTC testiranje. Od toga: dijagnostičko (7 ponuđača), prediktivno (1 ponuđač), određivanje statusa nositelja (0 ponuđača), farmakogenomsko testiranje (4 ponuđača), testovi probira (41 ponuđač) i testovi bez indikacije (38 ponuđača). Od toga njih 10 % nudi uslugu genetičkog savjetovanja. Oglašavanje testova je usmjereno na pozitivne učinke genetičkog testiranja. Zaključak: S obzirom na veliki broj ponuđača testova, a mnogi od njih nude testove bez nužnosti postojanja indikacije, potrebna je bolja kontrola DTC tržišta u Republici Hrvatskoj., Objective: The aim of the study was to determine the online offer of DTC genetic tests in the Republic of Croatia with reference to indications, the presence of genetic counseling and advertising. Materials and methods: Google search engine was used to search the Internet offer in the period from 3.2.2022. to 5.2.2022. years. The keywords used in the search were separate in each search: genetic testing, genetic testing, genetic testing, genetic testing, genetic testing, genetic testing, genetic analysis, genetic analysis, genetic analysis, prenatal diagnosis, prenatal testing, pharmacogenetics, pharmacogenomics, DNA testing, DNA tests. The results for each keyword were searched up to the 15th Google page. Including criteria for analyzing the DTC website were: clinics, companies, crafts, special hospitals, laboratories, insurance companies, research institutes, and health care facilities that offer genetic testing. The data downloaded and analyzed for each page were: type, name and address of the DTC genetic testing provider's website, types of genetic testing as indicated, inclusion of genetic counseling in the DTC offer, and method of advertising. Results: In the Republic of Croatia, 68 bidders offer DTC testing. Of which: diagnostic (7 bidders), predictive (1 bidder), carrier status determination (0 bidders), pharmacogenomic testing (4 bidders), screening tests (41 bidders) and non-indication tests (38 bidders). Of these, 10% offer a genetic counseling service. Advertising is focused on the positive effects of genetic testing. Conclusion: Given the large number of test providers, and many of them offer tests without the need for an indication, better control of the DTC market in the Republic of Croatia is needed.

Cilj: Cilj ovog istraživanja bio je ispitati znanje, stavove i ponašanje prema medicinskoj genetici u specijalista i specijalizanata neurologije u Republici Hrvatskoj. Materijali i metode: U istraživanju je sudjelovalo 66 specijalista i specijalizanata neurologije u Republici Hrvatskoj. Ispitanici su anonimno i dobrovoljno ispunjavali online upitnik između siječnja i travnja 2021. Validirani upitnik se sastojao od 84 pitanja koja su podijeljena u pet skupina: Osnovna demografija, znanja, ponašanje u vlastitoj praksi, stavovi o genetičkom testiranju i dodatna edukacija iz medicinske genetike. Rezultati: Medijan znanja neurologa bio je: 10 (raspon 6-10) od 10 mogućih bodova za ulogu genetičkih čimbenika u medicini, 5 (raspon 2-8) od 8 mogućih bodova za podlogu nastanka određenih bolesti, 6 (raspon 3-8) od 9 mogućih bodova za genetičko testiranje, 4 (raspon 3-6) od 6 mogućih bodova za ulogu liječnika specijalista neurologije u skrbi pacijenta s genetičkom bolešću, te 7 (raspon 4-11) od 13 mogućih bodova za ulogu genetičkih čimbenika u neurologiji. Također, 93,9 % neurologa navodi da postoji mogućnost da ne prepoznaju dovoljno pacijente s genetičkim poremećajima, a 63,3 % njih ne upućuje redovito pacijente na genetičko testiranje. Stavovi ispitanika o genetičkom testiranju su bili pozitivni, a 91,3 % ispitanika misli da treba dodatnu edukaciju iz medicinske genetike. Zaključak: Provedeno istraživanje upućuje na činjenicu da specijalisti i specijalizanti neurologije posjeduju vrlo dobra znanja iz područja opće genetike, a lošije iz područja primjenjene genetike u neurologiji. Dobiveni rezultati upućuju na činjenicu da su potrebne dodatne edukacije u skupine neurologa s ciljem podizanja razine znanja iz neurogenetike, što bi omogućilo uspješniju skrb za pacijente s genetičkim poremećajima u neurologiji., Aim: Aim: The aim of this study was to examine knowledge, attitudes and behavior towards medical genetics in specialists and neurology residents in the Republic of Croatia. Materials and Methods: 66 specialists and neurology residents in the Republic of Croatia participated in the study. Respondents filled out an online questionnaire anonymously and voluntarily between January and April 2021. The validated questionnaire consisted of 84 questions that were divided into five groups: Basic demographics, knowledge, behavior in their own practice, attitudes towards genetic testing and additional education in medical genetics. Results: The median knowledge was: 10 (range 6-10) of 10 possible points for the role of genetic factors in medicine, 5 (range 2-8) of 8 possible points for the basis of the occurrence of certain diseases, 6 (range 3-8) of 9 possible points for genetic testing, 4 (range 3-6) of 6 possible points for the role of a neurology specialist doctor in the care of patients with genetic diseases, and 7 (range 4-11) of 13 possible points for the role of genetic factors in neurology. Also, 93.9% of neurologists report that there is a chance that they may not sufficiently identify patients with genetic disorders, and 63.3% do not regularly refer patients for genetic testing. Participants' attitudes towards genetic testing were positive, and 91.3% of respondents thinking they needed additional education in medical genetics. Conclusion: Our research points to the fact that neurology specialists and residents possess very good knowledge in the field of general genetics, and worse in the field of applied genetics in neurology. The obtained results point to the fact that additional educations are needed with the aim of raising the level of knowledge in neurogenetics, which would allow more successful care for patients with genetic disorders in neurology.

Cilj: Cilj ovog istraživanja bio je ispitati znanja i stavove o medicinskoj genetici u specijalista i specijalizanata pedijatrije u Republici Hrvatskoj, kao i ponašanje u vlastitoj praksi te u kojim bi segmentima medicinske genetike liječnici htjeli usavršiti svoje znanje. Materijali i metode: Ispitanici ( 82 ispitanika, medijan dobi 42,5 (min. 26- max. 70), ženskih ispitanica 68 (83 %), muških ispitanika 14 (17 %) ) su ispunjavali online upitnik koji im je bio proslijeđen na adrese elektroničke pošte u siječnju i veljači 2021. godine. Upitnik se sastojao od 86 pitanja podijeljenih u 5 skupina: opće informacije, znanje, ponašanje u vlastitoj praksi, stavovi o genetičkom testiranju i dodatna edukacija iz medicinske genetike. Rezultati: Medijan bodova ukupnog znanja ispitanika je 29 (21,2-34) od mogućih 41, a ispitanici svoje znanje ocjenjuju ocjenom 3 (1-5). Uočava se pozitivan stav prema genetičkom testiranju i dijagnostici te nema protivljenja genetičkom testiranju. Čak 84 % ispitanika je voljno sudjelovati na dodatnom usavršavanju iz medicinske genetike. Zaključak: Naši rezultati pokazuju da trenutne razine znanja o medicinskoj genetici u specijalizanata i specijalista pedijatrije upućuju na potrebu za dodatnim edukacijama iz medicinske genetike., Aim: The aim of this research was to examine the knowledge and attitudes towards medical genetics in specialists and residents of pediatrics in Republic of Croatia as well as behaviour in their job and which segments of medical genetics they want to improve they knowledge about. Materials and methods: The study was conducted by filling online questionaire that was forwarded to e-mail adresses during January and February of the year 2021 to respondents ( 82 respondents, age median 42,5 (min. 26- max. 70), 68 (83 %) respondents were female and 14 (17 %) respondents were male) . Respondents filled valid online questionnaire consisting of 86 questions divided into five groups: general information, knowledge, behaviour in their own practice, attitudes toward genetic testing and additional medical genetic education Results: Median of points of total knowledge of respondents is 29 (21,2-34) out of 41, they rate their knowledge with grade 3 (1-5) , and 84 % of respondents would like to participate in additional education. Conclusion: It is neccesarry to improve the knowledge of doctors about medical genetics. Our respondents have positive attitude about genetic testing and are aware of fact that there is great chance of not recognising patients with genetical disorder.

Cilj: Cilj istraživanja je bio ispitati genetičku pismenost u specijalizanata i specijalista ginekologije i porodništva u Hrvatskoj. Ispitanici i postupci: U istraživanje su bili uključeni liječnici specijalisti ginekologije i porodništva Republike Hrvatske koji su dobrovoljno ispunjavali anonimni online upitnik u periodu od siječnja do travnja 2021. godine. Upitnik se sastojao od 88 pitanja podijeljenih u pet skupina (opće informacije, znanja o medicinskoj genetici, ponašanja u vlastitoj praksi, stavovi o genetičkom testiranju, potrebe za dodatnom edukacijom iz medicinske genetike). U istraživanju je sudjelovalo 42 ispitanika. Rezultati: Ispitujući znanja o medicinskoj genetici, medijan je točnih odgovora ukupno bio 29,5 (21-34) , a specijalisti i specijalizanti u Hrvatskoj imaju izrazito pozitivne i ispravne stavove prema genetičkom testiranju. Također, naše je ispitivanje pokazalo kako ispitanici prepoznaju potrebu za dodatnom edukacijom iz medicinske genetike i spremni su sudjelovati u provođenju iste. Zaključak: Ukupno je znanje specijalista i specijalizanata ginekologije i porodništva u Republici Hrvatskoj prosječno, što naglašava potrebu za dodatnom edukacijom kako bi se u svakodnevnoj praksi pacijentima pružala što bolja skrb iz brzorastućeg područja medicinske genetike., Aim: Aim of this research was to look into genetic literacy among residents and specialists of gynecology and obstetrics in Croatia. Participants and methods: Participants included in this research were residents and specialists of gynecology and obstetrics in Croatia. They volunteered to participate in anonymous online survey in period from January to April of 2021. Survey consisted of 88 questions divided into 5 categories (general information, knowledges on medical genetics, behaviors in clinical practice, attitude on genetic testing, need for further education in medical genetics). Survey was carried out by 42 participants. Results: Questioning knowledges about medical genetics median of correct answers was 29,5. Residents and specialists of gynecology and obstetrics have pronouncedly positive and correct attitudes towards genetic testing. Also, our research showed that participants recognized the need for further education in medical genetics and are willing to participate if such education would be organized. Conclusion: All together, knowledge of residents and specialists of gynecology and obstetrics in Republic of Croatia is average which emphasizes the need for further education so patients in everyday medical care would be given better care in field of medical genetics.

Deficijencija PAH-a je metabolička autosomno recesivna bolest uzorokovana varijantama sekvence gena za PAH ili deficijencijom kofaktora BH4 potrebnog za pretvorbu fenilalanina u tirozin. Karakterizirana je povećanim koncentracijama aminokiseline fenilalanina u krvi te fenilpiruvične kiseline u mokraći. U kliničkoj slici javlja se specifičan tjelesni miris, intelektualno zaostajanje, epileptični napadi, mikrocefalija. Simptomi variraju od blagih do teških. U ranom prepoznavanju deficijencije PAH-a, veliku važnost ima novorođenački probir. Ukoliko novorođenački probir ukaže na postojanje deficijencije PAH-a, provodi se dijagnostičko genetičko testiranje. Određivanje statusa nositelja kod srodnika provodi se nakon dijagnosticiranja bolesti u probanda. Ako su oba partnera nositelji, rizik za autosomno recesivnu bolest iznosi 25 %. Osnovni korak liječenja deficijencije PAH-a je kontrolirana prehrana, a mogu se primjeniti sapropterin i transporteri za velike neutralne aminokiseline. Također, istražuje se učinak fenilalanin-amonij-lijaze i transplantacije hepatocita. Kod žena koje imaju povišene koncentracije fenilalanina u plazmi tijekom trudnoće, postoji visoki rizik nastanka disrupcija i intelektualnog zaostajanja kod djeteta. Iz tog razloga se preporučuje prekoncepcijsko genetičko savjetovanje te postizanje i održavanje koncentracije fenilalanina u majčinom serumu manjom od 360 μmol / L tri mjeseca prije začeća. U posljednje vrijeme, provodi se prošireni genomski probir statusa nositelja čime se, uz informiranje javnosti i genetičko savjetovanje, može spriječiti pojava autosomno recesivnih bolesti. Cilj rada je opisati mogućnosti novorođenačkog probira i genetičkog testiranja u svrhu što ranije dijagnostike deficijencije PAH-a, ali i istaknuti važnost prepoznavanja kliničkih obilježja te modernog pristupa genetičkom testiranju kojim se otkrivaju nositelji autosomno recesivnih bolesti, Deficiency of PAH is a metabolic autosomal recessive disease caused by a PAH gene sequence variants or a BH4 cofactor deficiency required to convert phenylalanine to tyrosine. It is characterized by increased levels of the amino acid phenylalanine in the blood and phenylpyruvic acid in the urine. In the clinical presentation there is a specific body odor, intellectual retardation, seizures, microcephaly. Symptoms range from mild to severe. In the early recognition of PAH deficiency, neonatal screening is of great importance. If newborn screening indicates PAH deficiency, diagnostic genetic testing is performed. Determination of the status of the carrier in a relative is made after the diagnosis of the disease in the proband. If both partners are carriers, the risk of autosomal recessive disease is 25%. A basic step in the treatment of PAH deficiency is a controlled diet, and sapropterin and transporters for large neutral amino acids can be used. The effect of phenylalanine-ammonium lyase and hepatocyte transplantation is also being investigated. In women with elevated plasma phenylalanine concentrations during pregnancy, there is a high risk of dysfunction and intellectual disability in the newborn. For this reason, pre-conceptual genetic counseling and the attainment and maintenance of maternal serum phenylalanine concentrations less than 360 μmol / L for three months prior to conception are recommended. Recently, an extended genomic screening of carrier status has been carried out, which, in addition to general public education and genetic counseling, can prevent the occurrence of autosomal recessive diseases. The aim of this study is to describe the possibilities of newborn screening and genetic testing for early diagnosis of PAH deficiency, but also to emphasize the importance of recognizing clinical features and a modern approach to genetic testing revealing carriers of autosomal recessive diseases. is a metabolic autosomal recessive disease caused by a PAH gene sequence variants or a BH4 cofactor deficiency required to convert phenylalanine to tyrosine. It is characterized by increased levels of the amino acid phenylalanine in the blood and phenylpyruvic acid in the urine. In the clinical presentation there is a specific body odor, intellectual retardation, seizures, microcephaly. Symptoms range from mild to severe. In the early recognition of PAH deficiency, neonatal screening is of great importance. If newborn screening indicates PAH deficiency, diagnostic genetic testing is performed. Determination of the status of the carrier in a relative is made after the diagnosis of the disease in the proband. If both partners are carriers, the risk of autosomal recessive disease is 25%. A basic step in the treatment of PAH deficiency is a controlled diet, and sapropterin and transporters for large neutral amino acids can be used. The effect of phenylalanine-ammonium lyase and hepatocyte transplantation is also being investigated. In women with elevated plasma phenylalanine concentrations during pregnancy, there is a high risk of dysfunction and intellectual disability in the newborn. For this reason, pre-conceptual genetic counseling and the attainment and maintenance of maternal serum phenylalanine concentrations less than 360 μmol / L for three months prior to conception are recommended. Recently, an extended genomic screening of carrier status has been carried out, which, in addition to general public education and genetic counseling, can prevent the occurrence of autosomal recessive diseases. The aim of this study is to describe the possibilities of newborn screening and genetic testing for early diagnosis of PAH deficiency, but also to emphasize the importance of recognizing clinical features and a modern approach to genetic testing revealing carriers of autosomal recessive diseases.

Cilj ovog istraživanja bio je ispitati znanja i stavove o medicinskoj genetici u studenata Medicinskog fakulteta u Rijeci, kao i utjecaj edukacije iz istoimenog obaveznog kolegija na njihovu promjenu. Materijali i metode: Istraživanje je provedeno na 191 studenata pete i šeste godine Integriranog preddiplomskog i diplomskog Sveučilišnog studija Medicina u akademskoj godini 2019/2020 na Medicinskom fakultetu u Rijeci. Studenti su anonimno i dobrovoljno ispunjavali validirani „online“ upitnik koji se sastojao od 60 pitanja podijeljenih u četiri skupine (demografija, znanja, stavovi, osobna uvjerenja). Studenti pete godine dva su puta ispunjavali upitnik (na početku i završetku kolegija) dok su studenti šeste godine upitnik ispunjavali samo jednom, tri mjeseca nakon završenog kolegija. Edukacija je pomno osmišljena za studente medicine i temeljena je na dokumentu o stjecanju osnovnih kompetencija iz medicinske genetike kojeg propisuje Europsko udruženje za humanu genetiku. Rezultati: Stupanj odaziva bio je 84,7 % za ispitanike pete, a 85,8 % za ispitanike šeste godine. Korištenjem Kruskal-Wallis testa pronađena je statistički značajna razlika prije i poslije obrazovanja između pete godine prije i nakon edukacije, te između pete godine prije edukacije i šeste godine za: (a) ukupno znanje (P, Aim: The aim of this research was to examine the knowledge and attitudes towards medical genetics in students of the Medical Faculty in Rijeka, as well as the impact of education from the compulsory course of the same name on their change. Materials and methods: The study was conducted on 191 fifth and sixth year students of the Integrated Undergraduate and Graduate University Study of Medicine in the academic year 2019/2020 at the Faculty of Medicine in Rijeka. Students completed anonymously and voluntarily a validated "online" questionnaire consisting of 60 questions divided into four groups (demography, knowledge, attitudes, personal beliefs). Fifth-year students completed the questionnaire twice (at the beginning and end of the course) while sixth-year students completed the questionnaire only once, three months after completing the course. The education is carefully designed for medical students and is based on a document on the acquisition of basic competencies in medical genetics prescribed by the European Association for Human Genetics. Results: The response rate was 84.7% for fifth-year respondents and 85.8% for sixth-year respondents. Using the Kruskal-Wallis test, a statistically significant difference was found between fifth year before and after education and between the fifth year before education and sixth year for: (a) total knowledge (P

Cilj: Metilentetrahidrofolat reduktaza (MTHFR) je enzim koji remetilira i odstranjuje homocistein iz organizma, aminokiselinu koja u visokim razinama može dovesti do oštećenja krvnih žila. DNA metilacija je epigenetički mehanizam čija razina ima bitnu ulogu u raznim bolestima. Radi se o promjenama u (epi)genetičkom materijalu koje su međusobno povezane i mogle bi imati utjecaj na tijek trudnoće. Cilj ovog završnog rada bio je istražiti povezanost između MTHFR C677T SNP-a jednog nukleotida i prijevremenog poroda (PP) u žena hrvatske i slovenske populacije te provesti sustavni pregled literature o povezanosti između razine DNA metilacije i PP-a. Ispitanici i metode: U naše istraživanje bilo je uključeno 50 žena s PP-om i 50 žena kontrola. Genotipizacija MTHFR C677T provedena je kombinacijom polimerazne lančane reakcije (engl. polymerase chain reaction, PCR) i polimorfizma dužine restrikcijskih fragmenata (engl. restriction fragment-lenght polymorphism, RFLP). Sustavni pregled literature izvršen je pomoću baza podataka PubMed i Scopus, a odabrani su izvorni znanstveni članci na engleskom jeziku. Rezultati: Nisu utvrđene statistički značajne razlike u frekvenciji genotipa i alela MTHFR C677T između žena s PP-om i žena kontrolne skupine, po nijednom genetičkom modelu. Pretraživanjem literature pronađeno je četiri članka koja su istraživala povezanost DNA metilacije s PP-om, ali s oprečnim rezultatima. Zaključak: MTHFR C677T ne povećava predispoziciju za PP u žena europske populacije. Na temelju provedenog sustavnog pregleda literature i oprečnih rezultata ne mogu se donijeti konačni zaključci o ulozi MTHFR C677T polimorfizma jednog nukleotida i DNA metilacije kao čimbenika podložnosti za PP. Potrebna su dodatna istraživanja, Aim: Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) is an enzyme important for remethylation of homocysteine, a toxic amino acid that can lead to the damage of blood wessels. DNA methylation is an epigenetic mechanism with a significant role in many diseases. Both are associated with various pathological conditions and could also have an essential role during pregnancy. We tried to determine the connection between MTHFR C677T polymorphism and preterm birth (PTB) in Croatian and Slovenian women and conducted a systematic review on the role of DNA methylation as a predisposing factor for PTB. Patients and methods: In our case-control study we included 50 women with PB and 50 control women. The MTHFR C677T polymorphism was identified using the combination of polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP). We used PubMed and Scopus to search for original scientific articles in English. Results: We found no statistically significant difference in the frequency of MTHFR C677T polymorphism between the women with PTB and the control women. Also, no association was detected under all genetic models. We identified four articles that studied the association between DNA methylation and PTB in the literature search, with different results. Conclusion: The MTHFR C677T polymorphism is not a predisposing factor for PTB in Croatian and Slovenian women. Based on our systematic review, there is no conclusive connection between DNA methylation and PTB. Additional studies are needed.