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Terpenoids are the largest family of natural products, but prokaryotes are vastly underrepresented in this chemical space. However, genomics supports vast untapped biosynthetic potential for terpenoids in bacteria. We discovered the first trans-eunicellane terpene synthase (TS), AlbS from Streptomyces albireticuli NRRL B-1670, in nature. Mutagenesis, deuterium labeling studies, and quantum chemical calculations provided extensive support for its cyclization mechanism. In addition, parallel stereospecific labeling studies with Bnd4, a cis-eunicellane TS, revealed a key mechanistic distinction between these two enzymes. AlbS highlights bacteria as a valuable source of novel terpenoids, expands our understanding of the eunicellane family of natural products and the enzymes that biosynthesize them, and provides a model system to address fundamental questions about the chemistry of 6,10-bicyclic ring systems.

A new bicyclic diterpenoid, benditerpenoic acid, was isolated from soil‐dwelling Streptomyces sp. (CL12‐4). We sequenced the bacterial genome, identified the responsible biosynthetic gene cluster, verified the function of the terpene synthase, and heterologously produced the core diterpene. Comparative bioinformatics indicated this Streptomyces strain is phylogenetically unique and possesses nine terpene synthases. The absolute configurations of the new trans‐fused bicyclo[8.4.0]tetradecanes were achieved by extensive spectroscopic analyses, including Mosher's analysis, J‐based coupling analysis, and computations based on sparse NMR‐derived experimental restraints. Interestingly, benditerpenoic acid exists in two distinct ring‐flipped bicyclic conformations with a rotational barrier of ≈16 kcal mol−1 in solution. The diterpenes exhibit moderate antibacterial activity against Gram‐positive bacteria including methicillin and multi‐drug resistant Staphylococcus aureus. This is a rare example of an eunicellane‐type diterpenoid from bacteria and the first identification of a diterpene synthase and biosynthetic gene cluster responsible for the construction of the eunicellane scaffold. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Ein neues bicyclisches Diterpenoid, Benditerpensäure, wurde aus einem im Erdreich vorkommenden Streptomyceten‐Stamm (CL12‐4) isoliert. Wir sequenzierten das Bakteriengenom, identifizierten den verantwortlichen Biosynthesegencluster, verifizierten die Funktion der Terpensynthase und produzierten heterolog das Diterpenoid‐Grundgerüst. Vergleichende Bioinformatik zeigte, dass dieser Streptomyceten‐Stamm phylogenetisch einzigartig ist und neun Terpensynthasen besitzt. Die absoluten Konfigurationen der neuen trans‐fusionierten Bicyclo[8.4.0]tetradecane wurden durch umfangreiche spektroskopische Analysen erreicht, einschließlich Moshers Analyse, NMR‐basierter Kopplungsanalyse, sowie DFT Berechnungen auf Basis von experimentellen NMR Parametern. Interessanterweise liegt Benditerpensäure in Lösung in zwei Ringkonformationen vor. Die Rotationsbarriere beträgt ca. 16 kcal mol−1. Die Diterpenoide zeigen mäßige antibakterielle Aktivität gegen Gram‐positive Bakterien, einschließlich Methicillin‐resistenten und multiresistenten Staphylococcus aureus. Hier präsentieren wir die erste Isolierung eines bakteriellen Eunicellan‐Diterpenoids und die Identifizierung der Diterpensynthase und des Biosynthesegenclusters, der für den Aufbau des bakteriellen Eunicellan‐Gerüsts verantwortlich ist. [ABSTRACT FROM AUTHOR]