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Resume Objectifs Selon le concept des « origines developpementales de la sante et des maladies », l’obesite maternelle predispose la descendance aux maladies chroniques. Pour de multiples raisons, une perte de poids preconceptionnelle est recommandee aux femmes obeses. Cependant, les avantages et les potentiels inconvenients pour l’enfant a naitre sont encore mal etudies. Methodes Nous avons evalue le developpement fœtal et analyse l’expression de modificateurs epigenetiques et de genes metaboliques dans le foie et le placenta. Les descendants nes de mere « controle », « obese » ou « perte de poids » ont ete soumis apres le sevrage a un regime controle ou hyperlipidique. Nous avons suivi les parametres metaboliques et les comportements olfactifs jusqu’a l’âge adulte. Resultats Les fœtus de mere obese presentent une restriction de croissance et une alteration de l’expression de modificateurs epigenetiques de la voie d’acetylation des histones. Les phenotypes metaboliques et olfactifs (obesite, dyslipidemie, intolerance au glucose et faible motivation et capacite a trouver une recompense alimentaire) s’expliquent principalement par le regime post-sevrage, mais l’obesite maternelle a un effet notable de conditionnement dependant du sexe : les mâles nes de mere obese developpent une obesite accrue par rapport a leurs congeneres. La perte de poids preconceptionnelle normalise les phenotypes fœtaux et metaboliques decrits ci-dessus, mais certains genes restent differentiels. De plus, elle a des effets inattendus sur les performances olfactives : la sensibilite olfactive peripherique et la motivation induite par le jeune sont reduites. Conclusions Nos resultats confirment les avantages d’une perte de poids preconceptionnelle pour la sante metabolique des descendants, mais revelent de potentiels effets indesirables tels qu’observes pour le comportement olfactif.

Maternal obesity can predispose to metabolic pathologies in adulthood. Preconceptional weight loss is recommended for obese women, but its effects on the health of the offspring are still poorly understood. The objectives of this thesis were to study the effects of preconceptional maternal weight trajectories on the metabolic phenotype of offspring in adulthood and to address the underlying epigenetic mechanisms at gestation term. The study is based on a mouse model comprising three maternal groups (control, obese and weight loss) and two offspring groups (normal or high-fat diet). Multifactorial analyzes revealed a major effect of sex and post-weaning diet on the phenotype of offspring, as well as a conditioning effect by maternal physiology in males under high-fat diet. A metabolomic analysis of the liver, hypothalamus and olfactory bulb of adult male offspring confirmed the major effect of post-weaning diet on several metabolic pathways, and identified 3 metabolites common to all three tissues. In addition, this study revealed a programming effect by maternal obesity in the liver. At term of gestation, we also started a preliminary study concerning the post-translational modifications of the histones, in particular their acetylation. This work brings novel elements concerning the actors and the mechanisms of the programming and the developmental conditioning of the offspring by the preconceptional maternal weight trajectories.; L’obésité maternelle peut prédisposer aux pathologies métaboliques à l’âge adulte. Une perte de poids préconceptionnelle est recommandée aux femmes obèses, mais ses effets sur la santé de la descendance sont encore peu connus. Les objectifs de cette thèse ont été d’étudier les effets des trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles sur le phénotype métabolique de la descendance à l’âge adulte et d’aborder les mécanismes épigénétiques sous-jacents à terme de gestation. L’étude s’appuie sur un modèle murin comprenant trois groupes maternels (contrôle, obèse et perte de poids) et deux groupes de descendants (alimentation normale ou riche en lipides). Des analyses multifactorielles ont mis en évidence un effet majeur du sexe et du régime post sevrage sur le phénotype des descendants, ainsi qu’un effet de conditionnement par la physiologie maternelle chez les mâles soumis à un régime hyperlipidique. Une analyse métabolomique du foie, de l’hypothalamus et du bulbe olfactif de descendants mâles adultes, a confirmé l’effet majeur du régime post-sevrage sur plusieurs voies métaboliques, et a permis d’identifier 3 métabolites communs aux trois tissus. De plus, cette étude a révélé un effet de programmation par l’obésité maternelle dans le foie. A terme de gestation, nous avons également démarré une étude préliminaire concernant les modifications post-traductionnelles des histones, en particulier leur acétylation. Ce travail apporte des éléments inédits concernant les acteurs et les mécanismes de la programmation et du conditionnement développemental de la descendance par les trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles.

Maternal obesity can predispose to metabolic pathologies in adulthood. Preconceptional weight loss is recommended for obese women, but its effects on the health of the offspring are still poorly understood. The objectives of this thesis were to study the effects of preconceptional maternal weight trajectories on the metabolic phenotype of offspring in adulthood and to address the underlying epigenetic mechanisms at gestation term. The study is based on a mouse model comprising three maternal groups (control, obese and weight loss) and two offspring groups (normal or high-fat diet). Multifactorial analyzes revealed a major effect of sex and post-weaning diet on the phenotype of offspring, as well as a conditioning effect by maternal physiology in males under high-fat diet. A metabolomic analysis of the liver, hypothalamus and olfactory bulb of adult male offspring confirmed the major effect of post-weaning diet on several metabolic pathways, and identified 3 metabolites common to all three tissues. In addition, this study revealed a programming effect by maternal obesity in the liver. At term of gestation, we also started a preliminary study concerning the post-translational modifications of the histones, in particular their acetylation. This work brings novel elements concerning the actors and the mechanisms of the programming and the developmental conditioning of the offspring by the preconceptional maternal weight trajectories.; L’obésité maternelle peut prédisposer aux pathologies métaboliques à l’âge adulte. Une perte de poids préconceptionnelle est recommandée aux femmes obèses, mais ses effets sur la santé de la descendance sont encore peu connus. Les objectifs de cette thèse ont été d’étudier les effets des trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles sur le phénotype métabolique de la descendance à l’âge adulte et d’aborder les mécanismes épigénétiques sous-jacents à terme de gestation. L’étude s’appuie sur un modèle murin comprenant trois groupes maternels (contrôle, obèse et perte de poids) et deux groupes de descendants (alimentation normale ou riche en lipides). Des analyses multifactorielles ont mis en évidence un effet majeur du sexe et du régime post sevrage sur le phénotype des descendants, ainsi qu’un effet de conditionnement par la physiologie maternelle chez les mâles soumis à un régime hyperlipidique. Une analyse métabolomique du foie, de l’hypothalamus et du bulbe olfactif de descendants mâles adultes, a confirmé l’effet majeur du régime post-sevrage sur plusieurs voies métaboliques, et a permis d’identifier 3 métabolites communs aux trois tissus. De plus, cette étude a révélé un effet de programmation par l’obésité maternelle dans le foie. A terme de gestation, nous avons également démarré une étude préliminaire concernant les modifications post-traductionnelles des histones, en particulier leur acétylation. Ce travail apporte des éléments inédits concernant les acteurs et les mécanismes de la programmation et du conditionnement développemental de la descendance par les trajectoires pondérales maternelles préconceptionnelles.

Background Maternal obesity impacts fetal growth and pregnancy outcomes. To counteract the deleterious effects of obesity on fertility and pregnancy issue, preconceptional weight loss is recommended to obese women. Whether this weight loss is beneficial/detrimental for offspring remains poorly explored. Epigenetic mechanisms could be affected by maternal weight changes, perturbing expression of key developmental genes in the placenta or fetus. Our aim was to investigate the effects of chronic maternal obesity on feto-placental growth along with the underlying epigenetic mechanisms. We also tested whether preconceptional weight loss could alleviate these effects. Results Female mice were fed either a control diet (CTRL group), a high-fat diet (obese (OB) group), or a high-fat diet switched to a control diet 2 months before conception (weight loss (WL) group). At mating, OB females presented an obese phenotype while WL females normalized metabolic parameters. At embryonic day 18.5 (E18.5), fetuses from OB females presented fetal growth restriction (FGR; −13 %) and 28 % of the fetuses were small for gestational age (SGA). Fetuses from WL females normalized this phenotype. The expression of 60 epigenetic machinery genes and 32 metabolic genes was measured in the fetal liver, placental labyrinth, and junctional zone. We revealed 23 genes altered by maternal weight trajectories in at least one of three tissues. The fetal liver and placental labyrinth were more responsive to maternal obesity than junctional zone. One third (18/60) of the epigenetic machinery genes were differentially expressed between at least two maternal groups. Interestingly, genes involved in the histone acetylation pathway were particularly altered (13/18). In OB group, lysine acetyltransferases and Bromodomain-containing protein 2 were upregulated, while most histone deacetylases were downregulated. In WL group, the expression of only a subset of these genes was normalized. Conclusions This study highlights the high sensitivity of the epigenetic machinery gene expression, and particularly the histone acetylation pathway, to maternal obesity. These obesity-induced transcriptional changes could alter the placental and the hepatic epigenome, leading to FGR. Preconceptional weight loss appears beneficial to fetal growth, but some effects of previous obesity were retained in offspring phenotype. Electronic supplementary material The online version of this article (doi:10.1186/s13148-016-0188-3) contains supplementary material, which is available to authorized users.