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Perinatal infections have a negative impact on brain development. However, the underlying mechanisms leading to neurological impairment are not completely understood and reliable models of inflammation are urgently needed. Using phorbol-myristate-acetate as an activator of inflammation, we investigated the effect on the developing rodent brain. Neonatal rats and mice deficient in IL-18 or IRAK-4 were exposed to PMA. Brains were assessed for regulation of pro- and anti-inflammatory cytokines and cell death 24 hrs, 7 and 14 days after treatment. PMA induced an inflammatory response and caused widespread neurodegeneration in the brains of 3- and 7-day-old rats. In contrast, 14-day-old rats were resistant to the neurotoxic effect of PMA. Histological evaluation at the age of 14 and 21 days revealed a destruction of the cortical microstructure with decreased numerical density of neuronal cells. Mice deficient in IL-18 or IRAK-4 were protected against PMA induced brain injury. PMA treatment during a vulnerable period can alter brain development. IL-18 and IRAK-4 appear to be important for the development of PMA induced injury.

We present the case of a 38-year-old woman diagnosed with metastatic adenocarcinoma of the biliary tract in the 18th week of pregnancy. Chemotherapy based on cisplatin and gemcitabine was administered, reaching disease stabilization until late-preterm delivery at 35 + 0 weeks of gestation. The infant was healthy and showed no malformations. Her head circumference was small, yet no neurological and behavioral defects have been detected. Development was normal during 14 months of follow-up. We discuss the implications of metastatic cancer in pregnancy with focus on therapeutic options for metastatic adenocarcinoma of the biliary tract. In this context, available data for the active regimens in biliary tract cancers-platinum compounds and gemcitabine-are discussed. This report is the fourth in the literature detailing the application of gemcitabine during pregnancy and the first presenting longer term follow-up, complementing available evidence that gemcitabine-based regimens are feasible in this situation. OA Förderung 2014

Exposure to N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonists has been demonstrated to induce neurodegeneration in newborn rats. However, in clinical practice the use of NMDA receptor antagonists as anesthetics and sedatives cannot always be avoided. The present study investigated the effect of the indirect cholinergic agonist physostigmine on neurotrophin expression and the extracellular matrix during NMDA receptor antagonist induced injury to the immature rat brain. The aim was to investigate matrix metalloproteinase (MMP)-2 activity, as well as expression of tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-2 and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) after co-administration of the non-competitive NMDA receptor antagonist MK801 (dizocilpine) and the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor physostigmine. The AChE inhibitor physostigmine ameliorated the MK801-induced reduction of BDNF mRNA and protein levels, reduced MK801-triggered MMP-2 activity and prevented decreased TIMP-2 mRNA expression. Our results indicate that AChE inhibition may prevent newborn rats from MK801-mediated brain damage by enhancing neurotrophin-associated signaling pathways and by modulating the extracellular matrix. OA Förderung 2014

Autophagy is a self-degradative process that involves turnover and recycling of cytoplasmic components in healthy and diseased tissue. Autophagy has been shown to be protective at the early stages of programmed cell death but it can also promote apoptosis under certain conditions. Earlier we demonstrated that oxygen contributes to the pathogenesis of neonatal brain damage, which can be ameliorated by intervention with recombinant human erythropoietin (rhEpo). Extrinsic- and intrinsic apoptotic pathways are involved in oxygen induced neurotoxicity but the role of autophagy in this model is unclear. We analyzed the expression of autophagy activity markers in the immature rodent brain after exposure to elevated oxygen concentrations. We observed a hyperoxia-exposure dependent regulation of autophagy-related gene (Atg) proteins Atg3, 5, 12, Beclin-1, microtubule-associated protein 1 light chain 3 (LC3), LC3A-II, and LC3B-II which are all key autophagy activity proteins. Interestingly, a single injection with rhEpo at the onset of hyperoxia counteracted these oxygen-mediated effects. Our results indicate that rhEpo generates its protective effect by modifying the key autophagy activity proteins. OA Förderung 2012

Intrauterine infection and inflammation are major reasons for preterm birth. The switch from placenta-mediated to lung-mediated oxygen supply during birth is associated with a sudden rise of tissue oxygen tension that amounts to relative hyperoxia in preterm infants. Both infection/inflammation and hyperoxia have been shown to be involved in brain injury of preterm infants. Hypothesizing that they might be additive or synergistic, we investigated the influence of a systemic lipopolysaccharide (LPS) application on hyperoxia-induced white matter damage (WMD) in newborn rats. Three-day-old Wistar rat pups received 0.25 mg/kg LPS i.p. and were subjected to 80% oxygen on P6 for 24 h. The extent of WMD was assessed by immunohistochemistry, western blots, and diffusion tensor (DT) magnetic resonance imaging (MRI). In addition, the effects of LPS and hyperoxia were studied in an in vitro co-culture system of primary rat oligodendrocytes and microglia cells. Both noxious stimuli, hyperoxia, and LPS caused hypomyelination as revealed by western blot, immunohistochemistry, and altered WM microstructure on DT-MRI. Even so, cellular changes resulting in hypomyelination seem to be different. While hyperoxia induces cell death, LPS induces oligodendrocyte maturity arrest without cell death as revealed by TUNEL-staining and immunohistological maturation analysis. In the two-hit scenario cell death is reduced compared with hyperoxia treated animals, nevertheless white matter alterations persist. Concordantly with these in vivo findings we demonstrate that LPS pre-incubation reduced premyelinating-oligodendrocyte susceptibility towards hyperoxia in vitro. This protective effect might be caused by upregulation of interleukin-10 and superoxide dismutase expression after LPS stimulation. Reduced expression of transcription factors controlling oligodendrocyte development and maturation further indicates oligodendrocyte maturity arrest. The knowledge about mechanisms that triggered hypomyelination contributes to a better understanding of WMD in premature born infants. OA Förderung 2012

Duisburg, Essen, Univ., Diss., 2006 Exspiratorisches Stickstoffmonoxid (FENO) gilt als Marker von Entzündungsprozessen der unteren Atemwege bei Kindern und Erwachsenen. Die Messung von FENO ist im Rahmen der Diagnostik und Verlaufsbeurteilung entzündlicher Atem­wegs­erkrankungen, wie dem Asthma bronchiale, sinnvoll einzusetzen. Allerdings sind die verschiedenen Einflussfaktoren auf die NO-Messungen bei Säuglingen nicht ausreichend untersucht, so dass, anders als bei Kindern und Erwachsenen, keine allgemein gültigen Empfehlungen zur FENO-Messung in dieser Altersgruppe vorliegen. In dieser Studie wurde der Einfluss der bekannten Störfaktoren bei Säuglingen untersucht. Dazu wurden vier verschiedene Methoden zur Messung von FENO von insgesamt 43 schlafen­den, nicht sedierten Säuglingen während ruhiger Spontan­atmung durchgeführt und ver­glichen: eine nasale NO-Mes­sung mit Hilfe einer Kunst­stoff­olive (n1 = 20), jeweils im rechten und im linken Nasen­loch, eine gemischt-exspiratorische2 NO-Messung mit Hilfe einer Maske über Mund und Nase bei Ein­atmung von Raumluft (n = 33) versus Einatmung NO-freier Luft (n = 25) und eine NO-Messung über eine Mundmaske bei Okklusion der Nase (n = 29). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die nasale NO-Messung über eine Kunststoff-Olive bei Säuglingen relativ unproblema­tisch durchzuführen war. Hierbei wurden er­heb­lich höhere NO-Konzentrationen als bei den gemischt­­­exspiratorischen Messungen festgestellt. Die gemischt­­-­exspiratorischen Messungen waren signifikant von NO in der Einatemluft beeinflusst. Daher ist bei dieser Messung ab einer Raum-NO-Konzentration von 3 ppb eine Ein­at­mung von NO-freier Luft notwendig. Erhebliche Schwierigkeiten bereitete es, Säug­linge, die vorwiegende Nasenatmer sind, durch eine Okklusion der Nase zur Mundatmung zu bringen. Demzufolge war eine Trennung von oberen und unteren Atemwegen nicht möglich und somit eine Kontamination des FENO durch nasales NO nicht zu verhindern. Die Messung von gemischt-exspiratorischem NO bei Säuglingen mit Hilfe einer Maske über Mund und Nase bei Einatmung NO-freier Luft ist daher diejenige, die von den hier untersuchten vier nicht-invasiven Methoden am besten geeignet ist. Eine genaue Aussage über die NO-Konzentrationen der unteren Atemwege kann jedoch nicht getroffen werden. Da sich aber das FENO aus den unteren Atemwegen als Marker von Entzündungs­prozessen in den Atemwegen erwiesen hat, müssen weitere Untersuchungen zeigen, inwieweit die gemischt-exspiratorischen NO-Werte in der untersuchten Altersgruppe von diagnostischem Wert sind.

Zerebrale Läsionen wie intraventrikuläre und periventrikuläre Blutungen und die periventrikuläre Leukomalazie sind wesentlich für spätere motorische und intellektuelle Entwicklungsstörungen Frühgeborener verantwortlich. In ihrer Genese spielt eine Instabilität der zerebralen Hämodynamik in den ersten Lebenstagen eine wichtige Rolle. Maßnahmen, die zu akuten Veränderungen der zerebralen Hämodynamik führen, sollten daher vermieden werden. Ziel dieser Arbeit war es, die Frage zu klären, ob eine Blutentnahme aus einem Nabelarterienkatheter (NAK) bei sehr kleinen Frühgeborenen zu Veränder-ungen der zerebralen Hämodynamik führt. Zur Messung von Veränderungen des zerebralen Blutvolumens und der zerebralen Oxygenierung wurde die Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) eingesetzt. Sie nutzt die Transparenz biolo-gischer Gewebe für nahinfrarotes Licht und die Tatsache, dass im Hirngewebe nur wenige Chromophore in sich ändernden Konzentrationen vorliegen: oxygeniertes Hämoglobin (O2Hb), desoxygeniertes Hämoglobin (HHb) und die Cytochromoxydase. Durch Einsatz von Laserlicht 4 verschiedener Wellen-längen können Konzentrationsveränderungen dieser Chromophore gemessen und Veränderungen des zerebralen Blutvolumens und der zerebralen Oxygenierung (HbD) berechnet werden. Die Vorteile der NIRS liegen in der Nicht-Invasivität und der Möglichkeit der kontinuierlichen, bettseitigen Erhebung von Daten. 20 Frühgeborene (530-1500 g) wurden während einer diagnostischen Blut-entnahme aus einem NAK mit der NIRS und zeitgleicher Aufzeichnung der Vitalparameter untersucht. Die Messergebnisse zeigen, dass die Blutentnahme aus dem NAK einen signifikanten Abfall des O2Hb induzierte, während das HHb konstant blieb. Es resultierte ein signifikanter Abfall des CBV und des HbD. Das bedeutet, dass es durch die Blutentnahme zu einer akuten Reduktion der globalen Oxygenierung des Hirngewebes und somit zu einer Reduktion der zerebralen Sauerstoffversorgung kommt. Die Tatsache, dass Blutentnahmen in der besonders vulnerablen Phase der ersten Lebenstage bei sehr kranken Frühgeborenen häufig durchgeführt werden müssen, sollte Anlass geben, jede Blutentnahme kritisch auf ihre Notwendigkeit zu hinterfragen und kleinste Probemengen zu entnehmen, um ein mögliches Risiko für das Kind zu minimieren. Folgestudien sind notwendig, um die optimale Form der Blutentnahme zu finden.