Search

Akut lösemiler, çocukluk çağının en sık görülen maliyn hastalığıdır. Lösemilerin %75-85'ini akut lenfoblastik lösemi (ALL) oluşturur.Tedavi protokollerinde kullanılan, antimetabolit ve antifolat olan metotreksat (MTX), dihidrofolat redüktaz enzimini inhibe ederek folik asidin tetrahidrofolik aside dönüşümünü engeller. Tetrahidrofolatın azalması sonrasında gelişen olaylarla deoksiribonükleik asit ve ribonükleik asit sentezi inhibe olur. Bu metabolik yollar üzerindeki etkileşimleri ile MTX'in toksik etkileri ortaya çıkmaktadır. Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi de aynı metabolik yolakta görev yapmakta olup herhangi bir mutasyon sebebiyle aktivitesinin azalması MTX'in neden olduğu toksisitenin artışından sorumlu tutulmaktadır.Çalışmamızın amacı, ALL'li pediatrik olgularda MTHFR geni C677T ve A1298C polimorfizmlerinin varlığında, tedaviyi etkileyecek hematolojik ve hepatik toksisite sıklığında artış olup olmadığını araştırmaktır.Çalışmaya ALL tanısı konulmuş ve TRALL BFM 2000 protokolü ile tedavi edilen 39 olgu alındı. Metilentetrahidrofolat redüktaz geni C677T ve A1298C polimorfizmleri çalışılan olgular 6 ay süreli indüksiyon-konsolidasyon tedavisi ve bunu izleyen 3 aylık idame tedavisi süresince izlendi. Belirli aralıklarla National Cancer Institute (NCI) kriterlerine göre hepatotoksisite ve hematolojik toksisiteyle birlikte transfüzyon sayıları ve tedavideki gecikme süreleri saptandı.Takip dönemlerinde ağır toksisite gelişen olguların oranı, tedavideki toplam gecikme günü, eritrosit ve trombosit süspansiyonu transfüzyon sayıları, C677T ve A1298C polimorfizmini taşıyan ve taşımayan gruplarda benzer bulundu. Ayrıca her iki polimorfizmi birlikte taşıyan olgularla herhangi bir mutasyonu bulunmayan ya da sadece bir polimorfizm taşıyan grup arasında da fark yoktu.Sonuç olarak ALL'li olgularda, MTHFR geninde C677T ve A1298C polimorfizmlerinin varlığında, tedavi sırasında gözlenen hematolojik ve hepatik toksisitenin artmadığı ve tedavide aksama olmadığı kanaatine varıldı. The effects of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms on treatment in children treated by TRALL BFM 2000 protocol for acute lymphoblastic leukemia.Acute leukemia is the most common malignant disease of childhood. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) consists of 75-85% of the leukemia.Methotrexate (MTX), which is an antimetabolite and antifolate drug used for leukemia treatment, blocks the transformation of folic acid to tetrahydrofolate acid by inhibiting the dihydrofolate reductase enzyme. Deoxyribonucleic acid and ribonucleic acid synthesis are inhibited depending on events after reduction of tetrahydrofolate. Toxic effects of MTX are also associated with interactions on these metabolic pathways. In case of any mutation in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene resulting to decreased activity of MTHFR enzyme which is working in the same pathway, might be responsible for increased toxicity of MTX.This study aimed to investigate whether the MTHFR C677T and A1298C gene polymorphisms are associated with increased incidence of hematological and hepatic toxicities affecting the treatment in children with ALL.Thirty-nine cases diagnosed with ALL and treated by TRALL BFM 2000 protocol were included in the study. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene polymorphisms were identified in these patients. The cases were observed during the Induction-consolidation therapy for 6 months and subsequent maintenance therapy for 3 months. At different time points, hepatotoxicity and hematologic toxicity described using National Cancer Institute criteria, the number of blood transfusions and delays in treatment were recorded.The rates of patients who developed severe toxicity, duration of treatment delay and the number of red blood cell and platelet transfusions were similar in the groups with and without C677T or A1298C polymorphisms. In addition, there was no difference between the groups carrying both of the polymorphisms and not having any mutation or with only one type of the polymorphism.In conclusion, this study suggests that MTHFR C677T or A1298C gene polymorphisms are not associated with increased hematological and hepatic toxicities during treatment and any treatment interruption in children with ALL. 65

vıı ÖZET İdiyopatik Trombositopenik Purpura (İTP) çocukluk çağında sık görülen, bir otoimmün hastalıktır. İdiyopatik Trombositopenik Purpura sağaltımında uzun yıllardan beri kortikosteroidler kullanılmaktadır. Bu çalışmada İTP'lı olgularda kortikosteroid sağaltımının kemik metabolizması üzerine etkisini değerlendirmek amaçlanmıştır. Çalışmaya, İTP tanısıyla yüksek doz metilprednizolon sağaltımı (30 mg/kg/day x 3 and 20 mg/kg/day x 4) alan ve sistemik başka bir hastalığı olmayan 28 olgu dahil edildi. Olgulara izlem sırasında tekrarlayan trombositopeniler için 2 gün süreyle metilprednizolon (30 mg/kg/day) verilmişti. İlk sağaltımdan sonra en az 6 ay geçmiş olan olgularda değerlendirme yapıldı. Kontrol grubu, kemik turnoverini etkileyen herhangi bir akut ya da kronik hastalığı bulunmayan, yaş ve cinsiyeti benzer 28 çocuktan oluşturuldu. Her iki grupta, kemik mineral dansitesi (BMD), idrar kalsiyum kreatinin oranı (Ca/Cr), idrar deoksipiridinolin (DPD), serum kalsiyum (Ca), fosfor (P), parathormon (PTH), total alkalen fosfataz (T-ALP), kemiğe spesifik alkalen fosfataz (B-ALP) seviyesi bakıldı. Serum osteokalsin (OC) düzeyi ve femur başı manyetik rezonans görüntüleme (MRG) sadece çalışma grubunda bakıldı. Çalışma grubunda ortalama serum fosfor ve PTH düzeyi, idrar DPD ve Ca/Cr oram anlamlı olarak yüksek idi. İki grup serum Ca, T-ALP, B-ALP ve BMD değerleri arasında anlamlı fark yoktu. Diğer yandan, çalışma grubunda toplam steroid dozu (TSD) ile BMD değerleri arasında istatiksel olarak önemli negatif korelasyon vardı. MRG yapılan 25 hastanın 3 'ünde femur başında osteonekroz (ON) görüldü. Osteonekroz görülen tüm olguların ya BMD değerleri -1 SD'nin altında ya da TSD 1000 mg/kg'dan daha yüksekti. Sonuç olarak, İTP'lı çocuklarda yüksek doz kortikosteroid sağaltımı, özellikle yüksek toplam steroid dozunda, kemik yıkımını artırmakta ve ON'a neden olabilmektedir. Anahtar Kelimeler: idiyopatik trombositopenik purpura, çocuk, yüksek doz kortikosteroid, kemik yapım yıkımı vııı ABSTRACT Late Side Effects of High Dose Steroid Therapy on Skeletal System in Children with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Idiopathic thrombocytopenic purpura (UP) is a common autoimmune disease of childhood. Corticosteroids have been widely used in ITP treatment for many years. In this study, we aimed to evaluate the late side effects of high dose corticosteroid therapy on bone metabolism in children with UP. Twenty eight children who treated with high dose methylprednisolone (30 mg/kg/day x 3 and 20 mg/kg/day x 4) because of ITP and suffered from no other systemic disorders were enrolled the study. During follow-up, new thrombocytopenia attacks were treated by steroid administrations (30 mg/kg/day) for two consecutive days. The evaluation was performed at least 6 months later from the first treatment. Twenty eight sex and age-matched children who had no acute or chronic disease effecting bone turnover formed the control group. Bone mineral density (BMD), urinary calcium creatinin ratio (Ca/Cr), urinary levels of deoxypyridinoline (DPD), serum levels of calcium (Ca), phosphate (P), parathyroid hormone (PTH), total alkaline phosphatase (T-ALP) and bone specific alkaline phosphatase (B-ALP) were measured in both groups. Serum levels of osteocalcin (OC) and magnetic resonance imaging (MSI) of the femoral head were revealed only in the study group. The mean levels of serum P, PTH, urinary DPD and Ca/Cr significantly increased in the study group. There was no significant difference between two groups in terms of serum Ca, T-ALP, B-ALP and BMD values. On the other hand, there was a statistically significant negative correlation between total steroid dose (TSD) and BMD values in the study group. Osteonecrosis (ON) was observed in 3 of 25 patients by MRI of the femoral head. All patients with ON had either BMD values lower than -1 SD or TSD higher than 1000 mg/kg. In conclusion, high dose corticosteroid therapy, especially in high cumulative doses, increases the bone resorption and may cause ON in children with ITP.IX Key words: idiopathic thrombocytopenic purpura, child, high dose corticosteroid, bone turn-over 70