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L'hemorràgia aguda per varius esofàgiques és una complicació freqüent de la hipertensió portal associada amb estadis avançats de la cirrosi hepàtica. Actualment, el tractament hemostàtic d'aquesta hemorràgia consisteix en l'ús de fàrmacs vasoconstrictors esplàcnics i la lligadura endoscòpica de les varius, associant profilaxi antibiòtica ja que aquesta ha demostrat millorar la supervivència d'aquests pacients. Amb la present tesi, el nostre objectiu és optimitzar la teràpia estàndard de l'hemorràgia aguda per varius esofàgiques, mitjançant el refinament d'eines d'estratificació pronòstica, amb l'objectiu d'identificar poblacions de baix risc que puguin beneficiar-se d'abordatges menys agressius. Entre les complicacions després d'una hemorràgia aguda per varius esofàgiques, una molt freqüent és la infecció bacteriana, la qual afavoreix la recidiva hemorràgica i pot conduir a una fallada multiorgànica. La profilaxi antibiòtica en aquests pacients millorarà la seva supervivència. No obstant això, l'ús d'antibiòtics d'ampli espectre s'ha associat a un augment de la incidència d'infeccions per gèrmens multirresistents i no està clar quin hauria de ser l'antibiòtic d'elecció, existint controvèrsia sobre la necessitat d'utilitzar antibiòtics de major espectre en pacients amb bon pronòstic. L'objectiu del primer treball d'aquesta tesi és avaluar el risc d'infecció i complicacions associades a aquestes en una cohort de pacients afectes de cirrosi hepàtica que presenten una hemorràgia aguda per varius esofàgiques, tractats amb la teràpia estàndard, emfatitzant en la identificació de grups de baix risc en què es podria plantejar una desescalada en la profilaxi antibiòtica. El nostre estudi mostra que el risc de patir una infecció bacteriana després d'una hemorràgia aguda per varius esofàgiques en els pacients amb bona funció hepàtica no és sempre baixa. Els pacients amb un consum actiu d'alcohol tenen un risc significativament major d'infectar-se que els pacients amb cirrosi d'altres etiologies. A més, la ceftriaxona és un antibiòtic amb major efectivitat a l'hora de reduir el nombre d'infeccions, però això no es tradueix en una menor mortalitat ni en una menor recidiva hemorràgica, de manera que en els pacients amb menor risc infecciós podria plantejar restringir-ne el seu ús pel risc d'augmentar el nombre d'infeccions per gèrmens multirresistents. D'altra banda, després d'una hemorràgia aguda, molts pacients presenten recidiva del sagnat. Això determinarà un pitjor pronòstic. Estudis previs han plantejat practicar, en les primeres 72 hores, una derivació intrahepàtica via transjugular (TIPS) en pacients Child-Pugh B i amb hemorràgia activa en l'endoscòpia inicial, i en pacients Child-Pugh C amb menys de 14 punts. Però múltiples publicacions posteriors mostren que la mortalitat dels pacients Child-Pugh B tractats amb la teràpia estàndard actual és significativament menor que la del braç control de l'estudi de TIPS precoç. El segon treball d'aquesta tesi és una reevaluació multicèntrica internacional del pronòstic sota tractament estàndard dels pacients d'alt risc, segons la definició original per a la indicació de TIPS precoç, així com l'exploració de criteris de risc alternatius (MELD19, ChildC-C1). Amb els nostres resultats observem que els pacients Child-Pugh C, independentment de la seva creatinina basal, o aquells que presenten un MELD superior o igual a 19, han de ser considerats com d'alt risc i ser valorats per al tractament amb un TIPS precoç. En canvi, els pacients Child-Pugh B, sota el tractament estàndard actual, tenen una mortalitat tres vegades menor que els pacients Child-Pugh C (independentment de la presència d'hemorràgia activa en l'endoscòpia inicial) i similar a la descrita amb l'ús de TIPS precoç. Per això, els criteris per a la indicació de TIPS precoç haurien de ser reconsiderats. La hemorragia aguda por varices esofágicas es una complicación frecuente de la hipertensión portal asociada con estadios avanzados de la cirrosis hepática. Actualmente, el tratamiento hemostático de esta hemorragia consiste en el uso de fármacos vasoconstrictores esplácnicos y la ligadura endoscópica de las varices, asociando profilaxis antibiótica ya que esta ha demostrado mejorar la supervivencia de estos pacientes. Con la presente tesis, nuestro objetivo es optimizar la terapia estándar de la hemorragia aguda por varices esofágicas, mediante el refinamiento de herramientas de estratificación pronóstica, con el objetivo de identificar poblaciones de bajo riesgo que pudieran beneficiarse de abordajes menos agresivos. Entre las complicaciones tras una hemorragia aguda por varices esofágicas, una muy frecuente es la infección bacteriana, la cual favorece la recidiva hemorrágica y puede conducir a un fallo multiorgánico. La profilaxis antibiótica en estos pacientes mejorará su supervivencia. Sin embargo, el uso de antibióticos de amplio espectro se ha asociado a un aumento de la incidencia de infecciones por gérmenes multirresistentes y no está claro cuál debería ser el antibiótico de elección, existiendo controversia sobre la necesidad de utilizar antibióticos de mayor espectro en pacientes con buen pronóstico. El objetivo del primer trabajo de esta tesis es evaluar el riesgo de infección y complicaciones asociadas a éstas en una cohorte de pacientes afectos de cirrosis hepática que presentan una hemorragia aguda por varices esofágicas, tratados con la terapia estándar, enfatizando en la identificación de grupos de bajo riesgo en los que se podría plantear una desescalada en la profilaxis antibiótica. Nuestro estudio muestra que el riesgo de padecer una infección bacteriana tras una hemorragia aguda por varices esofágicas en los pacientes con buena función hepática no es siempre bajo. Los pacientes con un consumo activo de alcohol tienen un riesgo significativamente mayor de infectarse que los pacientes con cirrosis de otras etiologías. Además, la ceftriaxona es un antibiótico con mayor efectividad a la hora de reducir el número de infecciones, pero esto no se traduce en una menor mortalidad ni en una menor recidiva hemorrágica, por lo que en los pacientes con menor riesgo infeccioso podría plantearse restringir su uso por el riesgo de aumentar el número de infecciones por gérmenes multirresistentes. Por otro lado, después de una hemorragia aguda, muchos pacientes presentan recidiva del sangrado. Esto determinará un peor pronóstico. Estudios previos han planteado practicar, en las primeras 72 horas, una derivación intrahepática vía transyugular (TIPS) en pacientes Child-Pugh B y con hemorragia activa en la endoscopia inicial, y en pacientes Child-Pugh C con menos de 14 puntos. Pero múltiples publicaciones posteriores muestran que la mortalidad de los pacientes Child-Pugh B tratados con la terapia estándar actual es significativamente menor que la del brazo control del estudio de TIPS precoz. El segundo trabajo de esta tesis es una reevaluación multicéntrica internacional del pronóstico bajo tratamiento estándar de los pacientes de alto riesgo, según la definición original para la indicación de TIPS precoz, así como la exploración de criterios de riesgo alternativos (MELD19, ChildC-C1). Con nuestros resultados observamos que los pacientes Child-Pugh C, independientemente de su creatinina basal, o aquellos que presentan un MELD superior o igual a 19, han de ser considerados como de alto riesgo y ser valorados para el tratamiento con un TIPS precoz. En cambio, los pacientes Child-Pugh B, bajo el tratamiento estándar actual, tienen una mortalidad tres veces menor que los pacientes Child-Pugh C (independientemente de la presencia de hemorragia activa en la endoscopia inicial) y similar a la descrita con el uso de TIPS precoz. Por ello, los criterios para la indicación de TIPS precoz tendrían que ser reconsiderados. Esophageal variceal bleeding is a frequent complication of portal hypertension associated with advanced stages of liver cirrhosis. Currently, the hemostatic treatment of this hemorrhage consists of the combined use of splanchnic vasoconstrictor drugs and endoscopic ligation of varicose veins, associating prophylactic antibiotic treatment which has been shown to improve the survival of these patients. With this thesis, we aim to address the optimization of the standard therapy for acute variceal bleeding by refining prognostic stratification tools, with the main objective of identifying low-risk populations treated with standard therapy who could benefit of less aggressive approaches. Among the complications after an acute bleeding, one of the most frequent is bacterial infection, which increases rebleeding index and may lead to multiple organ failure. However, the increased use of broad-spectrum antibiotics has been associated with an augmented incidence of multi-resistant infections and it is not clear which should be the antibiotic of choice, since there is controversy regarding the need to use broader antibiotics in patients with a good prognosis. The objective of the first work of the thesis will be to assess the risk of infection associated with acute variceal bleeding in a cohort of patients with liver cirrhosis, all treated with standard therapy, with special emphasis on the identification of low-risk groups in which a de-escalation in antibiotic prophylaxis could be considered. Our study shows that the risk of developing a bacterial infection after acute variceal bleeding in patients with a good liver function is not always low. Patients with active alcohol intake have a significantly higher risk of infection than patients with cirrhosis of other etiologies, despite being under prophylactic treatment. Likewise, ceftriaxone is an antibiotic with greater effectiveness in reducing infections, but it does not translate into lower mortality or lover rate of hemorrhagic recurrence. Therefore, in patients with lover risk of infections, ceftriaxone could be considered restricting its use due to the risk of increasing the risk of infections by multidrug-resistant bacteria. On the other hand, numerous studies have shown that after an acute variceal bleeding, a high percentage of patients have a recurrent bleeding. This determines a worse prognosis and a higher mortality rate. Previous studies have proposed placing a transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) in the first 72 hours after admission in patients with Child-Pugh B and active bleeding in the initial endoscopy and in Child-Pugh C patients with less than 14 points. However, multiple subsequent publications show that the mortality of Child-Pugh B patients treated with current standard therapy is significantly lower than that of the control arm of the Early or Pre-emptive TIPS study. Within this background, the second work of this thesis was based on an international multicentric re-evaluation of the prognosis under standard treatment of high-risk patients, according to the original definition for the indication of early TIPS, as well as the exploration of alternative risk criteria (MELD19, ChildC-C1). We observed that Child-Pugh C patients, regardless of their baseline creatinine, or those with a MELD score greater than or equal to 19, must be considered high-risk patients due to their high mortality and should be evaluated for treatment with an early TIPS. In contrast, Child-Pugh B patients, under the current standard treatment, have three times lower mortality than Child-Pugh C patients, regardless of the presence of active bleeding at first endoscopy, and similar to mortality described with use of early TIPS. Therefore, the criteria for the indication of early TIPS would have to be reconsidered. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

L'hemorràgia digestiva alta és una de les causes més freqüents de morbimortalitat en l'evolució de la cirrosi hepàtica. En els últims 20 anys s'ha constatat un descens en la mortalitat per hemorràgia tant per varices esofàgiques com per úlcera pèptica. Malgrat les millores, la mortalitat continua essent rellevant, sobretot en pacients amb cirrosi, ja que les comorbiditats contribueix en gran manera a la mortalitat de l'hemorràgia gastrointestinal, mentre que la mort atribuïda al sagnat incontrolat ha disminuït notablement. En els pacients amb cirrosi el principal origen de l'hemorràgia són les varices esofàgiques tot i que l'origen pèptic de l'hemorràgia en aquest context no és menyspreable i pot arribar a ser fins al 20%- 30% dels casos. L'hemorràgia digestiva per varices esofàgiques, és una de les principals complicacions de la hipertensió portal per cirrosi hepàtica i el principal factor que condiciona en desenvolupament i ruptura de les varices esofàgiques és el grau d'hipertensió portal. No està ben establert si l'hemorràgia per úlcus pèptic, quan incideix en pacients amb cirrosi, té una fisiopatologia i en conseqüència un pronòstic diferent del de l'hemorràgia varicosa. Darrerament s'ha suggerit que l'hemorràgia per úlcera pèptica en la cirrosi hepàtica, podria tenir un origen diferent a l'habitual en la població general (infecció per H. Pylory, fàrmacs gastrolesius) i podria estar més relacionada amb la hipertensió portal o amb la presència d'insuficiència hepàtica, pel que podria tractar-se del principal determinant en l'evolució de l'hemorràgia en els pacients cirròtics. Pel que fa a l'hemorràgia d'origen varicós, un cop resolt l'episodi agut, aproximadament un 60% dels supervivents, presentaran una recidiva hemorràgica a l'any de seguiment si no s'aplica tractament preventiu eficaç i el risc màxim de recidiva es concentra durant les primeres 6 setmanes després de l'hemorràgia. El tractament preventiu recomanat és la combinació de beta-bloquejants no selectius associat al tractament endoscòpic amb lligadura de varices. Encara que s' apliqui de forma correcta el tractament preventiu, el percentatge de recidiva hemorràgica no és negligible. Fins a l'actualitat, no disposem de dades suficients que evidenciïn com els esdeveniments que es produeixen de forma precoç, principalment la recidiva hemorràgica 6 setmanes després, els canvis en el gradient de pressió portal o la insuficiència hepàtica, en aquells pacients en tractament preventiu de recidiva hemorràgica, influencien en el curs evolutiu, el pronòstic i supervivència de la cirrosi hepàtica. Per tant, l'objectiu de la present tesi doctoral ha sigut avaluar la supervivència dels pacients amb cirrosi i hemorràgia aguda pèptica comparada amb el sagnat per varices esofàgiques utilitzant els tractaments recomanats així com avaluar la influència de la recidiva hemorràgica precoç en la supervivència dels pacients en tractament de primera línia després de superar un primer episodi d'hemorràgia per varius esofàgiques. La hemorragia digestiva alta es una de las causas más frecuentes de morbimortalidad en la evolución de la cirrosis hepática. En los últimos 20 años se ha constatado un descenso en la mortalidad por hemorragia tanto para varices esofágicas como por úlcera péptica. A pesar de las mejoras, la mortalidad sigue siendo relevante, sobre todo en pacientes con cirrosis, ya que las comorbilidades contribuye en gran medida a la mortalidad de la hemorragia gastrointestinal, mientras que la muerte atribuida al sangrado incontrolado ha disminuido notablemente. En los pacientes con cirrosis el principal origen de la hemorragia son las varices esofágicas aunque el origen péptico de la hemorragia en este contexto no es despreciable y puede llegar a ser hasta el 20% - 30% de los casos. La hemorragia digestiva por varices esofágicas, es una de las principales complicaciones de la hipertensión portal por cirrosis hepática y el principal factor que condiciona el desarrollo y ruptura de las varices esofágicas es el grado de hipertensión portal. No está bien establecido si la hemorragia por ulcera péptica, cuando incide en pacientes con cirrosis, tiene una fisiopatología y en consecuencia un pronóstico diferente al de la hemorragia varicosa. Últimamente se ha sugerido que la hemorragia por úlcera péptica en la cirrosis hepática, podría tener un origen diferente al habitual en la población general (infección por H. pilory, fármacos gastrolesivos) y podría estar más relacionada con la hipertensión portal o con la presencia de insuficiencia hepática, por lo que podría tratarse del principal determinante en la evolución de la hemorragia en los pacientes cirróticos. En cuanto a la hemorragia de origen varicoso, una vez resuelto el episodio agudo, aproximadamente un 60% de los supervivientes, presentarán una recidiva hemorrágica al año de seguimiento si no se aplica tratamiento preventivo eficaz y el riesgo máximo de recidiva se concentra durante las primeras 6 semanas después de la hemorragia. El tratamiento preventivo recomendado es la combinación de beta-bloqueantes no selectivos asociado al tratamiento endoscópico con ligadura de varices. Aunque se aplique de forma correcta el tratamiento preventivo, el porcentaje de recidiva hemorrágica no es despreciable. Hasta la actualidad, no se dispone de datos que evidencien como los acontecimientos que se producen de forma precoz, principalmente la recidiva hemorrágica 6 semanas después, los cambios en el gradiente de presión portal o la insuficiencia hepática, en aquellos pacientes en tratamiento preventivo de recidiva hemorrágica, influencian el curso evolutivo, el pronóstico y supervivencia de la cirrosis hepática. Por tanto, el objetivo de la presente tesis doctoral ha sido evaluar la supervivencia de los pacientes con cirrosis y hemorragia aguda péptica comparada con el sangrado por várices esofágicas utilizando los tratamientos recomendados así como evaluar la influencia de la recidiva hemorrágica precoz en la supervivencia de los pacientes en tratamiento de primera línea después de superar un primer episodio de hemorragia por varices esofágicas. Upper gastrointestinal bleeding is one of the most common causes of morbidity and mortality in the evolution of liver cirrhosis. Over the last 20 years there has been a decrease in mortality from variceal bleeding and peptic ulcer bleeding. Despite improvements, mortality is still relevant, especially in patients with cirrhosis, as comorbidities largely contribute to gastrointestinal bleeding mortality, while deaths attributable to uncontrolled bleeding have decreased significantly. Esophageal varices are the main source of bleeding in cirrhotic patients, although the peptic bleeding in this context is not negligible and can be up to 20% - 30% of cases. Esophageal varices bleeding, is one of the major complications of portal hypertension due to liver cirrhosis, and the main factor that causes the development and rupture of esophageal varices is the degree of portal hypertension. It is not well established if peptic ulcer bleeding, when it affects patients with cirrhosis, has a pathophysiology and, consequently, a different prognosis than variceal bleeding. It has been recently suggested that peptic ulcer bleeding in liver cirrhosis may have a different etiology than usual in the general population (H. Pylory infection, gastrolesive drugs) and may be more related to portal hypertension or with the presence of hepatic insufficiency, reason why it could be the main determinant in the evolution of the hemorrhage in the cirrhotic patients. After the acute episodi of variceal bleeding, approximately 60% of survivors will have a rebleeding episodi at one year of follow up if no effective preventive treatment is applied and the maximum risk of rebleeding is concentrated during the first 6 weeks after the initial bleeding episode. The preventive recommended treatment is the combination of non-selective beta-blockers associated with endoscopic treatment with variceal ligation. Even if preventive treatment is applied correctly, the percentage of rebleeding is not negligible. We don’t have enough evidence to show how events that occur early, mainly rebleeding after 6 weeks, changes in the portal pressure gradient, or liver failure in preventive treatment of hemorrhagic relapse, they influence the evolutionary course, prognosis and survival of liver cirrhosis. Therefore, the purpose of the present PhD thesis was to evaluate the survival of patients with cirrhosis and peptic ulcer bleeding compared with esophageal variceal bleeding using the recommended treatments, as well as to evaluate the influence of early rebleeding on survival of patients who are receiving first-line therapy after a first episode of esophageal variceal bleeding. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Background: Advanced cirrhosis is related to alterations in immunity. We aimed to evaluate the levels of peripheral CD4+ T cells (Tregs) and plasma cytokine in patients coinfected with human immunodeficiency virus and hepatitis C virus (HIV/HCV) according to liver fibrosis stages [evaluated as liver stiffness measure (LSM)] and their linear relationship. Methods: We performed a cross-sectional study on 238 HIV/HCV-coinfected patients (119 had &lt, 12.5 kPa, 73 had 12.5–25 kPa, and 46 had &gt, 25 kPa). Peripheral T-cell subsets were phenotyped by flow cytometry, plasma biomarkers were assessed by multiplex immunoassays, and LSM was assessed by transient elastography. Results: We found HIV/HCV-coinfected patients had higher values of CD4+ Tregs (p &lt, 0.001), memory Tregs (p ≤ 0.001), and plasma cytokine levels [IFN-γ (p ≤ 0.05) and IL-10 (p ≤ 0.01)] compared with healthy donors and HIV-monoinfected patients. In the multivariate analysis, higher LSM values were associated with reduced levels of IL-10 (adjusted arithmetic mean ratio (aAMR) = 0.83, p = 0.019), IL-2 (aAMR = 0.78, p = 0.017), TNF-α (aAMR = 0.67, p &lt, 0.001), and IL-17A (aAMR = 0.75, p = 0.006). When we focus on HIV/HCV-coinfected patients analyzed by LSM strata, patients with ≥25 kPa had lower values of IL-2 (aAMR = 0.66, p = 0.021), TNF-α (aAMR = 0.565, p = 0.003), and IL-17A (aAMR = 0.58, p = 0.003) than patients with &lt, 12.5 kPa. Conclusion: HIV/HCV-coinfected patients showed an immunosuppressive profile compared to healthy controls and HIV-monoinfected patients. Additionally, HIV/HCV-coinfected patients with advanced cirrhosis (LSM ≥ 25 kPa) had the lowest plasma values of cytokines related to Th1 (IL-2 and TNF-α) and Th17 (IL-17A) response.

La microbiota intestinal desempeña un papel fundamental en el desarrollo del sistema inmune y en el mantenimiento de la homeostasis del huésped suprimiendo las respuestas a los patógenos y reforzando la integridad de las funciones de la barrera intestinal. Por lo tanto, una dysbiosis, descrita como una desviación en la composición y función, puede afectar al estado de salud y a la susceptibilidad a enfermedades. Diferentes patologías se han asociado con cambios en la composición de la microbiota intestinal, sin embargo, si la dysbiosis es un factor contribuyente o una consecuencia de la enfermedad todavía es incierto. La cirrosis se considera un importante problema de salud pública, siendo una enfermedad progresiva y crónica caracterizada por una inflamación asociada con la muerte de las células hepáticas y fibrosis, conduciendo a una disfunción celular y a hipertensión portal. Se sabe que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la cirrosis, siendo la translocación bacteriana un factor clave en la patogénesis y sus complicaciones. La translocación bacteriana se define como la migración de bacterias viables o sus productos del tracto gastrointestinal a los ganglios linfáticos mesentéricos y otros sitios extra-intestinales. Alteraciones en la microbiota intestinal normal, un deterioro del estado inmunitario y el daño en la barrera intestinal con el consecuente aumento en la permeabilidad, son los diferentes mecanismos implicados en esta translocación. Se hipotetiza que las alteraciones de la composición microbiana podrían favorecer la translocación bacteriana y activar una respuesta inmunitaria con la consiguiente liberación de citocinas y una respuesta inflamatoria que crea una retroalimentación en la que la translocación bacteriana promueve sus propios mecanismos causales. Dado que la translocación bacteriana no se ha estudiado extensamente en humanos y se sabe muy poco sobre el microbioma de los sitios extra-intestinales, realizamos dos estudios en humanos y animales para comprender mejor la relevancia de este fenómeno en la cirrosis hepática. En el primer estudio, concluimos que la comunidad microbiana del suero y líquido ascítico es específico y complejo. Además, proponemos que la alteración de la composición microbiana en suero y heces podría considerarse un indicador de progresión de la cirrosis. En el segundo estudio, demostramos que los cambios del microbioma en el contenido intestinal se asocian con cambios microbianos en los ganglios linfáticos mesentéricos y un aumento en la producción de citoquinas, proporcionando evidencia adicional del rol del eje hepato-intestinal e inmunidad en la progresión de la cirrosis. The intestinal microbiota is known to play a pivotal role in the development of the host immune system and in the maintenance of host homeostasis by suppressing responses to pathogens and by enforcing the integrity of the barrier functions of the gut mucosa. Therefore, dysbiosis, described as the deviation in the composition and function of the gut microbiome, may affect the human health status and disease susceptibility. Different pathologies have been associated with changes in the composition of the intestinal microbiota, however, whether dysbiosis is a contributing factor or a consequence of the disease is still uncertain. Cirrhosis is considered an important public health problem and is a progressive and chronic condition characterised by inflammation associated with dying hepatic cells and fibrosis, which lead to cellular dysfunction and portal hypertension. It is known that gut microbiota plays an important role in cirrhosis, bacterial translocation being a key factor in the pathogenesis and its complications. Bacterial translocation is defined as the migration of viable bacteria or their products from the gastrointestinal tract to mesenteric lymph nodes and other extra-intestinal sites. Alterations of the normal intestinal microbiota, impairment of the immune status, and damage of the gut barrier that increases permeability, are the different mechanisms involved in translocation. It is hypothesised that alterations of microbial composition could favour bacterial translocation and activate an immune response with the consequent release of cytokines and an inflammatory response creating a feedback in which bacterial translocation promotes its own causative mechanisms. Since bacterial translocation has not been extensively studied in humans and very little is known about the microbiome of extra-intestinal sites in patients with cirrhosis, we performed two studies in both humans and animals, to better understand the relevance of this phenomenon in liver cirrhosis. In the first study, we conclude that serum and ascitic fluid of patients with cirrhosis contain a complex and specific microbial community. Moreover, we propose that alteration of the serum and faecal microbiome composition could be considered indicators of cirrhosis progression. In the second study, we conclude that microbiome changes in intestinal sites are associated with microbial shifts in the mesenteric lymph nodes as well as an increase in cytokine production, providing further evidence of the role of the gut-liver-immunity axis in the progression of cirrhosis.

En el presente manuscrito se presentan dos trabajos de investigación que abordan diferentes aspectos del área de la hemorragia digestiva alta. Por un lado, el trabajo nº 1, cuyo título en inglés es Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding se centra en el área de conocimiento del manejo terapéutico de la hemorragia aguda. Por otro lado, el trabajo nº 2, titulado Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding , abarca otro aspecto de la hemorragia digestiva, concretamente la profilaxis de la hemorragia en una población de riesgo. Ambos trabajos han sido publicados en revistas científicas indexadas del primer decil de la especialidad (New England Journal of Medicine y Gastroenterology, respectivamente) Los artículos a los que se hace referencia pueden ser consultados en los Anexos 1 y 2, respectivamente., In this manuscript two research papers are presented. They address different aspects of the knowledge area of upper gastrointestinal hemorrhage. The paper number one, whose title in English is Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding focuses on the area of knowledge of the therapeutic management of acute hemorrhage. On the other hand, the paper number 2, entitled Acute hemodynamic response to beta-blockers and prediction of long-term outcome in primary prophylaxis of variceal bleeding, covers another aspect of gastrointestinal bleeding, the prophylaxis of bleeding in a population at risk . Both works have been published in scientific journals indexed in the first decile of the specialty (New England Journal of Medicine and Gastroenterology, respectively) The articles referred may be consulted in the Annexes 1 and 2, respectively.

La peritonitis bacteriana espontània (PBE) és una complicació freqüent i greu característica dels pacients amb cirrosi i ascites. El tractament amb albúmina i antibiòtics disminueix la incidència d’insuficiència renal i mortalitat en aquests pacients. Tot i això, no queda clar si tots els pacients es beneficien d’aquest tractament. Tot i el tractament amb antibiòtics, albúmina i la millora del maneig general dels pacients cirròtics, la mortalitat hospitalària relacionada amb la PBE segueix sent alta, sobretot en el subgrup amb mala funció hepàtica i renal. Els objectius d’aquest estudi van ser, avaluar l’eficàcia del tractament amb albúmina en una sèrie no seleccionada de pacients amb PBE, avaluar els factors predictius independents de mortalitat hospitalària en els pacients d’alt risc tractats amb antibiòtics i albúmina i desenvolupar i validar un model predictiu de mortalitat per aquests pacients. Es van analitzar els episodis de PBE diagnosticats al llarg d’un període de 10 anys. Els pacients del grup de baix risc (urea, Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a common and severe complication in patients with cirrhosis and ascites. Intravenous albumin administration associated to antibiotic treatment has shown to decrease the incidence of renal failure and mortality in SBP. However, it is unclear whether it should be administered to all patients. Despite high rates of resolution with current antibiotic treatment associated to albumin treatment and improvements in general management of cirrhotic patients, in-hospital mortality related to SBP is still high, particularly in those with worse liver and/or renal function. The aim of this study was to evaluate the efficacy of albumin in a non-selected series of patients with SBP, to determine the independent predictive factors of in-hospital mortality at SBP diagnosis in high-risk patients treated with antibiotics and albumin and to create and validate a predictive model of mortality in these patients. We analysed all SBP episodes diagnosed during a 10-year period. Low-risk episodes (urea 11 mmol/l and/or bilirubin >68 µmol/l) were or were not given albumin at the discretion of the attending medical team. To evaluate the efficacy of albumin we included 216 SBP episodes in 167 patients. Sixty-four episodes (29.6%) were low risk and not treated with albumin and 152 (69%) were high risk: 73 (48%) were treated with albumin and 79 (52%) were not. In the low-risk episodes, renal failure developed before SBP resolution was less frequent (4.7% vs 25.6%, p=0.001), in-hospital mortality was lower (3.1% vs 38.2%, p= 0.245, and 5/69 (7.2%) in patients with a model value < 0.245 (p= 0.245, and 9/66 (13.6%) in those with a model value < 0.245. To conclude, our findings support the use of albumin treatment in patients with SBP and high risk of mortality but suggest that such therapy is not necessary in patients with low risk of mortality. We developed and validated a predictive model of mortality that includes serum urea, blood leukocyte count, Child-Pugh score and mean arterial pressure in high-risk SBP patients. These findings may help to identify patients who would benefit from additional therapeutic strategies.

INTRODUCCIÓN: Los pacientes cirróticos tienen una elevada susceptibilidad a las infecciones, siendo la peritonitis bacteriana espontánea especialmente grave. Pese a que el tratamiento antibiótico es eficaz, la mortalidad todavía es elevada. Los modelos experimentales descritos hasta el momento son modelos de cirrosis que pueden llegar a desarrollar ascitis y peritonitis bacteriana espontánea, aunque con dificultades metodológicas. Para validar nuevos tratamientos es imprescindible disponer de un modelo experimental que se asemeje al máximo a la patología humana a estudiar. OBJETIVOS: Desarrollar modelos experimentales de peritonitis bacteriana inducida en ratas con cirrosis que permita evaluar nuevas estrategias terapéuticas MATERIAL Y MÉTODOS: Para el desarrollo del modelo experimental de peritonitis bacteriana inducida se utilizó ratas Sprague-Dawley con cirrosis inducida mediante la administración orogástrica de CCl4 con o sin ascitis. Recibieron una inyección intraperitoneal de diferentes concentraciones de E. coli diluido en 1 ml de agua estéril y diferentes volúmenes de agua estéril. Un subgrupo de animales sin ascitis recibió ceftriaxona 4 horas después de la inoculación de E. coli. En el segundo protocolo se utilizaron ratas a las que se les indujo PBI mediante una inyección intraperitoneal de 109 ufc de E. coli diluido en 20 ml de agua estéril. Fueron aleatorizados a recibir por vía subcutánea: placebo, ceftriaxona, anti-TNFα y ceftriaxona, o anti-TNFα solo. RESULTADOS: Las ratas con ascitis mostraron una menor mortalidad que las ratas sin ascitis a las que se les inyectó 108 o 109 ufc de E. coli (p, INTRODUCTION: Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a common and severe infection in patients with cirrhosis. Although antibiotic treatment is effective, mortality is still high. The experimental model of cirrhosis induced by carbon tetrachloryde administration has been used to study the pathogenesis of ascites formation, renal dysfunction and bacterial translocation and to evaluate the effect of administration of different drugs on portal pressure and water and sodium renal excretion. However, this model has not been used to evaluate spontaneous bacterial peritonitis and the effect of different therapies. It is very important to design an experimental model of bacterial peritonitis in cirrhotic rats that remembers the outcome of the disease in cirrhotic patients. AIM: To develop an available experimental model of induced bacterial peritonitis in cirrhosis and to evaluate the efficacy of new therapeutic interventions in this model of induced bacterial peritonitis (IBP). MATERIAL AND METHODS: We used Sprague-Dawley rats with carbon-tetrachloride-induced cirrhosis with or without ascites. Rats were randomized to receive an intraperitoneal administration of different concentrations of Escherichia coli (E. coli) diluted in 1 ml of sterile water in ascitic rats and in different volumes in nonascitic rats. A subgroup of nonascitic animals received ceftriaxone 4 h after E. coli inoculation. In the second protocol cirrhotic rats without ascites were infected with an intraperitoneal injection of 109 cfu of E. coli diluted in 20 ml of sterile water to induce bacterial peritonitis and then were randomized to receive placebo, ceftriaxone, anti-TNFα and ceftriaxone, or anti-TNFα alone administered subcutaneously. RESULTS: Ascitic rats showed a lower mortality rate than nonascitic rats infected with 108 or 109 cfu of E. coli (p

Los factores de riesgo cardiovascular, como la hipertensión arterial, la diabetes o la dislipemia, están íntimamente relacionados con el fenómeno de resistencia a la insulina, mecanismo fisiopatológico responsable de la aparición de disfunción endotelial y del desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Este fenómeno también se encuentra en la cirrosis hepática. Su presencia se ha relacionado con el desarrollo de diabetes mellitus. Sin embargo, se desconoce si juega un papel en la disfunción endotelial intrahepática presente en la cirrosis, condición indispensable para desarrollar hipertensión portal y responsable de las diferentes complicaciones clínicas. La población que padece cirrosis habitualmente también puede presentar de forma paralela dichos factores de riesgo y desarrollar enfermedades cardiovasculares. La influencia de la resistencia de la insulina sobre la función endotelial hepática y sistémica no ha sido evaluada en la cirrosis. La hipótesis de trabajo de la presente Tesis Doctoral es si la presencia de resistencia a la insulina, debido a la propia cirrosis o a la presencia de factores cardiovasculares, puede influir negativamente sobre el grado de hipertensión portal y la función endotelial sistémica pudiendo progresar la enfermedad hepática y/o incrementarse el riesgo cardiovascular. El objetivo principal fue el de evaluar la relación entre el grado de resistencia a la insulina utilizando el índice HOMA-2 y la escala de Framingham y la hemodinámica hepática y sistémica. Como objetivos secundarios, se establecieron la búsqueda de marcadores de insulino-resistencia capaces de predecir hipertensión portal clínicamente significativamente y el riesgo cardiovascular en pacientes con cirrosis. La presente Tesis se presenta como compendio de publicaciones. El primer artículo explora la resistencia a la insulina de causa hepática según el índice HOMA-2 y su influencia en el grado de hipertensión portal a través de un estudio hemodinámico en pacientes con cirrosis. El segundo artículo evalúa la resistencia a la insulina de causa no hepática a partir de la presencia de factores de riesgo cardiovascular (escala de Framingham) y su influencia sobre la hemodinámica hepática y sistémica en pacientes con cirrosis. Los resultados obtenidos desvelan que la resistencia a la insulina es un fenómeno frecuente. La presencia de resistencia a la insulina, según el índice HOMA-2, no influye sobre la aparición o progresión del grado de hipertensión portal. No obstante, refleja la presencia del fenónemo de colateralización porto-sistémica cuando se desarrolla hipertensión portal y podría ser un marcador no invasivo predictivo de hipertensión portal clínicamente significativa. La presencia de factores de riesgo cardiovascular se asocia con la existencia de disfunción endotelial sistémica pero no influye sobre la hemodinámica hepática o las presiones cardiopulmonares. Finalmente, teniendo en cuenta peculiaridades propias de la cirrosis, la elección del modo de evaluación de la sensibilidad a la insulina así como las técnicas para evaluar sus efectos metabólicos y vasculares deben tenerse en cuenta para evaluar adecuadamente la sensibilidad a la insulina en la cirrosis., Cardiovascular factors, such as arterial hypertension, dyslipemia or diabetes are associated with insulin resistance, which is responsible for development of endothelial dysfunction and consequently cardiovascular diseases. This phenomenon is also present in cirrhosis and it is associated with the development of diabetes. However, it is unknown whether it plays a role in intrahepatic endothelial dysfunction, a major pathogenic factor to increase portal pressure and progress to clinical decompensation. Patients diagnosed with liver cirrhosis can also present cardiovascular factors and have the potential risk of cardiovascular disease, as general population. This work is relevant because the influence of insulin resistance on hepatic and systemic endothelial function in cirrhosis has not been evaluated yet. This PhD is aimed at investigating whether insulin resistance, due to cirrhosis or secondary to the presence of cardiovascular factors, can influence negatively on portal hypertension and systemic endothelial function. The main aim was to evaluate the relationship between insulin resistance, according to HOMA-2 index and Framingham algorithm, and hepatic and systemic haemodynamics. Mention as additional benefits of the work, the value of insulin resistance predicting the presence of clinically significant portal hypertension and high cardiovascular risk in patients diagnosed with liver cirrhosis. This doctoral thesis is structured in the form of a compendium of works. The first paper focuses on evaluating insulin resistance due to cirrhosis, according to HOMA-2 index, and its influence on the grade of portal hypertension performing a haemodynamic study in patients with liver cirrhosis. The second paper explores insulin resistance related to the presence of cardiovascular factors (Framingham algorithm) and its influence on hepatic and systemic heamodynamics in patients with cirrhosis. The results obtained show that insulin resistance in liver cirrhosis is very frequent. According to HOMA-2 index, insulin resistance does not influence on the development or progression of portal hypertension. Nevertheless, it does reflect portal-systemic shunting, which is present when portal hypertension is developed. For this reason HOMA-2 index could be a non-invasive marker of clinically significant portal hypertension. Furthermore, the presence of cardiovascular factors is associated with systemic endothelial dysfunction but they do not influence on hepatic or cardiopulmonary pressures. Finally, knowing few distinctive features of cirrhosis, it is very important to choose the ideal sensitivity evaluation method of insulin and its metabolic and vascular effects in liver cirrhosis to avoid analysis errors.

[spa] La cirrosis biliar primaria es una enfermedad hepática que se manifiesta por un patrón clínico, bioquímico e histológico de colestasis crónica. Su curso puede complicarse con el desarrollo de una patología metabólica ósea cuyo tipo, frecuencia y mecanismos patogenéticos no están bien establecidos. Esta tesis se ha realizado con el fin de analizar la prevalencia y tipo de enfermedad metabólica ósea que se asocia a la cirrosis biliar primaria (CBP) e investigar los factores que influyen en su desarrollo. 1) PACIENTES Y MÉTODOS Se han estudiado 20 pacientes con CBP (18M, 2 V) con una edad media de 48.6 +/- 10.6 años. A todos ellos se ha practicado: estudio del grado de colestasis biológica y de la función hepatocelular, además de determinaciones bioquímicas y hormonales (25-hidroxivitamina D; 1,25 dihidroxivitamina D y parathormona N-terminal) del metabolismo mineral. En 16 pacientes se determinó la capacidad de absorción intestinal de calcio. A todos los pacientes se practicaron radiografías de la columna vertebral y biopsia ósea, por vía transilíaca, tras doble "marcaje" con tetraciclinas, para análisis histomorfométrico en especimen óseo no decalcificado. El estudio histomorfométrico se realizó mediante el método semiautomático y se analizaron parámetros estáticos y dinámicos. 2) RESULTADOS Siete pacientes tenían una osteoporosis al presentar una reducción del volumen trabecular. Tres de ellos tenían asociado un trastorno moderado de la mineralización ósea que no cumplía criterios de osteomalacia. Quince pacientes (5 con osteoporosis) tenían una disminución del grado de formación ósea y en 19 casos la reabsorción ósea era normal o estaba disminuida. Los pacientes con osteoporosis tenían una duración de la CBP más prolongada (5.4 +/- 2.8) que los pacientes sin osteoporosis (2.0 +/- 2.1 a p= 0.07). Además, la osteoporosis fue significativamente más frecuente en las mujeres postmenopáusicas, ya que 6 de los 7 pacientes con osteoporosis (86%) pero sólo 3 de los 11 sin osteoporosis (27%) eran mujeres postmenopaúsicas (p= 0.02). Por otro lado, los pacientes con osteoporosis tenían con mayor frecuencia una malabsorción intestinal de calcio (80%) que los pacientes sin osteoporosis (18%) (p= 0.03). Aunque la severidad de la colestasis no se relacionó con la presencia de osteoporosis, sí se halló una relación lineal inversa entre la absorción intestinal de calcio y la concentración plasmática de sales biliares (r= -0.55, p < 0.05) y el nivel sérico de la fosfatasa alcalina (r= -0.5, p < 0.05). Cuatro pacientes, dos de ellos con trastornos de la mineralización ósea, tenían niveles séricos bajos de 25-hidroxivitamina D. Sin embargo, los niveles séricos del metabolitos 1,25-dihidroxivitamina D fueron normales en todos los casos. 3) CONCLUSIONES Los resultados de este estudio indican que: 1.- La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea que comúnmente se asocia a la cirrosis biliar primaria. Su prevalencia fue del 35% en nuestra serie analizada. 2.- Los pacientes con cirrosis biliar primaria de nuestro medio no desarrollan una osteomalacia, aunque no es infrecuente que presenten un trastorno moderado de la mineralización ósea. Un 15% de los pacientes desarrollaron este trastorno. 3.- La osteoporosis asociada a la cirrosis biliar primaria es de bajo "turnover" óseo y su base fisiopatológica es un déficit de la formación ósea. El 71% de los pacientes con osteoporosis tenían un déficit de la formación ósea, alteración que también presentaba el 83% de los pacientes sin osteoporosis. Ello permite sugerir que un elevado porcentaje de pacientes con cirrosis biliar primaria y masa ósea normal están en alto riesgo de desarrollar una osteoporosis. 4,- Los factores de riesgo implicados en el desarrollo de osteoporosis en la cirrosis biliar primaria son: duración de la hepatopatía, estado postmenopáusico y malabsorción intestinal de calcio. 5,- El desarrollo de un trastorno moderado de la mineralización ósea es más frecuente en los pacientes con déficit de 2S-hidroxivitamina D. Sin embargo, el "status" deficitario de vitamina D no es exclusivo de los pacientes con trastorno de la mineralización ósea.