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Las personas con trastornos del espectro de la esquizofrenia muestran déficits sustanciales en la neurocognición y la cognición social, así como problemas relacionados con el apego. Se diseñaron cuatros estudios con el objetivo de explorar cómo estas variables se relacionan entre sí y cómo influyen en la sintomatología psicótica y el funcionamiento social. Los resultados confirman que las personas con psicosis sufren importantes déficits en varios dominios de la cognición, básica y social, y exhiben un apego adulto inseguro. Además, dichas condiciones influyen significativamente en su funcionamiento social. La presente tesis ofrece evidencia preliminar acerca de la forma en que estas dimensiones se relacionan entre ellas a partir de un modelo de red interactiva con centralidad en el apego, cómo influyen en el funcionamiento social de las personas con trastornos del espectro de la esquizofrenia, y mostrando un continuum de gravedad en los déficits a través de las condiciones clínicas. People with schizophrenia spectrum disorders show substantial deficits in neurocognition, cognitive domains, social cognition, and attachment-related problems. Four studies were designed to explore how these variables are related to each other and how they influence psychotic symptoms and social functioning. Results confirm that people with psychosis suffer significant deficits in various domains of cognition, basic and social, and exhibit insecure adult attachmente. In addition, these conditions significantly influence their social functioning.This thesis offers preliminary evidence about the way of these dimensions are related to each other from an interactive network model with centrality in secure attachment, how they influence the social functioning of people with schizophrenia spectrum disorders, and highlighting a continuum in the severity of impairments in cognition domains across the clinical conditions. Programa de Doctorat en Psicologia

L'esquizofrènia és un dels trastorns mentals més discapacitants a nivell funcional, de manera que els realitza quatre estudis, amb els següents objectius: avaluar la relació entre afectivitat i característiques sociodemogràfiques i clíniques, qualitat de vida, funcionalitat i satisfacció amb el suport social a persones amb esquizofrènia (estudi 1); adaptar i validar l'escala de percepció cognitiva de Beck (BCIS) per a la població portuguesa i comparar la percepció cognitiva dels pacients amb trastorns psicòtics institucionalitzats amb els que viuen a la comunitat (estudi 2); avaluar l'efectivitat de l'Entrenament metacognitiu, com a intervenció psicoterapèutica en infermeria, en deliris, al·lucinacions, insight cognitiu i funcionalitat en la persona amb esquizofrènia (estudi 3) i elaborar una escala de qualificació per al Brief ICF Core Set, específica per a persones amb esquizofrènia ( estudi 4). Els estudis 1 i 2 són estudis quantitatius transversals i l'estudi 3 és un estudi controlat aleatoritzat. En l'estudi abril es va utilitzar la tècnica Delphi. Els estudis 1 i 2 van contribuir a comprendre la importància d'una avaluació centrada en les necessitats de la persona, tenint en compte diferents aspectes, com ara: característiques personals i clíniques, afectivitat, funcionalitat, satisfacció amb el suport social i la percepció cognitiva. Els estudis 2 i 4 van fer una contribució a l'proporcionar validació per a la població portuguesa de BCIS (estudi 2) i a l'permetre una avaluació més rigorosa en termes funcionals, amb la construcció del conjunt bàsic funcional d'esquizofrènia (estudi 4). Pel que fa a la implementació d'intervencions psicoterapèutiques, l'estudi 3, que valida l'efectivitat de l'Entrenament metacognitiu va contribuir perquè pugui ser replicat en la pràctica clínica, com a complement a l'procés de rehabilitació psicosocial, i pugui ser aplicat per infermeres especialitzades en infermeria en salut mental i psiquiàtrica. La esquizofrenia es uno de los trastornos mentales más discapacitantes a nivel funcional, por lo que fueran realizados cuatro estúdios, con los siguientes objetivos: evaluar la relación entre afectividad y características sociodemográficas y clínicas, calidad de vida, funcionalidad y satisfacción con el apoyo social en personas con esquizofrenia (estudio 1); adaptar y validar la escala de percepción cognitiva de Beck (BCIS) para la población portuguesa y comparar la percepción cognitiva de los pacientes con trastornos psicóticos institucionalizados con los que viven en la comunidad (estudio 2); evaluar la efectividad del Entrenamiento Metacognitivo, como intervención psicoterapéutica en enfermería, en delirios, alucinaciones, insight cognitivo y funcionalidad en la persona con esquizofrenia (estúdio 3) y elaborar una escala de calificación para el Brief ICF Core Set, específica para personas con esquizofrenia (estudio 4). Los estudios 1 y 2 son estudios cuantitativos transversales y el estudio 3 es un estudio controlado aleatorizado. En el estudio 4 se utilizó la técnica Delphi. Los estudios 1 y 2 contribuyeron a comprender la importancia de una evaluación centrada en las necesidades de la persona, teniendo en cuenta diferentes aspectos, tales como: características personales y clínicas, afectividad, funcionalidad, satisfacción con el apoyo social y la percepción cognitiva. Los estudios 2 y 4 hicieron una contribución al proporcionar validación para la población portuguesa de BCIS (estudio 2) y al permitir una evaluación más rigurosa en términos funcionales, con la construcción del conjunto básico funcional de esquizofrenia (estudio 4). En cuanto a la implementación de intervenciones psicoterapéuticas, el estudio 3 que valida la efectividad del Entrenamiento Metacognitivo contribuyó para que pueda ser replicado en la práctica clínica, como complemento al proceso de rehabilitación psicosocial, y pueda ser aplicado por enfermeras especializadas en enfermería en salud mental y psiquiátrica. Schizophrenia is one of the most disabling mental disorders at the functional level. This thesis have the following objectives: to evaluate the relationship between affectivity and sociodemographic and clinical characteristics, quality of life, functionality and satisfaction with social support in schizophrenia (study 1); to evaluate the psychometric properties of the Beck Cognitive Insight Scale (BCIS) for a sample of Portuguese patients with psychotic disorders and to compare the cognitive insight of institutionalized patients with patients living in the community (study 2); to evaluate the efficacy of metacognitive group training in reducing psychotic symptoms, and improving cognitive insight and functions in people with schizophrenia (study 3) and to provide a rating scale for the ICF Core Set Brief specific for people with schizophrenia (study 4). Studies 1 and 2 are cross-sectional quantitative studies, study 3 is a randomized controlled study and in the study 4 the Delphi technique was used. In summary, in terms of diagnostic assessment, studies 1 and 2 contributed to the understanding of the importance of an assessment focused on the needs of the person, taking into account different aspects, such as: personal and clinical characteristics, affectivity, functionality, satisfaction with social support and cognitive insight. Studies 2 and 4 made a contribution by providing validation for the Portuguese population of BCIS (study 2) and by allowing a more rigorous assessment in functional terms, with the construction of the Schizophrenia Functioning Core Set (study 4). With regard to the implementation of psychotherapeutic interventions, when validating the effectiveness of MCT, the study 3 contributed so that it can be replicated in clinical practice, as an adjunct to the psychosocial rehabilitation process, and can be applied by mental health nurses.

L’esquizofrènia és un trastorn mental sever relativament freqüent i que generalment comporta una greu discapacitat a qui el pateix. Es caracteritza per l’aparició de símptomes psicòtics i deteriorament cognitiu que es presenten de manera complexa i heterogènia. Sembla tenir el seu origen en el neurodesenvolupament degut a la combinació de factors genètics, neurobiològics i ambientals. Els estudis de neuroimatge han aportat moltes dades sobre l’estructura i la funció cerebral en l’esquizofrènia. Entre els resultats del estudis de neuroimatge funcional, existeix una creixent evidència de la disfunció de l’anomenada xarxa neuronal per defecte (DMN, de l’anglès Default Mode Network), un conjunt de regions que es desactiven en comptes d’activar-se durant la realització de tasques que requereixen d’atenció externa, en l’esquizofrènia. Específicament, els estudis han observat una fallida en la desactivació de l’escorça prefrontal medial en esquizofrènia durant la realització de tasques cognitives. Es coneix també un petit número de tasques cognitives que són capaces d’activar la DMN. Tanmateix, s’han desenvolupat molt pocs estudis examinant les activacions que produeixen aquestes tasques en l’esquizofrènia. L’objectiu principal d’aquesta tesis és estudiar el comportament de la DMN en esquizofrènia mitjançant dues tasques d’imatge per ressonància magnètica funcional (fMRI, de l’anglès functional Magnetic Resonance Imaging) destinades a activar-la, la memòria autobiogràfica i l’autoreflexió. El primer experiment va examinar els patrons d’activació i desactivació cerebral durant la realització d’una tasca de memòria autobiogràfica per part d’un grup de pacients amb esquizofrènia crònica i en comparació a un grup de controls sans. Els pacients van mostrar un patró d’activació similar en les regions de la DMN. Tanmateix, van mostrar una fallida en desactivar regions de fora de la DMN. El segon experiment va examinar els patrons d’activació i desactivació cerebral durant la realització d’una tasca d’autoreflexió i reflexió sobre un altre per part d’un grup de pacients amb esquizofrènia crònica i en comparació a un grup de controls sans. Els dos grups van presentar un patró d’activacions similar en les regions de la DMN en les condicions d’autoreflexió i reflexió sobre un altre en comparació a la condició semàntica de control. A més a més, els pacients van presentar una hiperactivació de l’escorça frontal lateral esquerra en les condicions d’autoreflexió i reflexió sobre un altre. Durant la realització de la condició de reflexió sobre un altre, els pacients van presentar una disminució de l’activació de la unió temporoparietal (TPJ, de l’anglès Temporo-Parietal Junction) dreta respecte als controls sans; una regió que està involucrada en el processament d’informació social. De manera conjunta, els resultats d’ambdues publicacions mostren que els pacients són capaços en general d’activar les regions de la DMN a un nivell similar al dels controls sans durant l’execució de les tasques. Alhora, els dos estudis aporten evidència d’un patró d’activació anormal fora de la DMN en l’esquizofrènia. Aquestes troballes suggereixen que l’alteració cerebral en l’esquizofrènia podria estar en un desequilibri en les dinàmiques de les xarxes cerebrals i en la seva interacció; i no tant en una xarxa en concret o una regió específica. D’altra banda, l’alteració en la TPJ dreta recolzaria la disfunció en la diferenciació entre el jo i l’altre en esquizofrènia que podria estar darrera d’alguns dels símptomes característics de la malaltia como són les seves dificultats en cognició social. La esquizofrenia es un trastorno mental severo relativamente frecuente y que generalmente comporta una severa discapacidad a quien lo padece. Se caracteriza por la aparición de síntomas psicóticos y deterioro cognitivo que se presentan de forma compleja y heterogénea. Parece tener su origen en el neurodesarrollo debido a la combinación de factores genéticos, neurobiológicos y ambientales. Los estudios de neuroimagen han aportado muchos datos sobre la estructura y la función cerebral en la esquizofrenia. Entre los resultados de los estudios de neuroimagen funcional, existe una creciente evidencia de la disfunción de la llamada red neuronal por defecto (DMN, del inglés Default Mode Network), un conjunto de regiones que se desactivan en lugar de activarse durante la realización de tareas que requieren atención externa, en la esquizofrenia. Específicamente, los estudios han observado un fallo en la desactivación de la corteza prefontal medial en esquizofrenia durante la realización de tareas cognitivas. Se conoce también un pequeño número de tareas cognitivas que son capaces de activar la DMN. Sin embargo, se han desarrollado muy pocos estudios examinando las activaciones que producen estas tareas en la esquizofrenia. El objetivo principal de la presente tesis es estudiar el comportamiento de la DMN en esquizofrenia mediante dos novedosas tareas de imagen por resonancia magnética funcional (fMRI, del inglés functional Magnetic Resonance Imaging) destinadas a activarla, la memoria autobiográfica y la autorreflexión. El primer experimento examinó los patrones de activación y desactivación cerebral durante la realización de una tarea de memoria autobiográfica por parte de un grupo de pacientes con esquizofrenia crónica y en comparación a un grupo de sujetos sanos. Los pacientes mostraron un patrón de activación similar en las regiones de la DMN. No obstante, mostraron un fallo en desactivar regiones fuera de la DMN. El segundo experimento examinó los patrones de activación y desactivación cerebral en relación a la realización de un paradigma de autorreflexión y reflexión sobre el otro en pacientes con esquizofrenia crónica en comparación con un grupo de sujetos sanos. Ambos grupos presentaron un patrón de activaciones similar en regiones de la DMN en las condiciones de autorreflexión y reflexión sobre el otro en comparación a la condición semántica de control. Adicionalmente, los pacientes presentaron una hiperactivación de la corteza frontal lateral izquierda en las condiciones de autorreflexión y reflexión sobre el otro. Durante la realización de la tarea de reflexión sobre el otro, los pacientes presentaron una disminución de la activación de la unión temporoparietal (TPJ, del inglés Temporo-Parietal Junction) derecha respecto a los controles sanos; una región involucrada en el procesamiento de información social. De manera conjunta, los resultados de ambas publicaciones muestran que los pacientes son capaces en general de activar las regiones de la DMN a un nivel similar al de los controles sanos durante la ejecución de las tareas. Al mismo tiempo, los dos estudios aportan evidencia de un patrón de activación anormal fuera de la DMN en la esquizofrenia. Estos hallazgos sugieren que la alteración cerebral en la esquizofrenia radicaría en un desequilibrio en las dinámicas de las redes cerebrales y en su interacción; y no tanto en una red concreta o una región específica. Por otro lado, la alteración en la TPJ derecha apoya la disfunción en la diferenciación entre el yo y el otro en esquizofrenia que podría subyacer a algunos de los síntomas característicos de la enfermedad como son sus dificultades en cognición social. Schizophrenia is a relatively common psychiatric disorder that is often severely disabling. It is characterized by both psychotic symptoms and cognitive impairment which are heterogeneous in presentation, and is believed to involve disruption of brain development caused by genetic or environmental factors, or both. Neuroimaging studies have provided much data on brain structure and function in schizophrenia. Among functional neuroimaging studies, there is increasing evidence that the default mode network (DMN), a series of brain regions that de-activate rather than activate during performance of attention demanding tasks, is dysfunctional in the disorder. Specifically, these studies have found failure of de-activation during cognitive task performance, especially in the medial frontal cortex. A small number of cognitive tasks are known to activate rather than de-activate the DMN. However, relatively few studies examining activations in response to these tasks have been carried out in schizophrenia. The aim of this thesis was to examine the functionality of the default mode network in schizophrenia using two tasks that have been found to activate it, autobiographical memory and making self-judgements. The first study examined patterns of brain activation and de-activation in schizophrenic patients and matched healthy controls during a novel autobiographical recall task. The schizophrenic patients showed a similar pattern of activations to the controls in DMN regions. However, they showed clusters of failure of de-activation in regions outside the DMN. The second study examined patterns of brain activation and de-activation in schizophrenic patients during performance of a task requiring make judgments about one’s own and others’ attributes. Both the patients and healthy controls showed a similar pattern of activation in regions of the DMN during self- and other- processing compared to a baseline condition of semantic processing. Compared to the healthy subjects, the patients hyperactivated the left lateral frontal cortex during both self- and other-reflection. During other-reflection, the patients also showed reduced activation compared to the controls in the right temporo-parietal junction, a region involved in processing of social information. Overall, the results from both studies show that patients with schizophrenia show similar activations in the DMN to healthy subjects while performing tasks which normally activate this network. At the same time, both studies found evidence for abnormal activations outside the DMN in schizophrenia. These findings suggest that the brain dysfunction in schizophrenia may involve an imbalance between so-called task-positive and task-negative networks rather than a fixed alteration in a particular brain region. The alteration of the activity in the right TPJ supports a disturbance in self/other differentiation in schizophrenia, which could underlie some of its symptoms such as social cognition disturbances. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

Programa de doctorat: Cures Integrals i Serveis de Salut La evidencia actual sugiere una alta prevalencia de historia de maltrato infantil en los pacientes diagnosticados de trastornos del espectro psicótico. Además, los pacientes con antecedentes de trauma infantil tienen algunas diferencias clínicas: más síntomas disociativos, más comorbilidad con trastornos psiquiátricos, más intentos de suicidio y más síntomas psicóticos positivos. Presentamos un estudio transversal de 54 pacientes con trastorno del espectro esquizofrénico. Se obtuvieron datos sociodemográficos, así como datos sobre historia de trauma infantil, síntomas disociativos , antecedentes de intentos de suicidio e intensidad de los síntomas psicóticos. Más del 75% de los pacientes reportaron un historial de trauma infantil. Observamos un vínculo entre el trauma infantil y el comportamiento suicida. Los pacientes victimizados en la infancia mostraron altas tasas de disociación. Las experiencias disociativas se relacionaron con el trauma infantil tanto en términos de la intensidad del trauma como del número de tipos de trauma sufrido. Todos los tipos de trauma excepto el abandono emocional mostraron correlaciones directas con experiencias disociativas. No hemos encontrado ninguna correlación entre la intensidad de las experiencias traumáticas infantiles y la intensidad de los síntomas psicóticos positivos, pero hemos observado una correlación inversa moderada con los síntomas psicóticos negativos. Current evidence suggests a high prevalence of a history of childhood trauma in patients diagnosed with psychotic spectrum disorders. Patients with a history of childhood trauma have some clinical differences: more dissociative symptoms, more comorbidity with psychiatric disorders, more suicide attempts and more positive psychotic symptoms. We present a cross-sectional study of 54 patients with schizophrenic spectrum disorder. We obtained sociodemographic data, as well as data on childhood trauma, dissociation, history of suicide attempts and intensity of positive and negative psychotic symptoms. More than 75% of patients reported a history of childhood trauma. We observed a link between childhood trauma and suicidal behaviour. Patients victimized in childhood showed high rates of dissociation. Dissociative experiences are going to be related to childhood trauma both in terms of the intensity of the trauma and the number of types of trauma suffered. All types of trauma except emotional neglect showed direct correlations with dissociative experiences. We have not found any correlation between the intensity of childhood traumatic experiences and the intensity of positive psychotic symptoms, yet we have observed a moderate inverse correlation with negative psychotic symptoms. L’evidència actual suggereix una elevada prevalença de traumes infantils en els pacients adults diagnosticats de trastorns de l’espectre esquizofrènic. La primera part de la tesi consisteix en una revisió teòrica sobre el trauma infantil, la seva prevalença en pacients adults amb malalties del espectre esquizofrènic i les diferents hipòtesis d’aquesta relació. Seguidament ens dediquem a definir el concepte de dissociació i la seva relació amb el trauma infantil. Els pacients amb antecedents de trauma infantil tenen algunes diferències clíniques , entre elles més símptomes dissociatius, més comorbiditat amb malalties psiquiàtriques dels eixos I i II del DSM IV, més temptatives suïcides i , amb menys consens a la literatura , més símptomes psicòtics positius. Finalment tractem la relació complexa al llarg de la història de la esquizofrènia i les malalties dissociatives, especialment el trastorn dissociatiu d’identitat. En base a aquestes dificultats diagnòstiques entre el trastorn dissociatiu d’identitat i algunes esquizofrènies, diversos autors han proposat i validat en estudis empírics el concepte de "esquizofrènia dissociativa" , amb finalitat d'utilitat clínica i terapèutica. La segona part de la tesi es un estudi empíric. Presentem un estudi transversal amb 54 pacients amb trastorn de l’espectre esquizofrènic (esquizofrènia i trastorn esquizoafectiu). Vam obtenir dades sociodemogràfiques, així com dades sobre trauma infantil, dissociació, antecedents d’intents de suïcidi i intensitat dels símptomes psicòtics positius i negatius.

De moment no s'ha traçat un vincle clar entre etiologia, fisiopatologia i processos biològics en l'esquizofrènia, i la seva relació amb símptomes conductuals o cognitius específics. No obstant això, tant el sistema serotoninèrgic com el cannabinoide s'han relacionat amb la fisiopatologia de l'esquizofrènia, i estudis en ratolins mostren que CB1R i 5-HT2AR formen heteròmers que s'expressen i són funcionalment actius, mediant específicament alteracions de la memòria induïdes per cànnabis. Un desafiament addicional en la investigació neuropsiquiàtrica deriva de la manca d'accés a teixit neurològic viable en subjectes vius. No obstant això, recentment, per la seva accessibilitat i composició cel·lular, el neuroepiteli olfactori (ON) s’ha posicionat com una eina prometedora per explorar els processos cel·lulars i moleculars subjacents als trastorns neuropsiquiàtrics. Així, en aquesta tesi vam pretendre estudiar les propietats cel·lulars, moleculars i electrofisiològiques de les cèl·lules de l'ON en subjectes control sans i consumidors de cànnabis, determinar l'expressió i funcionalitat dels heteròmers CB1-5-HT2A en cèl·lules de l'ON de controls sans i consumidors de cànnabis, avaluar la formació i funcionalitat dels heteròmers CB1-5-HT2A en l'ON de pacients esquizofrènics (consumidors i no consumidors de cànnabis), en comparació amb controls sans (consumidors i no consumidors de cànnabis), correlacionar l'expressió d'heteròmers CB1-5-HT2A amb variables d'ús de cànnabis, rendiment cognitiu, signes neurològics menors (NSS) i variables clíniques, i explorar els efectes in vitro del tractament antipsicòtic en cèl·lules de l'ON de controls sans i consumidors de cànnabis sobre la funcionalitat de heteròmers CB1-5-HT2A. Després d'una exfoliació exitosa, vam trobar que les cèl·lules ON de controls sans i consumidors de cànnabis expressen proteïnes associades amb marcadors neuronals i gens relacionats amb precursors neuronals. També trobem que l'ON dels subjectes de control sans i els consumidors de cànnabis mostra una diferenciació cel·lular i una funcionalitat de canal de sodi similars, i que els heteròmers funcionals CB1R-5-HT2AR s'expressen en l'ON de controls sans, consumidors de cànnabis i els pacients amb esquizofrènia, i que la formació de heteròmers CB1R-5-HT2AR esta augmentada en consumidors de cànnabis i pacients amb esquizofrènia, amb i sense antecedents de consum crònic de cànnabis. A més, reportem que hi ha una correlació significativa entre el consum de cànnabis i la formació d'heteròmers CB1R-5-HT2AR i una correlació significativa en la població general entre l'expressió dels heteròmers CB1R-5-HT2AR i l'atenció i NSS, tot el qual mostra que el heteromer CB1R-5-HT2AR és un biomarcador potencialment rellevant d'alteracions neurocognitives en una població formada per controls sans, consumidors de cànnabis i pacients amb esquizofrènia (consumidors i no consumidors de cànnabis) i destaca el paper potencial de l'ON com una eina per explorar biomarcadors de trastorns neuropsiquiàtrics. Curiosament, la signatura molecular dels heteròmers CB1R-5-HT2AR està alterada en pacients amb esquizofrènia, i aquest efecte sembla estar revertit per l'ús de cànnabis. A més, suggerim que el tractament amb clozapina, però no aripiprazol, pot induir alteracions en la funcionalitat de CB1R-5HT2AR a través de canvis en l'estructura quaternària de l’heteròmer, i el consum de cànnabis previndria aquests canvis. En conjunt, les nostres dades plantegen que el heteròmer CB1R-5-HT2AR podria ser un marcador molecular de la interacció entre la medicació antipsicòtica i el consum de cànnabis en l'esquizofrènia amb rellevància per al rendiment neurocognitiu. Futurs estudis hauran d'incloure dissenys longitudinals, altres grups diagnòstics i pacients lliures de tractament antipsicòtic. Por el momento no se ha trazado un vínculo claro entre etiología, fisiopatología y procesos biológicos en la esquizofrenia, y su relación con síntomas conductuales o cognitivos específicos. Sin embargo, tanto el sistema serotoninérgico como el cannabinoide se han relacionado con la fisiopatología de la esquizofrenia, y estudios en ratones muestran que CB1R y 5-HT2AR forman heterómeros que se expresan y son funcionalmente activos, mediando específicamente alteraciones de la memoria inducidas por cannabis. Un desafío adicional en la investigación neuropsiquiátrica deriva de la falta de acceso a tejido neurológico viable en sujetos vivos. Sin embargo, recientemente, debido a su accesibilidad y composición celular, el neuroepitelio olfatorio (ON) ha surgido como una herramienta prometedora para explorar los procesos celulares y moleculares subyacentes a los trastornos neuropsiquiátricos. Así, en esta tesis pretendimos estudiar las propiedades celulares, moleculares y electrofisiológicas de las células del ON en sujetos control sanos y consumidores de cannabis, determinar la expresión y funcionalidad de los heterómeros CB1-5-HT2A en células del ON de controles sanos y consumidores de cannabis, evaluar la formación y funcionalidad de los heterómeros CB1-5-HT2A en el ON de pacientes esquizofrénicos (consumidores y no consumidores de cannabis), en comparación con controles sanos (consumidores y no consumidores de cannabis), correlacionar la expresión de heterómeros CB1-5-HT2A con variables de uso de cannabis, rendimiento cognitivo, signos neurológicos menores (NSS) y variables clínicas, y explorar los efectos in vitro del tratamiento antipsicótico en células del ON de controles sanos y consumidores de cannabis sobre la funcionalidad de heterómeros CB1-5-HT2A. Después de una exfoliación exitosa, encontramos que las células ON de controles sanos y consumidores de cannabis expresan proteínas asociadas con marcadores neuronales y genes relacionados con precursores neuronales. También encontramos que el ON de los sujetos de control sanos y los consumidores de cannabis muestra una diferenciación celular y una funcionalidad del canal de sodio similares, y que los heterómeros funcionales CB1R-5-HT2AR se expresan en el ON de controles sanos, consumidores de cannabis y los pacientes con esquizofrenia, y que la formación de heterómeros CB1R-5-HT2AR esta aumentada en consumidores de cannabis y pacientes con esquizofrenia, con y sin antecedentes de consumo crónico de cannabis. Además, reportamos que existe una correlación significativa entre el consumo de cannabis y la formación de heterómeros CB1R-5-HT2AR y una correlación significativa en la población general entre la expresión de los heterómeros CB1R-5-HT2AR y la atención y NSS, todo lo cual muestra que el heterómero CB1R-5-HT2AR es un biomarcador potencialmente relevante de alteraciones neurocognitivas en una población formada por controles sanos, consumidores de cannabis y pacientes con esquizofrenia (consumidores y no consumidores de cannabis) y destaca el papel potencial del ON como una herramienta para explorar biomarcadores de trastornos neuropsiquiátricos. Curiosamente, encontramos que la firma molecular de los heterómeros CB1R-5-HT2AR está alterada en pacientes con esquizofrenia, y este efecto parece estar revertido por el uso de cannabis. Además, sugerimos que el tratamiento con clozapina, pero no aripiprazol, puede inducir alteraciones en la funcionalidad de CB1R-5HT2AR a través de cambios en la estructura cuaternaria del heterómero, y el consumo de cannabis prevendría estos cambios. En conjunto, nuestros datos plantean que el heterómero CB1R-5-HT2AR podría ser un marcador molecular de la interacción entre la medicación antipsicótica y el consumo de cannabis en la esquizofrenia con relevancia para el rendimiento neurocognitivo. Futuros estudios deberán incluir diseños longitudinales, otros grupos diagnosticos y pacientes libres de tratamiento antipsicótico. A clear link between etiology, pathophysiology and biological processes in schizophrenia, and its relation to specific behavioral or cognitive symptoms, remains largely to be traced. However, both the serotoninergic and the cannabinoid system have been related to the pathophysiology of schizophrenia, and studies in mice show that CB1R and 5-HT2AR form heteromers that are expressed and functionally active in the brain, where they specifically mediate the memory impairment induced by cannabis. An additional challenge in neuropsychiatric research derives from the lack of access to viable in vivo neurological tissue. However, recently, due to its accessibility and cellular composition, the olfactory neuroepithelium (ON) has emerged as a promising tool to explore the cellular and molecular processes underlying neuropsychiatric disorders. Thus, in this thesis we aimed to study the cellular, molecular, and electrophysiological properties of olfactory neuroepithelial cells in healthy control subjects and cannabis users, determine the expression and functionality of CB1-5-HT2A heteromers in olfactory neuroepithelium cells of healthy controls and cannabis users, evaluate the formation and functionality of CB1-5-HT2A heteromers in the olfactory neuroepithelium of schizophrenic patients (cannabis users and non-cannabis users), as compared to healthy controls (cannabis users and non-cannabis users), correlate the expression of CB1-5-HT2A heteromers with features related to the use of cannabis, cognitive performance, neurological soft signs, and clinical variables, and explore the in vitro effects of antipsychotic treatment in olfactory neuroepithelium cells from healthy controls and chronic cannabis users on the functionality of CB1-5-HT2A heteromers. After successful non-invasive exfoliation, we found that ON cells of healthy control subjects and cannabis users express proteins associated with neuronal markers and genes related to neuronal precursors. We also found that the ON of healthy control subjects and cannabis users show similar cell differentiation and sodium channel functionality, and that functional CB1R-5-HT2AR heteromers are expressed in the ON of healthy controls, cannabis users and schizophrenia patients, and that CB1R-5-HT2AR heteromer formation is increased in cannabis users and schizophrenia patients, with and without a history of chronic cannabis use. Additionally, we report that a significant link exists between cannabis use and the formation of CB1R-5-HT2AR heteromers and a significant correlation occurs in the general population between the expression of CB1R-5-HT2AR heteromers and attention and NSS, all of which shows that the CB1R-5-HT2AR heteromer is a potentially relevant biomarker of neurocognitive alterations in a population consisting of healthy controls, cannabis users and schizophrenia patients (cannabis and non-cannabis users) and highlights the potential role of the ON as a tool to explore biomarkers of neuropsychiatric disorders. Interestingly, we found that the molecular signature of CB1R-5-HT2AR heteromers is altered in schizophrenia patients, and this effect is prevented by cannabis use and suggest that treatment with clozapine, but not aripiprazole, may induce alterations in the functionality of CB1R-5HT2AR heteromers through changes in the quaternary structure of the heteromer, and cannabis use prevents these changes. Taken together, our data put forward that the CB1R-5-HT2AR heteromer could be a molecular marker of the interaction between antipsychotic medication and cannabis use in schizophrenia with relevance for neurocognitive performance. Nonetheless, our design was cross-sectional, so it is unknown if results may change over time. Other neuropsychiatric control groups would have been needed to elucidate the diagnostic specificity of our findings. Lastly, future studies will need to include subjects free of antipsychotic treatment. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

La manca de consciència de malaltia mental és una característica prevalent en l’esquizofrènia, i la seva relació amb altres variables clíniques, cognitives i / o neuroanatòmiques ha estat un tema freqüent de recerca, tot i que els resultats són inconsistents. Segons la concepció multidimensional que preval actualment, el insight està compost per tres facetes que poden aparèixer dissociades. En aquest context, ha augmentat l’interès per valorar una altra faceta potencial, el grau de consciència que els pacients amb esquizofrènia tenen dels seus dèficits cognitius. La consciència de dèficit cognitiu en l’esquizofrènia és un aspecte relativament poc investigat, i la seva relació amb la consciència de malaltia mental i amb els seus possibles variables etiològiques encara no s’ha aclarit. L’objectiu general d’aquesta tesi va ser estudiar la consciència de dèficit en l’esquizofrènia i la seva relació amb l’insight clínic. Es va examinar també la relació de les dues dimensions amb variables clíniques, cognitives i d’estructura cerebral amb la intenció d’identificar possibles patrons diferencials de relació amb les dues classes de falta de consciència. En el primer estudi es va examinar la consciència de dèficit cognitiu en una mostra de 42 pacients amb esquizofrènia crònica hospitalitzats i la seva relació amb la simptomatologia, la funció executiva, la memòria, l’insight clínic i l’estructura cerebral. La valoració de la consciència de dèficit es va dur a terme comparant l’autoinforme del pacient i l’avaluació cognitiva objectiva, i amb el càlcul de la puntuació de discrepància entre l’autoinforme del pacient i el de l’informant sobre el funcionament cognitiu de el primer. El insight clínic va ser valorat mitjançant l’escala SUMD (Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder). Els resultats indicaven que la majoria dels pacients eren poc conscients dels dèficits cognitius presents, sense que aquesta manca de consciència estigués relacionada amb variables clíniques ni cognitives. Els resultats també reflectien una independència entre la consciència de dèficit cognitiu i el insight clínic. En aquest estudi, es van examinar també els correlats d’imatge estructural cerebral de la dimensió de consciència de dèficit cognitiu mitjançant l’anàlisi de morfometria basada en vòxels. En una submostra de 22 pacients, no es van trobar clústers de correlació significativa entre alteracions del volum cerebral i cap de les mesures de consciència de dèficit utilitzades. El segon estudi es va centrar en l’anàlisi dels correlats d’imatge estructural de l’insight clínic en una mostra de 73 pacients amb esquizofrènia. A l’igual que en el primer estudi per mesurar el volum de la substància grisa es va usar la ressonància magnètica i es van analitzar les imatges mitjançant anàlisi de morfometria basada en vòxels de tot el cervell. Els resultats, de manera similar al que s’ha observat en l’estudi anterior, no indicaven clústers de correlació significativa entre el volum cerebral i la dimensió d’insight clínic en l’esquizofrènia. La discussió de les troballes del primer estudi se centra en la seva integració amb els resultats d’estudis previs i posteriors, amb els quals són majoritàriament consistents. Es revisa especialment el mètode utilitzat per a la valoració de la consciència de dèficit, d’ús infreqüent en l’àmbit de l’esquizofrènia. Finalment, es comenten les implicacions a nivell conceptual de la independència entre les dues dimensions de la consciència en l’esquizofrènia i les limitacions de la feina. Pel que fa al segon estudi, no vam replicar les troballes d’estudis previs, de manera que la discussió se centra en la integració dels resultats negatius en l’evidència disponible. Es revisen finalment les limitacions metodològiques i els problemes conceptuals presents en la investigació dels factors etiològics de el pobre insight clínic en l’esquizofrènia. La falta de conciencia de enfermedad mental es una característica prevalente en la esquizofrenia, y su relación con otras variables clínicas, cognitivas y/o neuroanatómicas ha sido un tema frecuente de investigación, aunque los resultados son inconsistentes. Según la concepción multidimensional que prevalece actualmente, el insight está compuesto por tres facetas que pueden aparecer disociadas. En este contexto, ha aumentado el interés por valorar otra faceta potencial, el grado de conciencia que los pacientes con esquizofrenia tienen de sus déficits cognitivos. La conciencia de déficit cognitivo en la esquizofrenia es un aspecto relativamente poco investigado, y su relación con la conciencia de enfermedad mental y con sus posibles variables etiológicas aún no se ha clarificado. El objetivo general de esta tesis fue estudiar la conciencia de déficit en la esquizofrenia y su relación con el insight clínico. Se examinó también la relación de ambas dimensiones con variables clínicas, cognitivas y de estructura cerebral con la intención de identificar posibles patrones diferenciales de relación con las dos clases de falta de conciencia. En el primer estudio se examinó la conciencia de déficit cognitivo en una muestra de 42 pacientes con esquizofrenia crónica hospitalizados y su relación con la sintomatología, la función ejecutiva, la memoria, el insight clínico y la estructura cerebral. La valoración de la conciencia de déficit se llevó a cabo comparando el autoinforme del paciente y la evaluación cognitiva objetiva, y con el cálculo de la puntuación de discrepancia entre el autoinforme del paciente y el del informante sobre el funcionamiento cognitivo del primero. El insight clínico fue valorado mediante la escala SUMD (Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder). Los resultados indicaban que la mayoría de los pacientes eran poco conscientes de los déficits cognitivos presentes, sin que dicha falta de conciencia estuviera relacionada con variables clínicas ni cognitivas. Los resultados también reflejaban una independencia entre la conciencia de déficit cognitivo y el insight clínico. En este estudio, se examinaron también los correlatos de imagen estructural cerebral de la dimensión de conciencia de déficit cognitivo mediante el análisis de morfometría basada en vóxeles. En una submuestra de 22 pacientes, no se encontraron clústeres de correlación significativa entre alteraciones del volumen cerebral y ninguna de las medidas de conciencia de déficit utilizadas. El segundo estudio se centró en el análisis de los correlatos de imagen estructural del insight clínico en una muestra de 73 pacientes con esquizofrenia. Al igual que en el primer estudio para medir el volumen de la sustancia gris se usó la resonancia magnética y se analizaron las imágenes mediante análisis de morfometría basada en vóxeles de todo el cerebro. Los resultados, de manera similar a lo observado en el estudio anterior, no indicaban clústeres de correlación significativa entre el volumen cerebral y la dimensión de insight clínico en la esquizofrenia. La discusión de los hallazgos del primer estudio se centra en su integración con los resultados de estudios previos y posteriores, con los que son en su mayoría consistentes. Se revisa especialmente el método utilizado para la valoración de la conciencia de déficit, de uso infrecuente en el ámbito de la esquizofrenia. Por último, se comentan las implicaciones a nivel conceptual de la independencia entre ambas dimensiones de la conciencia en la esquizofrenia y las limitaciones del trabajo. Respecto al segundo estudio, no replicamos los hallazgos de estudios previos, por lo que la discusión se centra en la integración de los resultados negativos en la evidencia disponible. Se revisan por último las limitaciones metodológicas y los problemas conceptuales presentes en la investigación de los factores etiológicos del pobre insight clínico en la esquizofrenia. Lack of awareness of mental illness or poor insight is prevalent in schizophrenia, and its relationship with other clinical, cognitive and/or neuroanatomical variables has been the subject of significant investigation, although the results are inconsistent. According to a widely held current vies, insight is a multidimensional construct whose different aspects may be dissociated from one another, ie awareness of illness, awareness of the need for treatment and ability to label symptoms as pathological. In this context, there has recently been increased interest in another potential aspect of lack of insight in schizophrenia, the lack of awareness that patients have concerning their cognitive deficits. Nevertheless, awareness of cognitive deficit in schizophrenia remains relatively under-researched, and its relationship with awareness of mental illness and its possible etiological variables remains unclear. The general objective of this thesis was to examine lack of awareness of cognitive deficit in schizophrenia and its relationship with clinical insight. The relationship of both aspects of insight with clinical, cognitive, and neuroanatomical variables was also examined with the intention of identifying possible differential patterns between the two types of symptom. The first study examined cognitive deficit awareness in a sample of 42 hospitalized chronic schizophrenia patients, in relation to symptoms, memory and executive function, clinical insight and brain structure. Symptoms were evaluated using the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS), obtaining scores for positive, negative, disorganized syndromes and depressive symptoms. Executive function and memory were assessed using two test batteries, the Behavioral Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS) and the Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT), respectively. Assessment of awareness of cognitive deficit was carried out by means of comparison between the patient’s self-report and objective cognitive assessment, and calculation of the discrepancy score between the patient- and informant-rated versions of questionnaires designed to assess patient’s cognitive deficit. Clinical insight was evaluated using the SUMD (Scale to Assess Unawareness of Mental Disorder). The results indicated that while a majority of the patients showed unawareness of cognitive deficits, this lack of awareness was unrelated to clinical or cognitive variables. No significant correlation was found between insight into cognitive impairment and insight into illness, as measured using the SUMD. In this study brain structural correlates of unawareness of cognitive impairment were also examined, using voxel-based morphometry. In a subset of 22 patients, no clusters of significant correlation with altered brain volume were found with any of the measures unawareness of cognitive impairment used. The second study examined brain structural correlates of clinical insight, evaluated using the SUMD scale, in a sample of 73 patients with schizophrenia. As in the previous study, magnetic resonance imaging was used to measure the volume of the gray matter, and the images were analysed by voxel-based morphometric analysis of the whole brain. No clusters of significant correlation between brain volume and clinical insight were found. The discussion of the findings of the first study focuses on their integration with the results of existing studies, which they were found to be mostly consistent with. A particular focus is on the method used in the study to assess unawareness of cognitive impairment. Finally, some conceptual implications of the independence between clinical insight and insight into cognitive impairment in schizophrenia are reviewed, and the limitations of study are discussed. The second study discusses potential reasons which the findings were different from those of previous structural imaging studies of clinical insight in schizophrenia. Finally, possible methodological limitations and conceptual problems in the investigation of factors underlying poor clinical insight in schizophrenia are reviewed. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

La esquizofrènia és un trastorn psiquiàtric altament incapacitant, amb un 20-30% dels pacients que no responen als tractamnets disponibles actualment. Les tècniques de neuroimatge més recents han sigut capaces d’avançar en el coneixement de la fisiopatologia del trastorn, implicant el sistema dopaminèrgic i glutamatèrgic de diferents àrees del circuit que connecta el còrtex amb els ganglis basals. L’evidència més robusta apunta al nucli estriat com el principal protagonista de la disregulació d’aquests sistemes de neurotransmisió, que per les seves connexions recíproques amb el còrtex i el tronc de l’encèfal, produiria una alteració dels diversos circuits cortico-estriatals que podrien justificar els símptomes positius, negatius i cognitius en la esquizofrènia. Altres trastorns neuropsquiàtrics resistents al tractament convencional, com el trastorn obsessiu-comulsiu o el trastorn depressiu major, que també han mostrat alteracions d’aquest circuit, han estat tributaris de beneficiar-se de noves tècniques de neuromodulació, com la estimulació cerebral profunda (ECP). Per tant, es planteja que la ECP també seria una opció de tractament vàlida per pacients que pateixen una esquizofrènia resistent al tractmaent. A aquesta tesi es presenta el primer assaig clínic aleatoritzat i creuat al que es van incloure vuit pacients amb esquizofrènia resistent al tractament, als quals es va aleatoritzar a una de les dues dianes terapèutiques proposades: el còrtex prefrontal medial, -àrea subgenual del còrtex cingulat anterior Cg25 (sgACC)- o l’estructura límbica que forma part de l’estriat ventral, en nucli accumbens (NAc). Els resultats demostren que el 50% dels pacients intervinguts presenten una milloria de la clínica psicòtica tant positiva, con negativa i general, mesurada amb la variable principal d’eficàcia PANSS. Els resultats apuntaríen a una major eficàcia a aquells pacients estimulats al NAc que al sgACC. A més, la estimulació amb ECP comporta canvis en l’activitat metabòlica cerebral mesurada amb PET, tant al mateix lloc d’estimulacio com a àreas allunyades de la inserció dels electrodes. Els canvis metabòlics observats després de la ECP no responen a un patró homogeni, ni tan sols en aquells pacients intervinguts en la mateixa diana d’inserció de l’electrode. Tot i així, hi hauria una tendència en els pacients estimulats al NAc, que mostra un patró d’activació metabòlica a zones determinades del circuit cortico-estriatal-tàlam-cortical. Això confirmaria la seva implicació en la fisiopatologia de la malaltia i la seva potencial capacitat de neuromodulació amb ECP. Els resultats presenstats a aquesta tesi doctoral obren un nou horitzó de tractament per a alguns d’aquells pacients diagnosticats d’esquizofrènia que no han trobat benefici amb els tractaments disponibles actualment. La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico altamente incapacitante, con un 20-30% de pacientes que no responden a los tratamientos disponibles actualmente. Las técnicas de neuroimagen más recientes han sido capaces de avanzar en el conocimiento de la fisiopatología del trastorno, implicando el sistema dopaminérgico y glutamatérgico de diversas áreas del circuito que conecta el córtex con los ganglios basales. La evidencia más robusta apunta al núcleo estriado como el principal protagonista de la disregulación de estos sistemas de neurotransmisión, que por sus conexiones recíprocas con el córtex y el tronco del encéfalo, produciría una alteración de los diversos circuitos cortico-estriatales que podrían justificar los síntomas positivos, negativos y cognitivos en la esquizofrenia. Otros trastornos neuropsiquiátricos resistentes al tratamiento convencional, principalmente el trastorno oobsesivo-compulsivo o el trastorno depresivo mayor, que también han mostrado alteraciones en este circuito, han sido tributarios de beneficiarse de nuevas técnicas de neuromodulación, como la estimulación cerebral profunda (ECP). Por tanto, se plantea que la ECP también sería una opción de tratamiento válida para aquellos pacientes que padecen una esquizofrenia resistente al tratamiento. En esta tesis se presenta el primer ensayo clínico aleatorizado y cruzado en el que se incluyeron ocho pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento, a los cuales se aleatorizó a uno de los dos ‘targets’ propuestos: córtex prefrontal medial, -área subgenual del córtex cingulado anterior Cg25 (sgACC)- o la estructura límbica que forma parte del estriado ventral, el núcleo accumbens (NAc). Los resultados demuestran que el 50% de los pacientes intervenidos presentan una mejoría de la clínica psicótica tanto positiva, negativa como general, medida con la variable principal de eficacia PANSS. Los resultados apuntarían a una mayor eficacia de aquellos pacientes estimulados en NAc que en sgACC. Además la estimulación con ECP conlleva cambios en la actividad metabólica cerebral medida con PET, tanto en el mismo lugar de estimulación como en lugares alejados de la inserción de los electrodos. Los cambios metabólicos observados tras la ECP no responden a un patrón homogéneo, ni siquiera en aquellos pacientes intervenidos en la misma diana de inserción del electrodo. Aun así, habría una tendencia en aquellos pacientes estimulados en NAc, que muestra un patrón de activación metabólica en zonas determinadas del circuito cortico-estriatal-tálamo-cortical. Esto confirmaría su implicación en la fisiopatología de la enfermedad y su potencial capacidad de neuromodulación con ECP. Los resultados presentados en esta tesis doctoral abren un nuevo horizonte de tratamiento para algunos de aquellos pacientes diagnosticados de esquizofrenia que no han encontrado beneficio con los tratamientos disponibles actualmente. Schizophrenia is a highly disabling disorder, with a 20-30% of patients who do not respond to available treatments. Novel neuroimaging techniques have been able to improve knowledge of the pathophysiology of the disorder, involving dopaminergic and glutamatergic systems of several brain areas connecting the cortex with basal ganglia. The most robust evidence points towards the striatum to have a main rol in the dysregulation of those neurotransmission systems. Its reciprocal connections with the cortex and the brainstem, would lead to alterations in cortico-striatal circuits, that would justify the positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia. Other neuropsychiatric disorders, as the obsessive-compulsive disorder or the major depressive disorder, have shown impairments in the same circuitry and improvements with novel neuromodulation techiques, as the deep brain stmulation (DBS). Then, ECP may be a valid treatment option for treatment resistant schizophrenia. In this thesis is presented the first randomized controlled trial including eight patients with treatment resistant schizophrenia, who were randomized to one of the two proposed targets: the subgenual anterior cingulate cortex (sgACC), in the medial prefrontal cortex, or the the nucleus accumbens (NAc). The findings show that 50% of patients improved in their psychotic positive, negative and general symptoms, measured with PANSS scale. The results suggest a higher efficacy in those patients stimulated at NAc. Additionally, DBS generate PET metabolic brain changes in the area around the electrode and also in distal areas. These metabolic changes do not show an homogeneous pattern, even in those patients intervened in the same target. However, patients with NAc-DBS show a metabolic activation pattern in several areas of the cortico-striatal circuit. This would confirm its implication in the pathophysiology of the disorder and its potential capacity for neuromodulation with DBS. The results presented in this doctoral thesis open a new treatment horizon for some of those patients with schizophrenia that do no respond to current available treatment. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Psiquiatria

[eng] Psychotic disorders are psychiatric conditions with a worldwide prevalence of around 4% and a tremendous personal, economic and social burden. As complex phenotypes, psychotic disorders are caused by multiple genetic variants, environmental factors and their interaction. According to this, a better understanding of the genetic and environmental influences underlying these disorders may provide a way to dissect the biology of psychosis and, ultimately, allow developing novel therapies. However, the study of the aetiological basis of schizophrenia and other psychotic disorders, though, has a serious limitation in the high biological heterogeneity underlying these pathologies. The heterogeneity of clinical profiles and the high phenotypic variability, in turn, causes uncertainty on the genetic results related to these disorders. Thus, the reduction of phenotypic complexity has become an essential step to contribute to the genetic dissection of brain complex phenotypes. The present dissertation aimed to contribute disentangling the heterogeneity of psychotic disorders by means of different approaches: the use of family-based studies, the use of psychosis-associated intermediate phenotypes and the use of gene-environment interaction studies. Three specific hypotheses related to these approaches have been tested, giving rise to six manuscripts submitted to international peer reviewed journals. The results of the present thesis reveal that the combined use of family-based designs and intermediate phenotypes related to psychosis may facilitate the identification of more homogeneous forms of psychotic disorders in terms of genetic aetiology. Thus, by means of this strategy, two different subclinical phenotypes such as schizotypy (a set of personality traits) and the cognitive dimension of attention and working memory have been identified as familial vulnerability markers for psychosis in samples of families affected with schizophrenia and bipolar disorder, respectively. The study of the familial aggregation pattern of these phenotypes have lead to the identification of subgroups of families with similar phenotypic –and, therefore also genotypic– profiles. Moreover, by using family-based association designs, different genes involved in the modulation of synaptic plasticity (DAOA, ZNF804A, AKT1) have been associated with the risk for psychosis, as measured with the expression of intermediate phenotypes, including schizotypy and cognitive performance. Also, results from this thesis provide evidence of the role genetic variability on cognitive performance and also as a modulator of the effect of cannabis use on the variance of other intermediate phenotypes. Particularly, it has been revealed the effect of AKT1 gene on attentional processes and, also, the effect of ZNF804A gene on the expression of schizotypy conditional to the cannabis use. Despite the last advances in the comprehension of the aetiology of psychosis, the identification of the involved genetic factors has still a long way to go. Thus, it is necessary to continue making efforts towards understanding the aetiopathogenic basis of psychotic disorders, taking into account both genetic and environmental factors. The present dissertation has intended to provide our grain of sand to the collective construction of knowledge on the aetiology of psychosis by means of using different strategies that have proven to contribute to elucidating the heterogeneity underlying these disorders, which in turn might lead to an improvement of the identification of the underlying causal genetic variants., [cat] Els trastorns psicòtics són trastorns mentals amb una prevalença mundial del 4% i amb una gran càrrega personal, econòmica i social associada, que estan causats per factors genètics, factors ambientals i la interacció d’ambdós durant diferents etapes del desenvolupament cerebral. Si volem disposar de noves teràpies que ajudin a millorar la qualitat de vida de les persones amb algun diagnòstic psicòtic, és evident que abans ens cal entendre millor les contribucions que la càrrega genètica i la càrrega ambiental de cada individu tenen en el desenvolupament d’aquests trastorns. Malauradament, l’estudi de les bases etiològiques de l’esquizofrènia i d’altres trastorns psicòtics està condicionada per la gran heterogeneïtat clínica que presenten aquests fenotips. Per tant, per tal de seguir avançant en la identificació dels factors genètics associats al risc per a psicosi, és necessari conèixer i abordar els factors relacionats amb aquesta heterogeneïtat. En aquest sentit, aquesta tesi pretén contribuir a abordar aquesta heterogeneïtat intrínseca als trastorns psicòtics a través de diferents estratègies: l’ús de mostres de famílies, l’ús de fenotips intermedis associats al risc per a psicosi i l’estudi de la interacció gen-ambient en l’etiologia d’aquests trastorns. En aquesta tesi s’han plantejat tres hipòtesis diferents, que han donat lloc a 6 articles publicats en revistes científiques internacionals. Els resultats inclosos en la tesi revelen que l’anàlisi de fenotips intermedis associats al risc per psicosi en mostres de famílies facilita la identificació de formes més homogènies de psicosi, en relació a la seva etiologia genètica. Així doncs, mitjançant aquesta estratègia s’han identificat dos fenotips subclínics, com són la esquizotípia (trets de personalitat) i la dimensió cognitiva de l’atenció i la memòria de treball, com a marcadors de vulnerabilitat familiar per a psicosi en una mostra de famílies afectades amb esquizofrènia i en una de famílies afectades amb trastorn bipolar, respectivament. L’estudi del patró d’agregació familiar d’aquests fenotips ha permès la identificació de subgrups de famílies amb perfils fenotípics –i, per tant, també genotípics– similars. A més, en mostres clíniques i també no-clíniques, s’ha identificat la relació d’alguns gens relacionats amb la plasticitat sinàptica (DAOA, ZNF804A, AKT1) amb el risc de patir psicosi, mesurat a través de l’expressió de diferents fenotips intermedis com els nivells d’esquizotípia o el rendiment cognitiu. Els resultats inclosos en aquesta tesi també evidencien el paper que la variabilitat genètica té sobre el rendiment cognitiu i, alhora, com a modulador de l’efecte que el consum de cannabis té sobre l’expressió de diferents fenotips intermedis. En particular, s’ha descrit l’efecte del gent AKT1 en l’atenció i també l’efecte del gen ZNF804A sobre l’expressió de l’esquizotípia condicionat al consum de cannabis. Tot i els últims avenços en la comprensió de la etiologia de la psicosi, la investigació dels factors genètics causants de la psicosi i la seva interacció amb els factors ambientals encara té un llarg camí per recórrer. Aquesta tesi ha pretès aportar un granet de sorra a la construcció col·lectiva d’aquest coneixement mitjançant l’ús de diferents estratègies, les quals han demostrat que poden ser molt útils per tal d’abordar d’una manera més eficaç l’heterogeneïtat clínica inherent als trastorns psicòtics i poder millorar la identificació de les variants genètiques i ambientals implicades.

[cat] El concepte de Qualitat de Vida (QV) apareix per a definir l’estat de benestar de les persones d’una societat i s’incorpora a la medicina quan, atesa la millora de l’efectivitat dels tractaments i l’expectativa de vida, comença a ser important no tan sols quant viu una persona sinó com de bé viu. El concepte de Qualitat de Vida Relacionada amb la Salut (QVRS) té diverses definicions, però el podem entendre com la percepció que té una persona sobre com la salut influeix en el seu benestar. La QVRS es pot mesurar amb instruments genèrics, que es poden utilitzar en qualsevol tipus de poblacions, o instruments específics per a un trastorn, dissenyats per a tenir en compte específicament els problemes associats a una determinada patologia. Els objectius d’aquesta tesi són descriure els factors sociodemogràfics i clínics que influencien la QVRS en persones amb esquizofrènia, mesurada tant amb escales específiques de QV com amb escales genèriques; i comparar els resultats en aquests dos tipus d’escales, amb el propòsit d’entendre millor el seu ús en persones que pateixen esquizofrènia. El present treball està basat en l’estudi Pattern, un estudi observacional multicèntric prospectiu, amb un any de seguiment, que va avaluar l’atenció i els resultats clínics de 1.345 persones majors de 18 anys, en situació clínica estable i tractament ambulatori per esquizofrènia a 8 països. L’avaluació va consistir en l’Escala de la Síndrome Positiva i Negativa (PANSS), l’Escala d’Impressió Clínica Global - Esquizofrènia (CGI-SCH), el qüestionari EuroQol (EQ-5D i EQ-EVA), el Short Form-36 (SF-36), i l’Escala de Qualitat de Vida en l’Esquizofrènia (SQLS). Les dones en general van referir tenir una pitjor QVRS en totes les escales, tant en els valors absoluts com ajustats en els models estadístics multivariants, excepte en la tarifa de l’escala EQ-5D en què les diferències no es mantenien en el model estadístic. Aquestes diferències són més remarcables perquè no es van trobar diferències importants en la gravetat dels símptomes positius i negatius, encara que sí en els depressius. Entre els símptomes psiquiàtrics, els símptomes depressius foren els més fortament associats xii una pitjor QV en general en totes les escales, tant en el grup global com en cada gènere. Tanmateix, van existir diferències de gènere en la influència dels símptomes positius i negatius, doncs els primers van ser rellevants en el grup global i els homes, i els segons només en les dones. La nostra troballa de símptomes depressius com a factor determinant de la QVRS és coherent amb molts altres estudis de QV. Amb tot, les relacions entre símptomes positius i negatius i QVRS ha estat menys consistent, existint una important diversitat de resultats. Una gravetat més alta dels símptomes cognitius en l’escala PANSS es va associar amb una millor QV en les escales EQ-EVA i SF-36, component mental. Va existir una alta correlació entre les puntuacions de les escales genèriques i específiques, el que reforça la utilitat dels dos tipus d’escales en les persones amb esquizofrènia. En el seguiment a un any, vam observar canvis menors en els símptomes i la QV, probablement a conseqüència que la selecció de la mostra es va limitar a persones que presentaven estabilitat clínica. En resum, els resultats d’aquesta tesi mostren que la QVRS, mesurada tant amb escales genèriques com específiques, està altament associada a la simptomatologia depressiva i presenta diferències de gènere, específicament que les dones perceben una pitjor QV que els homes i que en les dones, però no en els homes, la simptomatologia negativa està associada a pitjor QV., [eng] The objectives of this thesis are to describe the sociodemographic and clinical factors that influence HRQoL in people with schizophrenia, measured with both QoL specific and generic scales; and compare the results on these two types of scales with the aim of better understanding their use in people with schizophrenia. The present work is based on the Pattern study, a prospective multicenter observational study, with one year of follow-up, which evaluated the care and clinical outcomes of 1,345 people over 18 years of age in stable clinical situation and outpatient treatment for schizophrenia in 8 countries. The evaluation consisted of the Positive and Negative Syndromes Scale (PANSS), the EuroQol questionnaire (EQ-5D and EQ-VAS), the Short Form-36 (SF-36), and the Schizophrenia Quality of Life Scale (SQLS). Women generally reported having a worse HRQoL in all scales in both absolute and adjusted values in multivariate statistical models, except in the EQ-5D scale score, where differences were not maintained in the model. Among psychiatric symptoms, depressive symptoms were the most strongly associated with a poorer overall QoL at all scales, both in the global group and in xiv each gender. However, there were gender differences in the influence of positive and negative symptoms, as the former were relevant in the global group and men, and the latter only in women. A higher severity of cognitive symptoms in the PANSS scale was associated with a better QoL as measured with the EQ-EVA scale and the SF-36 scale, mental component. There was a high correlation between the scores of the generic and specific scales, which reinforces the usefulness of the two types of scales in people with schizophrenia. At one-year follow-up, we observed minor changes in symptoms and QoL, probably as a result of sample selection being limited to people with clinical stability. In summary, the results of this thesis show that HRQoL, measured with both generic and specific scales, is highly associated with depressive symptoms and presents gender differences, specifically that women perceive a worse QoL than men and that in women, but not in men, negative symptoms are associated with a worse QoL.

[spa] El término de Patología Dual (PD) hace referencia a la coexistencia o concurrencia de, al menos, un Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) y un Trastorno Mental (TM) en una misma persona. Si bien existe una amplia variedad de combinaciones posibles dada la naturaleza heterogénea de esta condición, en este trabajo se ha considerado la comorbilidad de los TM severos esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión mayor. La relevancia de la PD se relaciona con su etiología y expresión fenotípica compleja en la que intervienen múltiples factores de riesgo y de protección junto a su elevada prevalencia, gravedad clínica y psicosocial, difícil manejo terapéutico y peor pronóstico funcional. La evidencia científica y la práctica clínica demuestran que en pacientes duales existen variaciones neurocognitivas y de ritmicidad circadiana asociadas al tipo de TM comórbido que derivan en implicaciones clínicas y funcionales de diferente impacto. El objetivo de la presente tesis doctoral consistió en explorar tales diferencias y la interrelación con otras variables sociodemográficas y clínicas atendiendo al tipo de diagnóstico psiquiátrico comórbido. Con ello se pretende contribuir al conocimiento de un perfil cognitivo y circadiano diferencial en pacientes duales que pueda trasladarse al desarrollo de posibles intervenciones preventivas y de estrategias terapéuticas más dirigidas a sus necesidades individuales y recuperación. La investigación abarcó tres áreas de estudio. En la primera se analizaron las variables sociodemográficas y clínicas de los tres grupos de pacientes duales en tratamiento, permitiendo definir y precisar características asociadas al diagnóstico psiquiátrico y su riesgo o influencia en el inicio y desarrollo del trastorno comórbido. La segunda consistió en la evaluación del rendimiento neurocognitivo, el análisis del efecto que la inteligencia premórbida tiene en el mismo y la interrelación de ambos con variables clínicas. Las alteraciones cognitivas se consideran endofenotipos de algunos TM y, en los últimos años, diferencias individuales en la actividad cerebral y un buen funcionamiento premórbido se han relacionado con el mejor rendimiento cognitivo y funcional. Por último, se exploraron las diferencias en la expresión rítmica circadiana ─temperatura corporal periférica (TCP), horarios de sueño-vigilia y tipología circadiana─ incluyendo la comparación con un grupo de controles sanos (CS) y la influencia del tipo de tratamiento ambulatorio o residencial (mayoritariamente en comunidad terapéutica). Se ha señalado que las alteraciones rítmicas circadianas, tanto en pacientes TUS como en algunos TM, podrían ser una característica clínica significativa que afecta la aparición y el curso del trastorno comórbido. Los datos en pacientes duales, aunque muy escasos, apuntan la existencia de recuperación rítmica asociada al tiempo de abstinencia y al tipo de tratamiento. Se evaluó un total de 114 participantes varones de edades comprendidas entre 20 y 50 años. Todos ellos con diagnóstico de PD en tratamiento ambulatorio o residencial (mayoritariamente en comunidad terapéutica). Los participantes fueron divididos en tres grupos atendiendo al diagnóstico psiquiátrico comórbido de esquizofrenia (SZ+=38), bipolar (BP+=37) o depresión mayor (DM+=39). Fueron criterios de inclusión al estudio la vinculación regular al tratamiento y estabilidad clínica, remisión inicial del TUS (no inducido) y abstinencia mínima de tres meses y hasta un año. Los resultados indicaron que los pacientes con SZ+ presentaron indicadores de mayor riesgo para el inicio y mantenimiento del trastorno comórbido así como de mayor gravedad social y clínica, como inactividad laboral por discapacidad/incapacidad, nivel más bajo de estudios, una edad de inicio tanto del TM como del TUS más temprana, más antecedentes familiares de consumo, uso simultáneo de más sustancias y más consumo de nicotina. A diferencia de éstos, los pacientes con DM+ mostraron una edad media superior, mayor probabilidad de estar separado/divorciado y de tener hijos, desempleo por paro o baja laboral, edad de inicio del TM más tardía, pauta más reducida de fármacos y menor consumo de nicotina. Además, la mitad de ellos se encontraba realizando tratamiento intensivo en comunidad terapéutica. Los BP+ se situaron en una posición intermedia en la mayoría de variables, si bien presentaron más años de estudios y menor dependencia de la adicción. Respecto al rendimiento cognitivo, el funcionamiento premórbido estuvo conservado en los tres grupos, así como las habilidades visuoconstructivas y espaciales, y el span atencional. El aprendizaje y memoria verbal estuvieron afectados en SZ+ y relativamente conservados en DM+ y BP+, exceptuando la evocación inmediata. Destacó un buen procesamiento de la información en DM+, con algunas dificultades en SZ+ y BP+. El funcionamiento ejecutivo de los tres grupos fue adecuado excepto en la tarea TMT, donde SZ+ y BP+ mostraron déficits en la inhibición cognitiva de secuencias automáticas y flexibilidad mental. La inteligencia premórbida influyó en casi todos los dominios cognitivos evaluados y, en menor medida, también la edad de los pacientes, la duración de la abstinencia, la estabilidad clínica y la edad de inicio tanto del TUS como del TM. En cuanto a la expresión rítmica circadiana, los pacientes SZ+, seguidos de BP+, mostraron una acrofase más tardía y un mínimo y mesor más elevados que DM+ y CS. Los pacientes DM+ presentaron mayor amplitud y estabilidad del ritmo respecto a los otros grupos de pacientes y a CS. Además, DM+ fueron predominantemente matutinos, dormían menos horas al día y se levantaban más temprano. Todos los grupos diagnóstico aportaron una menor fragmentación del ritmo comparados con CS. El índice de circadianidad fue menor en SZ+ y DM+ que el observado en CS y según el rango normativo. Por otra parte, respecto a los pacientes residenciales, aquellos ambulatorios presentaron un valor mínimo, mesor y L10 más elevado, una acrofase más tardía y un retraso de la hora central del periodo de vigilia. También refirieron mayor duración de sueño diario, horas más tardías de levantarse y acostarse así como una tipología intermedia. Junto al tipo de tratamiento las variables de edad, abstinencia y consumo de nicotina fueron factores indicativos de afectación o recuperación rítmica. Tales hallazgos apuntan la importancia de la preservación o recuperación cognitiva y circadiana en la funcionalidad de los pacientes duales, siendo indicadores la inteligencia premórbida y el tratamiento residencial respectivamente. Entre las implicaciones preventivas y clínicas que se derivan destaca el incluir en primeros episodios y a edades más avanzadas evaluaciones neuropsicológicas y del CI premórbido e incorporar intervenciones para enriquecer la reserva cognitiva en caso necesario. Así mismo, evaluar el estado rítmico circadiano antes y a lo largo del tratamiento, incorporando estrategias cronoterapéuticas en los pacientes ambulatorios. En conclusión, la consideración de las alteraciones neurocognitivas y circadianas y el impacto en ellas del TM comórbido contribuirá a la detección de posibles marcadores de vulnerabilidad y pueden ser predictores de pronóstico y adherencia al tratamiento junto al establecimiento de objetivos y estrategias de tratamiento más precisas orientadas a la prevención o rehabilitación así como a mantener cambios de comportamiento y hábitos saludables a medio y largo plazo para la evitación de recaídas., [eng] The term Dual Pathology (DP) refers to the coexistence or concurrence of at least one Substance Use Disorder (SUD) and a Mental Disorder (MD) in the same person. Although there is a wide variety of possible combinations given the heterogeneous nature of this condition, this work has considered the comorbidity of three very prevalent severe MDs in DP (schizophrenia, bipolar disorder and major depression). The relevance of DP seems to be related to its etiology and complex phenotypic expression in which multiple risk and protection factors are involved. Added to this is the high prevalence, clinical and psychosocial severity, difficult therapeutic management and worse overall functional prognosis. Today, the correct detection, diagnosis and therapeutic intervention in DP is a difficult task and a pending challenge among professionals and researchers in the fields of mental health and addictions. Scientific evidence and clinical practice show that in dual patients there are cognitive and circadian rhythmic variations associated with the type of comorbid MD, which may result in clinical and functional implications of different impact. Therefore, the objective of the present doctoral thesis was to explore such differences and the interrelation with other sociodemographic and clinical variables based on the type of comorbid psychiatric diagnosis. Our purpose is to try to contribute to the knowledge of a differential profile in dual patients according to the comorbid pathology that could be transferred to the development of possible preventive interventions and therapeutic strategies especially directed to their individual needs. This research covered three areas of study. First, the sociodemographic and clinical variables of the three groups of dual patients under treatment were analyzed, allowing to define and specify characteristics associated with the psychiatric diagnosis and their risk or influence on the onset and development of the comorbid disorder. Secondly, was the evaluation of neurocognitive performance, the analysis of the effect that premorbid intelligence has on it and the interrelation of both with clinical variables. Cognitive alterations are considered as endophenotypes of some MD and, in recent years, individual differences in brain activity and good premorbid functioning have been linked to a better cognitive and functional performance. Finally, differences in circadian rhythmic expression - peripheral body temperature (PBT), sleep-wake time and circadian typology- were explored, including a comparison with a group of healthy controls (HC) and the influence of the type of outpatient treatment or residential (mostly in therapeutic community). The evidence indicates the existence of circadian rhythmic alterations in both SUD and in some MD, suggesting that these alterations could be a significant clinical feature that affects the onset and course of comorbid disorder. Data in dual patients, although scarce, suggest the existence of rhythmic recovery associated with withdrawal time and the type of treatment. A total of 114 male participants aged 20 to 50 years were evaluated, all of them with diagnosis of DP in outpatient or residential treatment (most in the therapeutic community). The participants were divided into three groups based on the comorbid psychiatric diagnosis of schizophrenia (SZ+=38), bipolar disorder (BP+=37) or major depression (MD+=39). Inclusion criteria to the study were regular treatment adherence and clinical stability, initial remission of SUD (not induced), and minimum abstinence period of three months and up to one year. The results indicated that patients with SZ+ presented indicators of a greater risk for the onset and maintenance of the comorbid disorder as well as greater social and clinical severity, such as inactivity due to disability, lower level of studies, and an earlier age of onset for both MD and SUD, more family history of substance use, simultaneous use of more substances, and more nicotine consumption. In contrast to these, patients with MD+ exhibited an older average age, greater probability of being separated/divorced and having children, unemployment due to work stoppage or work leave, age of onset of the latest MD, reduced pattern of drugs, and lower consumption of nicotine. In addition, half of them were undergoing an intensive treatment in a therapeutic community. The BP+ patients were placed in an intermediate position in the majority of the variables, although the group highlighted a higher level of education and a lower severity of addiction. Regarding the cognitive performance, premorbid functioning was conserved in the three groups, as well as visoconstructive and spatial skills, and attention span. Learning and verbal memory were affected in SZ+ and relatively conserved in MD+ and BP+, except for immediate memory. Thus, we observed a good processing of information for MD+, and some difficulties for SZ+ and BP+. The executive functioning of the three groups was adequate except in the TMT task, in which SZ+ and BP+ showed deficits in the cognitive inhibition of automatic sequences and mental flexibility. Moreover, premorbid intelligence influenced almost all cognitive domains evaluated and, to a lesser extent also the age of the patients, the abstinence period, clinical stability, and the age of onset for both SUD and MD+. Regarding the circadian rhythmic expression, the SZ+ patients, followed by BP+, showed a late acrophase and a higher mesor than MD+ and HC. The MD+ patients presented greater amplitude and stability of the rhythm compared with the other groups of patients and HC. In addition, patients MD+ were predominantly within a morning typology, slept less hours a day and got up earlier. All the diagnostics groups exhibited less fragmentation of the rhythm compared to HC. The circadianity index was lower in SZ+ and MD+ than that observed for HC, and according to the normative range. On the other hand, regarding residential patients, those outpatients had a higher minimum, mesor and L10 value, a late acrophase and a delay in the central time of the waking period. They also reported a longer duration of daily sleep, later hours of getting up and going to bed, as well as an intermediate typology. Together with the type of treatment, age, abstinence period and nicotine consumption were indicative factors of rhythmic involvement or recovery. Our findings point out the importance of the cognitive preservation and circadian recovery in the functionality of dual patients; being indicators of these aspects the premorbid intelligence and the residential treatment, respectively. Among the preventive and clinical implications that arise from such findings, it is worth mentioning the inclusion of neuropsychological and premorbid IC assessment in early episodes and at older ages, also incorporating interventions to enrich the cognitive reserve if necessary. Likewise, other clinical implications from our observations are to evaluate the circadian rhythmic state before and throughout the SUD treatment, incorporating chronotherapeutic strategies for outpatients. In conclusion, the consideration of neurocognitive and circadian alterations and the posible impact on them of comorbid MD will contribute to the detection of possible markers of vulnerability and can be predictors of prognosis and adherence to treatment together with the establishment of more precise goals and strategies; oriented to prevention or rehabilitation as well as to maintaining changes in behavior and healthy habits in the medium and long term to avoid relapses.

L’esquizofrènia és una malaltia mental incapacitant que involucra diversos símptomes cognitius, com un filtratge sensoriomotor deteriorat. El filtratge sensoriomotor es pot mesurar mitjançant la inhibició prepols (IPP) de la resposta d’ensurt. Les investigacions en rosegadors sobre l’impacte d’alteracions cerebrals específiques sobre la IPP han estat molt útils per augmentar el coneixement d’aquesta deficiència bàsica de l’esquizofrènia. Aquests estudis mostren que els dèficits en IPP apareixen conjuntament amb altres símptomes, com l’agitació psicomotora, així com alteracions en el circuit cortico-estriato-pallido-talàmic (CEPT). Específicament, tractaments que alteren l’activitat del còrtex prefrontal medial (CPFm), l’hipocamp (HPC) o el nucli accumbens (NAc) redueixen la IPP. És important destacar que la desregulació cortical del balanç excitació-inhibició (E-I) s’ha proposat com el principal substrat subjacent als símptomes cognitius de l’esquizofrènia. A més, aquests estudis mostren que diversos fàrmacs milloren la IPP, com el neuropèptid oxitocina, el qual s’ha proposat com un antipsicòtic natural alternatiu. D’altra banda, els estudis en humans avaluen l’associació entre diferències naturals en la conducta i canvis neurals. En aquesta Tesi Doctoral, amb la idea d’establir un pont entre els estudis en humans i rosegadors, vam explorar si els dèficits naturals en IPP en rates consanguínies i no consanguínies intactes (i) s’associaven amb diferències en altres conductes relacionades amb l’esquizofrènia; (ii) es relacionaven amb diferències funcionals i estructurals en el circuit CEPT; (iii) s’atenuaven per l’administració d’oxitocina. Els nostres subjectes d’estudi van ser les rates consanguínies Romanes d’alta i baixa evitació (RHA i RLA), i les rates no consanguínies HS. Les RHA mostren menor IPP que les RLA, mentre que les HS es van estratificar en subgrups segons els seus nivells d’IPP. Els experiments plantejats també pretenien augmentar la validesa aparent, de constructe i predictiva dels nostres models animals de característiques rellevants per a l’esquizofrènia (RHA i HS-baixa-PPI). Els nostres resultats mostren que l’exploració incrementada en resposta a la novetat s’associa amb dèficits en IPP en rates HS i Romanes. Per estudiar les associacions cerebrals estructurals i funcionals amb la IPP, vam combinar l’ús de ressonància magnètica estructural i expressió de c-Fos després de la IPP. Vam trobar que la baixa IPP s’associa amb baixa activitat del CPFm en rates Romanes i HS i amb un augment d’activitat en el NAc en rates HS. La baixa IPP s’associa també amb una disminució del volum cerebral del CPFm i l’HPC en rates Romanes i HS. A més, emprant immunofluorescència després de la IPP, vam observar un menor percentatge d’activitat d’interneurones inhibitòries GABAèrgiques (parvalbúmina) al CPFm en rates RHA que en RLA. En relació amb l’administració d’oxitocina, vam trobar que l’oxitocina augmentava la IPP en rates HS i RHA, mentre que no afectava la IPP en les RLA. Els valors constitutius d’expressió del gen CD38 (regulador de l’alliberament d’oxitocina) al CPFm eren més baixos en les RHA que en les RLA, mentre que l’administració d’oxitocina va incrementar l’expressió del gen del receptor de oxitocina (OXTR) en ambdues soques. Aquesta Tesi Doctoral mostra un patró consistent d’alteracions conductuals i neurobiològiques en rates HS-baixa-IPP i RHA que incrementa la seva validesa aparent, de constructe i predictiva com a models animals de característiques relacionades amb l’esquizofrènia. És important destacar que els nostres resultats donen suport a la idea que el filtratge sensoriomotor està modulat per estructures cerebrals superiors (CPFm) i el balanç cortical E-I. La esquizofrenia es una enfermedad mental incapacitante que involucra varios síntomas cognitivos, como un filtraje sensoriomotor deteriorado. El filtraje sensoriomotor se puede medir mediante la inhibición prepulso (IPP) de la respuesta de sobresalto. Los estudios en roedores que analizan el impacto de alteraciones cerebrales específicas sobre la IPP han sido muy útiles para aumentar el conocimiento sobre esta deficiencia básica de la esquizofrenia. Estos estudios muestran que los déficits en IPP aparecen junto a otros síntomas, como agitación psicomotora, y alteraciones en el circuito cortico-estriato-pallido-talámico (CEPT). Específicamente, tratamientos que aumentan o disminuyen la actividad del córtex prefrontal medial (CPFm), el hipocampo (HPC) o el núcleo accumbens (NAc) reducen la IPP. Es importante destacar que la desregulación cortical en el balance excitación-inhibición (E-I) se ha propuesto como el principal sustrato subyacente a los síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Además, estos estudios muestran que la IPP mejora con varios fármacos antipsicóticos, como el neuropéptido oxitocina, el cual se ha propuesto como antipsicótico natural alternativo. A diferencia de los estudios en roedores, los estudios en humanos evalúan la asociación entre diferencias comportamentales naturales (diagnóstico, síntomas) y cambios neurales. En esta Tesis Doctoral, nos propusimos contribuir a establecer un puente entre los estudios en humanos y roedores y, para ello, exploramos si los déficits naturales en IPP en ratas consanguíneas y no-consanguíneas intactas (i) se asociaban con diferencias en otras conductas relacionadas con la esquizofrenia; (ii) se relacionaban con diferencias funcionales y estructurales en el circuito CEPT; (iii) se atenuaban por la administración de oxitocina. Usamos las ratas consanguíneas Romanas de alta y baja evitación (RHA y RLA), y las ratas no consanguíneas del stock heterogéneo HS. Las RHA muestran menor IPP que las RLA, mientras que las HS se estratificaron en subgrupos según su IPP. Los experimentos planteados también pretendían aumentar la validez aparente, de constructo y predictiva de nuestros animales modelo de características relevantes para la esquizofrenia (RHA y HS-baja-IPP). En relación con las asociaciones conductuales, nuestros resultados muestran que la exploración incrementada en respuesta a la novedad se asocia con déficits en IPP en ratas HS y Romanas. Para estudiar las asociaciones cerebrales estructurales y funcionales con la IPP, combinamos el uso de resonancia magnética estructural y expresión de c-Fos después de la IPP. Encontramos que la baja IPP se asocia con baja actividad del CPFm en ratas Romanas y HS y con un aumento de actividad en el NAc en ratas HS. La baja IPP se asocia también con una disminución del volumen cerebral del CPFm e HPC en ratas Romanas y HS. Además, mediante el uso de inmunofluorescencia después de la IPP, encontramos un menor porcentaje de actividad de interneuronas inhibitorias GABAérgicas de tipo parvalbúmina en el CPFm en ratas RHA que en RLA. Respecto a la administración de oxitocina, ésta aumentó la IPP en ratas HS y RHA, mientras que no afectó la IPP en las RLA. De acuerdo con el efecto diferencial de la oxitocina sobre la IPP (RHA>RLA), los valores constitutivos de expresión del gen CD38 (regulador de la liberación de oxitocina) en el CPFm fueron más bajos en ratas RHA que en las RLA, mientras que la administración de oxitocina incrementó la expresión del gen del receptor de oxitocina (OXTR) en ambas cepas. Esta Tesis Doctoral muestra un patrón consistente de alteraciones conductuales y neurobiológicas en ratas HS-baja-IPP y RHA que incrementa su validez aparente, de constructo y predictiva como animales modelo de características relacionadas con la esquizofrenia. Nuestros resultados apoyan la idea de que el filtraje sensoriomotor está modulado por estructuras cerebrales superiores (CPFm) y el balance cortical E-I. Schizophrenia is a debilitating mental disorder that involves several cognitive symptoms, including sensorimotor gating impairments. Sensorimotor gating can be measured via prepulse inhibition (PPI) of the startle response, in which the magnitude of a startle stimulus is attenuated by the presence of a pre-stimulus of lower intensity. Rodent studies evaluating the impact of brain-site specific manipulations on PPI have been very useful to provide insights into this basic schizophrenia-like deficiency. These studies show that PPI deficits are frequently accompanied by other symptoms, including psychomotor agitation, as well as alterations in the cortico-striatal-pallido-thalamic (CSPT) circuit. In particular, treatments that increase or decrease the activity of the medial prefrontal cortex (mPFC), hippocampus (HPC), or nucleus accumbens (NAc) reduce PPI. In this context, a dysfunctional cortical excitatory-inhibitory balance has been proposed as the main neural substrate for cognitive dysfunction in schizophrenia. Moreover, these studies show that PPI deficits can be improved by several antipsychotic drugs, including the neuropeptide oxytocin, which has been suggested as an alternative natural antipsychotic. In contrast to these rodent studies, human studies evaluate the association between natural behavioral differences (diagnosis, symptoms) and neural changes. Thus, in this Doctoral Dissertation, we aimed to contribute to bridge the gap between human and rodent studies by exploring whether spontaneous deficits in PPI in intact inbred and outbred rats are (i) associated with divergences in other schizophrenia-related behaviors, (ii) related to functional and structural differences in the CSPT circuit, and (iii) attenuated by oxytocin. Our subjects of study were the inbred Roman high-avoidance (RHA) and Low-avoidance (RLA) rats, and the outbred heterogeneous stock (HS) rats. RHA rats show lower PPI than RLAs, while HS rats were stratified in sub-groups according to their PPI levels. The present experiments also aimed to provide further face, construct, and predictive validity to our animal models of schizophrenia-relevant symptoms (RHA and HS Low-PPI rats). Regarding behavioral associations, our results show that increased exploration in response to novelty is associated with deficient PPI in HS and Roman rats. Moreover, a high anxious profile was found in rats with increased PPI, while no associations were seen with compulsive-like behavior. In relation to brain structural and functional associations with PPI, we combined structural magnetic resonance imaging and c-Fos expression after PPI in both HS and Roman rats. Our results indicate that lower PPI is associated with decreased mPFC activity in both Roman and HS rats and with increased NAc shell activity in HS rats. Reduced PPI is also associated with decreased mPFC and HPC volumes in Roman and HS rats. Additionally, using immunofluorescence after PPI, we observed a lower percentage of active inhibitory GABAergic parvalbumin interneurons in RHA than RLA rats. Regarding oxytocin administration, we found that oxytocin increased PPI in HS rats, attenuated PPI deficits in RHA rats, and did not affect PPI in RLAs. Consistent with the differential oxytocin effects on PPI (RHA>RLA), constitutive CD38 gen expression (regulator of oxytocin release) was reduced in the mPFC of RHA rats compared to the RLAs, while oxytocin administration increased oxytocin receptor (OXTR) gen expression in both strains. This Doctoral Dissertation shows a consistent pattern of behavioral and neurobiological abnormalities in the HS-Low-PPI rats and RHA rats that increases the face, construct, and predictive validity of these rats as models of schizophrenia-related features. Importantly, our results support the idea that sensorimotor gating is modulated by forebrain structures and highlight the relevance of the mPFC and the cortical excitatory-inhibitory balance in its regulation. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Neurociències

[spa] Los trastornos por uso de sustancias (TUS) suponen un problema de salud pública que genera graves consecuencias en las personas que los padecen y en su entorno. Si bien estos trastornos han recibido una considerable atención por parte de las autoridades sanitarias y la comunidad científica, las tasas de prevalencia continúan siendo elevadas y las recaídas un fenómeno común en estos pacientes. Por otra parte, la esquizofrenia (SZ) es uno de los trastornos mentales (TM) con mayor significación clínica y mayor estigma, cuyo abordaje terapéutico continúa siendo complicado. Finalmente la esquizofrenia dual (SZ+), entendida como la concurrencia de TUS y un diagnóstico de SZ en la misma persona, es una entidad compleja y de difícil manejo, siendo frecuente que las personas con SZ+ no reciban un tratamiento integral para la misma. Los estudios que abundan en el conocimiento de la SZ suelen excluir los pacientes con TUS y viceversa. Por todo ello, nos parece relevante profundizar en el conocimiento de estos trastornos, poniendo especial énfasis en la SZ+. Esta tesis doctoral se ha centrado en analizar las características clínicas, la ritmicidad circadiana y los rasgos de personalidad en pacientes con TUS, SZ- (esquizofrenia sin TUS) y SZ+. Se evaluó una muestra de 165 varones en tratamiento, con un rango de edad de 19 a 54 años, y divididos en tres grupos diagnósticos: TUS (n=55), SZ- (n=55) y SZ+ (n=55). En el caso de los pacientes con consumo, los participantes contaban con un período de abstinencia mínimo de tres meses (con una media superior a los 6 meses en ambos grupos) y aquellos con SZ se hallaban estabilizados en el momento de la evaluación. Finalmente, para el estudio de la ritmicidad circadiana se incluyó un grupo de 90 controles sanos (CS) con un rango de edad de 19 a 55 años. La elección de las variables de estudio se basó tanto en su relevancia para la comprensión de los trastornos considerados como en sus potenciales aplicaciones terapéuticas. Existe evidencia de la influencia bidireccional entre los TUS y las alteraciones de la ritmicidad circadiana, así como de la afectación rítmica de personas con SZ, incluso en fases prodrómicas de la enfermedad. Sin embargo, no hallamos trabajos precedentes en esta área en pacientes con SZ+, por lo que consideramos que su estudio reviste un especial interés. Para ello, se evaluaron los horarios de sueño-vigilia, la tipología circadiana y el patrón de temperatura corporal periférica (TCP). Las características de personalidad también han aportado datos de interés para la comprensión de las adicciones y la SZ, habiéndose propuesto algunos de ellos como posibles endofenotipos para estos trastornos. En la SZ+ los estudios son escasos, pero apuntan a un de perfil de personalidad más extremo con respecto a los otros dos grupos y diferenciado de otros diagnósticos comórbidos de patología dual (PD). Para el estudio de personalidad hemos elegido los modelos psicobiológicos de Cloninger y Zuckerman y el modelo de Dickman para profundizar en el estudio de la impulsividad. Los resultados confirman la presencia de características sociodemográficas desadaptativas respecto a la población general en los tres grupos, especialmente en lo relativo a la situación laboral. Además, los dos grupos con diagnóstico de SZ presentan un peor perfil sociodemográfico y clínico con respecto al grupo TUS. Ello se observa con mayor impacto en el grupo SZ+, que presentó más intentos de suicidio, una menor edad de inicio de consumo, una duración mayor del TUS, un número más elevado de sustancias consumidas y más recaídas previas respecto al grupo TUS, así como un nivel mayor de psicopatología general respecto al grupo SZ-. Los dos grupos con SZ presentaron un peor funcionamiento global, mayor dependencia a la nicotina y número de psicofármacos prescritos, con más miligramos de clorpromacina en el grupo SZ-. En cuanto a la ritmicidad circadiana, los grupos con consumo mostraron una tendencia hacia la matutinidad (más marcada en el grupo TUS), mientras que los pacientes del grupo SZ- pertenecían, mayoritariamente, a la tipología circadiana intermedia. Además, el grupo TUS presentó un patrón de TCP más robusto en comparación con el grupo CS, mientras que los dos grupos con SZ presentaron patrones de TCP peores que el grupo TUS y mixtos respecto al grupo CS, siendo el grupo SZ- el que presentó un peor patrón. Los pacientes que seguían un tratamiento para el consumo (TUS y SZ+) residencial mostraron unos horarios más orientados a la matutinidad y un mejor patrón de TCP con respecto a aquellos en régimen ambulatorio. En general, las diferencias encontradas afectan más a la calidad de la vigilia. En relación a las características de personalidad, los resultados muestran un perfil más asociado al TUS con puntuaciones elevadas en las escalas de impulsividad, búsqueda de sensaciones o de novedad y agresividad. El perfil más asociado a la SZ incluye, en cambio, una mayor tendencia al afecto negativo, la evitación de riesgos y a presentar un pensamiento mágico, un menor nivel de actividad, y una dificultad para responsabilizarse de la propia conducta y establecer metas a largo plazo, así como para empatizar y cooperar con otras personas. Además, el grupo SZ+ presentó un perfil de personalidad más extremo que los otros dos grupos. Nuestros resultados apuntan a que el tratamiento para el TUS, basado en gran medida en establecer pautas horarias orientadas a la matutinidad y estables (sueño- vigilia, actividad, alimentación,…), puede ejercer una influencia positiva en la recuperación de la ritmicidad circadiana en personas consumidoras, independientemente de que presenten o no un diagnóstico adicional de SZ. Esta línea de investigación requiere más estudios en el futuro, ya que ello puede contribuir al diseño de intervenciones personalizadas encaminadas a mejorar la adherencia y éxito terapéutico en estos pacientes. La consideración de los distintos perfiles de personalidad en pacientes TUS y/o SZ, con énfasis en los factores de riesgo, también debe beneficiar el diseño de programas de prevención y tratamiento. Así, trabajar técnicas de autocontrol y estrategias de toma de decisiones en el caso de las personas con TUS podría ser útil no sólo para lograr una mejoría del trastorno, sino también de cara a la prevención de recaídas. En el caso de las personas con un diagnóstico de SZ, enfocar el tratamiento hacia estrategias de manejo de emociones y de la frustración, de asunción de responsabilidades y de habilidades sociales podría aportar resultados positivos, incluso en fases prodrómicas de la enfermedad. Nuestro trabajo ha sido pionero en la mayoría de aspectos investigados en la SZ+ y, aunque deben ser tomados con cautela, los resultados suman conocimiento a su caracterización y permiten apuntar a que en ésta no sólo coexisten elementos del TUS y la SZ, sino que se observan diferencias que pueden ser factores explicativos de la mayor gravedad clínica y peor respuesta al tratamiento de estos pacientes., [eng] Substance use disorders (SUD) represent a public health problem that generates serious consequences for people who suffer from them and for their environment. While these disorders have received a considerable attention from the health authorities and the scientific community, prevalence rates continue to be high, and relapses are a common phenomenon in these patients. On the other hand, schizophrenia (SZ) is one of the mental disorders (TM) with greater clinical significance and greater stigma, whose therapeutic approach continues to be complicated. Finally, dual schizophrenia (SZ+), considered as the concurrence of SUD and a diagnosis of SZ in the same person, is a complex and difficult to manage entity, and it is common for people with SZ+ not to receive a comprehensive treatment for it. Studies related to SZ usually exclude patients with SUD, and vice versa. Therefore, it seems relevant to deepen in the knowledge of these disorders, with special emphasis on SZ+. This doctoral thesis has focused on analyzing the clinical characteristics, circadian rhythmicity and personality traits of patients with SUD, SZ- (schizophrenia without SUD) and SZ+. A sample of 165 men under treatment were evaluated, aged between 19 and 54 years, and divided into three diagnostic groups: SUD (n=55), SZ- (n=55) and SZ+ (n=55). In the case of patients with substance use, they had a minimum withdrawal period of three months (with an average over 6 months in both groups) and those with SZ were stabilized at the time of the evaluation. Finally, a group of 90 healthy controls (HC) with an age range of 19 to 55 years was included for the study of circadian rhythmicity. The selection of the study variables was based both on their relevance for the understanding of the disorders considered and on their potential therapeutic applications. There is evidence of the bi-directional influence between SUD and alterations of circadian rhythmicity, as well as the rhythmic involvement of people with SZ, even in prodromal phases of the disease. However, we have not found previous work in this area in patients with SZ+, so we consider that their study is of special relevance. For this purpose, sleep-wake schedules, circadian typology and distal skin temperature (DST) pattern were evaluated. Personality characteristics have also provided data of interest for the understanding of addictions and SZ, some of them being proposed as possible endophenotypes for these disorders. In SZ+ patients studies are scarce, but they point to a more extreme personality profile with respect to the other two groups, and differentiated from other comorbid diagnoses of dual disorders (DD). For the personality study we have chosen the psychobiological models of Cloninger and Zuckerman as well as the Dickman model to deepen in the study of impulsivity. The results confirm the presence of maladaptive sociodemographic characteristics with respect to the general population in the three groups, especially in relation to the employment situation. In addition, the two groups with diagnosis of SZ show a worse sociodemographic and clinical profile compared to the SUD group. This is observed with a greater impact on the SZ+ group, which presented more suicide attempts, a lower age of onset of consumption, a longer duration of SUD, a higher number of substances consumed and more previous relapses with respect to the SUD group, as well as a higher level of general psychopathology with respect to the SZ- group. The two groups with SZ had a worse global functioning, greater nicotine dependence and number of prescribed psychotropic drugs, with more milligrams of chlorpromazine in the SZ- group. As for circadian rhythmicity, the groups with substance use exhibited a tendency towards morningness (more marked in the SUD group), while the patients of the SZ- group belonged mostly to the intermediate circadian typology. Moreover, the SUD group showed a more robust DST pattern compared to the HC group, while the two groups with SZ had worse DST patterns than the SUD group and mixed with respect to the HC group, the SZ group being the one that presented a worse pattern. Patients who followed a residential treatment for their substance use (SUD and SZ+) showed schedules more morningness-oriented and a better pattern of DST with respect to outpatients. In general, the differences found affect the quality of wakefulness more. In relation to personality characteristics, the results revealed a profile more associated with the SUD, including high scores on the impulsivity, sensation or novelty and aggressiveness scales. On the other hand, the profile most associated with the SZ indicates a greater tendency to negative affect, the avoidance of risks and to present a magical thought, as well as a lower level of activity, a difficulty in taking responsibility for one's behavior and setting long-term goals, also including problems to empathize and cooperate with other people. In addition, the SZ+ group presented a more extreme personality profile than the other two groups. Our results suggest that the treatment for SUD, based largely on establishing morningness-oriented and stable guidelines (sleep-wakefulness, activity, feeding,...), may exert a positive influence on the recovery of circadian rhythmicity in consumers, regardless of whether or not they present an additional diagnosis of SZ. This line of research requires further studies in the future as this may contribute to the design of personalized interventions aimed at improving adherence and therapeutic success in these patients. The consideration of the different personality profiles in SUD and / or SZ patients, with emphasis on risk factors, should also benefit the design of prevention and treatment programs. Thus, working on self-control techniques and decision-making strategies in the case of people with SUD could be useful not only to achieve an improvement of the disorder, but also in order to prevent relapses. In the case of people with a diagnosis of SZ, focusing treatment towards strategies for managing emotions and frustration, assuming responsibilities and social skills could bring positive results, even in prodromal phases of the disease. Our study has been a pioneer in the majority of aspects investigated in the SZ+ and, although they should be taken with caution, the results add knowledge to its characterization and allow us to point out that elements of the SUD and the SZ do not merely coexist but we observe differences which may be explanatory factors of the greater clinical severity and worse response to treatment of these patients.

L’objectiu principal consisteix en avaluar l’efectivitat de la intervenció domiciliària (PSICODOM) en pacients afectats de trastorns de l’espectre psicòtic que presenten resistència al tractament integrat en la millora de: l’adherència al tractament farmacològic i psicoterapèutic, la consciència de malaltia, la funcionalitat psicosocial, l’estat d’ànim; i en la reducció de: les recaigudes, la simptomatologia positiva, la negativa i la psicopatologia general. També es pretén millorar tant del pacient i de la família: la comunicació familiar, l’estat d’ànim i la qualitat de vida. Per altra banda, es pretén comparar l’evolució dels pacients que han rebut el programa PSICODOM amb aquells que formen part del grup CONTROL que reben únicament el seguiment domiciliari habitual per part de l’equip de Trastorn Mental Sever (psiquiatra, infermera PSI, infermera i treballadora social). Mètode. Els participants de l’estudi constitueixen una mostra de 28 pacients; el disseny de la investigació consisteix en un assaig clínic aleatoritzat, pel que es van assignar a dos grups, 14 pertanyents al grup PSICODOM i 14 al grup CONTROL. Juntament amb aquests pacients, han participat en l’estudi 22 dels seus familiars, 12 familiars del grup PSICODOM i 10 del grup CONTROL. Els instruments utilitzats han estat: PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global); BDI-II (Beck Depression Inventory-II); QOLI (Quality of Life Interview); SFS (Social Functioning Scale); SUMD (Scale of Unawareness of Mental Disorder); Test Morisky-Green; FCS (Familiar Communication Scale); SCID-I/P; PBI (Parental Bonding Instrument). Els resultats indiquen que una intervenció domiciliària en pacients resistents a tractament que pateixen esquizofrènia, realitzada amb el pacient i la família, almenys durant 12 mesos, té un alt impacte sobre la reducció de la resistència al tractament integrat i evoluciona més positivament en general en les mesures intra-grupals als 12 mesos en: la comunicació familiar per part de la família; la consciència de malaltia; l’activitat global. Respecte a la comparació entre els grups, als 6 mesos ja es constatava, en el grup PSICODOM, una major consciència de malaltia (p=0,007). Als 12 mesos, s’evidencia una reducció del nombre de recaigudes (p=0,43) i una reducció de la psicopatologia general en l’escala PANSS sense tenir diferències significatives, un manteniment de la funcionalitat social (p=0,011), i una millora de l’activitat global (p=0,019). L’única variable en què els resultats són més favorables en el grup CONTROL, és en un dels ítems de la presa de medicació (administració a les hores indicades, p=0,05). En la resta de variables no s’han obtingut puntuacions significatives. Els resultats obtinguts en la part quantitativa de l’escala de comunicació familiar, en el grup PSICODOM, resulten amb puntuacions significatives per part dels familiars als 12 mesos (p=0,038), millorant així aquesta comunicació. Els resultats comparatius amb l’estudi qualitatiu realitzat, demostren que, per una part, en relació a variables familiars: es millora el susbsistema fraternal i la co-dependència parental; es genera cooperació familiar; es fomenta el suport mutu, l’assertivitat i la confiança; s’augmenta l’empatia cognitiva; es redueix el criticisme, la sobreprotecció i l’hostilitat; es genera transparència i la bidireccionalitat, per a poder transmetre com es senten i ajudar-se; i, per altra banda, en quant a variables personals: es fomenta l’autonomia-independència dels pacients per a poder portar a terme tasques de la vida diària així com millorar el gaudi d’aquests; es promou l’acceptació i la validació personal i del sistema. En conclusió, es desprèn del conjunt de resultats d’aquesta tesis que una intervenció domiciliària en pacients resistents a tractament que pateixen esquizofrènia, realitzada amb el pacient i la família, almenys durant 12 mesos, té un alt impacte sobre la reducció de la resistència al tractament integrat i evoluciona més positivament en general en les mesures intra-grupals com en la comparació entre els grups. La població d’estudi necessita temps i, per tant, una intervenció realitzada durant un període prolongat en el domicili, pot disminuir les recaigudes, augmentar el funcionament social, l’activitat global i la consciència de malaltia, així com la comunicació familiar. El objetivo principal consiste en evaluar la efectividad de la intervención domiciliaria (PSICODOM) en pacientes afectados de trastornos del espectro psicótico que presentan resistencia al tratamiento integrado en la mejora de: la adherencia al tratamiento farmacológico y psicoterapéutico, la conciencia de enfermedad, la funcionalidad psicosocial, el estado de ánimo; y en la reducción de: las recaídas, la sintomatología positiva, la negativa y la psicopatología general. También se pretende mejorar tanto del paciente y de la familia: la comunicación familiar, el estado de ánimo y la calidad de vida. Por otro lado, se pretende comparar la evolución de los pacientes que han recibido el programa PSICODOM con los que forman parte del grupo CONTROL que reciben únicamente el seguimiento domiciliario habitual por parte del equipo de Trastorno Mental Severo (psiquiatra, enfermera PSI, enfermera y trabajadora social). Método. Los participantes del estudio constituyen una muestra de 28 pacientes; el diseño de la investigación consiste en un ensayo clínico aleatorizado, por lo que se asignaron a dos grupos, 14 pertenecientes al grupo PSICODOM y 14 al grupo CONTROL. Junto con estos pacientes, han participado en el estudio 22 de sus familiares, 12 son familiares del grupo PSICODOM y 10 del grupo CONTROL. Los instrumentos utilizados han sido: PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), EEAG (Escala de Evaluación de la Actividad Global); BDI-II (Beck Depression Inventory-II); QOLI (Quality of Life Interview); SFS (Social Functioning Scale); SUMD (Scale of Unawareness of Mental Disorder); Test Morisky-Green; FCS (Familiar Communication Scale); SCID-I/P; PBI (Parental Bonding Instrument). Los resultados indican que una intervención domiciliaria en pacientes resistentes a tratamiento que sufren esquizofrenia, realizada con el paciente y la familia, al menos durante 12 meses, tiene un alto impacto sobre la reducción de la resistencia al tratamiento integrado y evoluciona más positivamente en las medidas intra-grupales a los 12 meses en: la comunicación familiar por parte de la familia; la conciencia de enfermedad; la actividad global. Respecto a la comparación entre los grupos, a los 6 meses ya se constata, en el grupo PSICODOM, una mayor conciencia de enfermedad (p=0,007). A los 12 meses, se evidencia una reducción del número de recaídas (p=0,043) y una reducción de la psicopatología general en la escala PANSS sin ser significativa, un mantenimiento de la funcionalidad social (p=0,011), y una mejoría de la actividad global (p=0,019). La única variable en que los resultados son más favorables en el grupo CONTROL, es en uno de los ítems de la toma de medicación (administración a las horas indicadas, p=0,05). En el resto de variables no se han obtenido puntuaciones significativas. Los resultados obtenidos en la parte cuantitativa de la escala de comunicación familiar, en el grupo PSICODOM, resultan con puntuaciones significativas por parte de los familiares a los 12 meses (p=0,038), mejorando así dicha comunicación. Los resultados comparativos con el estudio cualitativo realizado, demuestran que, por una parte, en relación a variables familiares: se mejora el subsistema fraternal y la co-dependencia parental; se genera cooperación familiar; se fomenta el soporte mutuo, la asertividad y la confianza; aumenta la empatía cognitiva; se reduce el criticismo, la sobreprotección y la hostilidad; se genera transparencia y la bidireccionalidad, para poder transmitir cómo se sienten y ayudarse; y, por otra parte, en cuanto a variables personales: se fomenta la autonomía-independencia de los pacientes para poder llevar a cabo tareas de la vida diaria así como mejorar el disfrute de éstos; se promueve la aceptación y la validación personal y del sistema. En conclusión, se desprende del conjunto de resultados de esta tesis que una intervención domiciliaria en pacientes resistentes a tratamiento que sufren esquizofrenia, realizada con el paciente y la familia, al menos durante 12 meses, tiene un alto impacto sobre la reducción de la resistencia al tratamiento integrado y evoluciona más positivamente en general en las medidas intra-grupales como en la comparación entre los grupos. La población de estudio necesita tiempo y, por lo tanto, una intervención realizada durante un periodo prolongado en el domicilio, puede disminuir las recaídas, aumentar el funcionamiento social, la actividad global y la conciencia de enfermedad, así como la comunicación familiar. The main objective consists on evaluating the effectivity of the domiciliary intervention (PSICODOM) in patients affected from disorders of psychotic spectrum that show resistance to the treatment integrated on the improvement of: adherence to pharmacological and psychotherapeutic treatment, the illness consciousness, psychosocial functionality, mood; and decrease of: relapses, positive and negative symptomatology and general psychopathology. There is also the purpose of improving both patient and family: communication, mood and quality of life. On the other hand it is pretended to compare the evolution of patients that have received the PSICODOM program with the ones that are part of CONTROL group that only receive the usual domiciliary follow up by the Severe Mental Disorder Team (psychiatrist, PSI nurse, nurse and social worker). Method. The study participants form a sample of 28 patients; the investigation design consists in a randomized clinical essay, where two groups has been allocated, 14 patients to PSICODOM group and 14 to CONTROL group. Linked to those patients, on the study have participated 22 of their family members, 12 family members of PSICODOM group, and 10 of CONTROL group. The instruments used have been PANSS (Passive and Negative Syndrome Scale), EEAG (Global Activity Evaluation Scale); BDI-II (Beck Depression Inventory–II); QOLI (Quality of Life Interview); SFS (Social Functioning Scale); SUMD (Scale of Unawareness of Mental Disorder); Test Morisky-Green; FCS (Familiar Communication Scale); SCID-I/P; PBI (Parental Bonding Instrument). The results indicate that the domiciliary intervention on resistant to treatment patients that suffer schizophrenia, carried out together with patient and family, at least during 12 months, have a high impact on the reduction to integrated treatment resistance and a positive evolution on the intra-group measures at 12 months in: family communication from the relatives viewpoint; illness consciousness; global activity. Regarding the group comparison, at 6 months it is determined, that in PSICODOM group, there is a higher illness conscience (p=0,007). On the 12 months is proved a decrease on the amount of relapses (p=0,043) and a decrease on the general psychopathology on the PANSS scale without obtaining significance, a social functionality maintenance (p=0,011), and global improvement activity (p=0,019). The only variable were the results are better on the CONTROL group, is on one of the medication intake items (intake at stipulated hours, p=0,05). On the other variables, no meaningful punctuations were obtained. The results obtained on family communication quantitative scale, on the PSICODOM group, relatives at 12 months have meaningful punctuations (p=0,038), improving the communication. Comparative results with qualitative study performed prove that, on one side, in connection with relatives variables: it is improved the fraternal subsystem and the parental co-dependency; family cooperation is generated; mutual support, assertiveness, and confidence are fostered; it is improved the cognitive empathy; criticism, overprotection and hostility are reduced; transparency and two-way communication is generated in order to share how they feel and help each other; and, on the other hand, related with personal variables: patient autonomy-independence is fomented to cope with daily-life tasks and to improve their enjoyment; acceptation and personal and family validation are improved. In conclusion, the overall picture that emerge from the results of this thesis is that a domiciliary intervention with resistant patients to treatment who suffer psychosis, carried out with patient and family, for at least 12 months, have a high impact above the reduction of the resistance of an integrated treatment and evolve more positively in general in the intra-group measures and also in the group comparison. The study population need time and, therefore, a domiciliary intervention performed during a long period, can reduce relapses, improve social functioning, global activity, illness conscious and family communication.

Personalitat: Estudi del continuum entre salut i esquizofrènia. La recerca del Trastorn Esquizotípic de la Personalitat (TEP) proveeix dades per a una millor comprensió de l’esquizofrènia, ja que permet estudiar les bases psicopatològiques que comparteixen ambdós trastorns sense factors confusos com ara el tractament farmacològic, la institucionalització i la cronicitat de la malaltia. Pel fet que el deteriorament clínic de la malaltia s’iniciï abans de l’emergència de la simptomatologia psicòtica, les estratègies per a modificar el curs de l’esquizofrènia s’han centrat en la identificació tant de factors de risc com de simptomatologia prodròmica que permetin realitzar una intervenció precoç. L’objectiu de la present tesi és el d’aprofundir en la detecció de marcadors de vulnerabilitat a desenvolupar esquizofrènia. En primer lloc, s’ha validat el Qüestionari de Personalitat Esquizotípica (SPQ) per a detectar trets esquizotípics de forma precoç en la població, i en segon lloc, s’ha estudiat el biomarcador ERN per a detectar dèficits en la monitorització de la conducta i la seva reversibilitat amb el fàrmac antagonista dopaminèrgic risperidona. Els resultats mostren, per una banda, unes bones propietats psicomètriques per a l’SPQ (alfa de Cronbach= 0.90 (0.57-0.83)), i el model factorial que millor s’ajusta al constructe és el de 4 factors paranoide, que diferencia els factors: Cognitiu-Perceptiu, Negatiu, Desorganitzat, i Paranoide. D’altra banda, les persones amb TEP varen mostrar una disminució de l’ona ERN en comparació amb el grup control i també un pitjor rendiment en una tasca de temps de reacció amb elecció (Eriksen Flanker Task). Aquests dèficits en la monitorització de la conducta varen ser revertits posteriorment amb l’administració de risperidona en el grup TEP, en que va empitjorar el rendiment del grup control. Aquests fet obeeix al fet que la dopamina regula les funcions cognitives seguint un model d’U invertida, en que els efectes dels fàrmacs dopaminèrgics depenen dels nivells basals de rendiment. Així, mentre que en voluntaris sans l’administració del fàrmac desplaça el rendiment cap a l’esquerra del punt òptim empitjorant-lo, la reducció de la hiperactivació dopaminèrgica en l’esquizotípia millora la monitorització de la conducta. The Schizotypal Personality Disorder (SPD) research provides data for a better understanding of schizophrenia, as it allows to study the psychopathological bases that share both disorders without confusing factors such as pharmacological treatment, institutionalization and chronicity of the illness. Due to the fact that the clinical deterioration of the disease starts before the emergence of psychotic symptoms, the strategies to modify the schizophrenia course focused on the identification of risk factors and prodromal symptoms that allows an early intervention. The objective of this thesis is to deepen in the detection of vulnerability markers to develop schizophrenia. First of all, the Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ) has been validated to detect early-stage schizotyal features in the population, and secondly, ERN biomarker has been studied to detect deficits in behavioral monitoring and its reversibility with the dopaminergic antagonist drug risperidone. The results show, on the one hand, good psychometric properties for the SPQ (Cronbach’s alpha = 0.90 (0.57-0.83)), and the factorial model that best fits the construct is the 4-factor paranoid, which differentiates the following factors: Cognitive-Perceptive, Negative, Disorganized, and Paranoid. On the other hand, people with TEP showed a decrease in ERN wave compared to the control group and also a worse performance in a time of reaction with choice (Eriksen Flanker Task). These behavior monitoring deficits were subsequently reversed with the administration of risperidone in the TEP group. Paradoxically, the control group performance worsened with the administration of risperidone. This is due to the fact that dopamine regulates cognitive functions following an inverted-U model, in which the effects of dopaminergic drugs depend on the basal performance levels. Thus, whereas in healthy volunteers the drug administration displaces the performance to the left of the optimum point by worsening it, the reduction of the dopaminergic hyper activation in schizotypy improves the monitoring of the behavior.

La presente Tesis Doctoral concentra una serie de estudios en los que hemos intentado reunir la mayor cantidad de evidencia posible a un nivel conductual, anatómico y neuroquímico con el objetivo de validar un nuevo modelo animal para el estudio de síntomas relevantes para la esquizofrenia. Este modelo está constituido por las ratas Romanas, dos cepas de ratas que han sido seleccionadas por su rápida (RHA-I) versus extremadamente pobre (RLA-I) adquisición de la tarea de evitación activa en dos sentidos en la “shuttle box”, dando como resultado dos cepas con perfiles marcadamente diferentes en sensibilidad al estrés, ansiedad/miedo, impulsividad, vulnerabilidad a drogas de abuso y fenotipos relacionados con los sistemas de neurotransmisión dopaminérica, serotoninérgica y glutamatérgica. En el presente trabajo hemos realizado una serie de experimentos destinados a completar la caracterización de las ratas Romanas en fenotipos comportamentales, neuroquímicos y neuroanatómicos, relacionados con la esquizofrenia. Hemos llevado a cabo estudios con dos paradigmas conductuales, como son la inhibición prepulso (IPP) y la inhibición latente (IL) (estudios 1 y 2), en los que hemos obtenido que las ratas RHA-I presentan una IPP e IL afectadas, indicando que estos fenotipos están relacionados de alguna manera y puede que compartan mecanismos subyacentes comunes. Del mismo modo, hemos testado los efectos de una manipulación ambiental crónica como la crianza de los animales en aislamiento (estudio 3), a nivel (i) conductual con una extensa batería de tests para fenotipos relevantes para la esquizofrenia, (ii) molecular, con el análisis de la densidad del receptor 5HT2A, y (iii) anatómico con la estimación del volumen de tres áreas relevantes para la esquizofrenia como el córtex prefrontal (PFC), el estriado dorsal (dSt) y el hipocampo (HPC). Hemos constatado que, mientras que el perfil conductual ha seguido nuestras expectativas iniciales de mayores déficits inducidos por el aislamiento social en las ratas RHA-I, hemos obtenido resultados controvertidos en los análisis de densidad de receptor y estimación de volumen. Así, aunque no se han observado diferencias en densidad de receptores 5HT2A, sí existen diferencias entre las cepas en volumen del PFC, HPC y dSt (RLA-I>RHA-I en todos los casos), y el aislamiento social induce un incremento global del volumen del PFC. Además, por la necesidad de transferir los animales desde las instalaciones en nuestro laboratorio, donde han sido mantenidas desde 1993, a una nueva instalación de tipo SPF (libre de patógenos específicos) en la Universidad Autónoma de Barcelona, llevamos a cabo un procedimiento de transferencia embrionaria (estudio 4) y testamos la quinta generación de animales de esta nueva colonia SPF en los fenotipos más comúnmente usados en la caracterización de las ratas Romanas. De estos análisis observamos que estas nuevas cepas Romanas SPF presentan en la G5 las diferencias típicas en todos los fenotipos estudiados, tanto conductuales como hormonales. Por último, dados los resultados del estudio 3 en los que observamos una diferencia en volumen de PFC entre ratas RHA-I y RLA-I, decidimos estudiar algunas de las posibles causas de esta diferencia. En este sentido, estudiamos dos parámetros que se creen están afectados en la esquizofrenia, la densidad de espinas dendríticas y el número de neuronas que expresan parvalbúmina (PV) en el PFC (estudio 5). De estos experimentos observamos que existe una diferencia significativa en la densidad de espinas entre ambas cepas, con un mayor porcentaje de espinas pequeñas en las RHA-I y mayor porcentaje de espinas grandes en las ratas RLA-I, mientras que el número de neuronas PV no presenta diferencias. Los datos recogidos añaden valor a la proposición de las ratas RHA-I como una herramienta útil en el estudio de algunos síntomas comportamentales y características neurobiológicas relevantes para la esquizofrenia., The present Doctoral Dissertation gathers a series of studies in which we have tried to collect as much evidence as possible in a behavioral, neuroanatomical and molecular level with the aim of validating a new animal model for the study of schizophrenia-relevant symptoms. Such model is constituted by the Roman rats, two inbred strains of rats that have been psychogenetically selected by their good (RHA-I) versus extremely poor (RLA-I) acquisition of the two-way active avoidance task in the shuttle box, giving as a result two strains with well-defined and differential profiles in stress sensitivity, anxiety/fearfulness, impulsivity, vulnerability to drugs of abuse and phenotypes related to the dopaminergic, serotoninergic and glutamatergic neurotransmission systems. In the present work, we have carried out a number of experiments devoted to complete the characterization of the Roman rats in different behavioral, neurochemical and neuroanatomical phenotypes related to schizophrenia. We have conducted studies on behavioral paradigms relevant for schizophrenia, such as the prepulse inhibition of the acoustic startle response (PPI) and the latent inhibition (LI) effect (studies 1 and 2) in which we have obtained that RHA-I rats present an impaired PPI as well as LI, which suggest that these two phenotypes are somehow related and may share common underlying mechanisms. We have also tested the effects of a chronic environmental manipulation such as the isolation rearing of the animals (study 3), in (i) a behavioral level with an extensive battery of tests for schizophrenia-relevant phenotypes, (ii) a molecular level, with the analysis of the 5HT2A receptor density and (iii) an anatomical level with the volume estimation of three areas relevant for schizophrenia, such as the prefrontal cortex (PFC), the dorsal striatum (dST) and the hippocampus (HPC). We have observed that, while the behavioral profile has followed our initial expectations of more profound deficits induced by social isolation in the RHA-I rats, we have obtained paradoxical results on the binding studies and volume estimation analysis. Thus, although no differences have been observed in the 5HT2A receptor binding density, we have found between-strain differences in the volume of PFC, HPC and dST (RLA-I>RHA-I in every area), and a global effect of the treatment in the PFC volume. From the need of transferring the Roman rats from the animal facilities in our lab (where they have been maintained since 1993) to a new SPF animal facility within the Autonomous University of Barcelona, we carried out an embryo transfer procedure (study 4), and we phenotyped the 5th generation of animals from this new SPF colony. We observed that this new SPF colony of Roman rats display the typical between-strain differences in the G5 in every phenotype tested, both behavioral and hormonal. Lastly, according to the results obtained in study 3, in which we observed a difference in the mPFC volume between RHA-I and RLA rats, we decided to study some of the possible causes of this difference in the new SPF colony of Roman rats. In this regard, we studied two parameters that are thought to be altered in schizophrenia, the dendritic spine density and the number of parvalbumin-expressing (PV+) neurons in the PFC (study 5). We observed that there is a significant difference in spine density between the two strains, with a higher percentage of small spines in RHA-I rats and a higher percentage of large spines in the RLA-I rats, while the number of PV+ neurons was not different between the strains. The data gathered in the present Dissertation adds value to the proposition of the RHA-I rat strain as a useful tool for the study of some relevant symptoms and neurobiological features relevant to schizophrenia.

Los Signos Neurológicos Menores (SNM), entendidos como alteraciones neurológicas que no tienen una localización específica a nivel cerebral, presentan una mayor prevalencia en los pacientes con esquizofrenia que en la población sana. También se ha descrito una mayor frecuencia de los mismos en los familiares de los pacientes con esquizofrenia (aunque en menor medida que en los pacientes). Algunos aspectos de la asociación de los SNM con el cuadro clínico de la esquizofrenia permanecen sin esclarecer. Otros temas de interés en la literatura se dirigen hacia la relación entre los SNM y los déficits neuropsicológicos observados en la esquizofrenia y su asociación con los cambios estructurales que caracterizan el trastorno. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar la relación entre los SNM y diversos aspectos de la esquizofrenia en una muestra relativamente amplia de pacientes. El primer estudio examinó los correlatos con: a) los síntomas de la enfermedad organizados en los síntomas positivos (delirios y alucinaciones), el síndrome de desorganización (principalmente trastorno formal del pensamiento) y los síntomas negativos, y b) con el deterioro cognitivo, específicamente con dos aspectos concretos del déficit neuropsicológico observados en la esquizofrenia como son la función ejecutiva y la memoria. El segundo estudio evaluó la relación de los SNM con las estructuras cerebrales, específicamente con los cambios en la sustancia gris. Los SNM fueron valorados en ambos estudios a través de una escala detallada y estructurada, la NES de Buchanan y Heinrichs, que ofrece una puntuación total y tres subescalas: integración sensorial, coordinación motora, secuenciación de actos motores complejos. En el primer estudio se examinó la prevalencia de los SNM en una muestra de 78 sujetos con esquizofrenia crónica. También se exploró un grupo de 36 sujetos controles sanos para su comparación. Los síntomas clínicos fueron evaluados utilizando la escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) a través de la cual se calcularon las puntuaciones para los síntomas positivos, de desorganización y los síntomas negativos. La función ejecutiva y la memoria fueron evaluadas utilizando dos baterías de pruebas, la BADSy el RBMT. El Coeficiente Intelectual (CI) actual se utilizó como una medida de función intelectual general. Tal y como se esperaba, se encontró que los pacientes esquizofrénicos presentaron una mayor frecuencia de SNM que los sujetos controles. En cuanto a los síntomas clínicos de la enfermedad no se encontró relación entre los SNM y la clínica positiva ni tampoco con la clínica negativa; tan solo hubo evidencia equívoca en la correlación con el síndrome de desorganización. Las puntuaciones de los SNM correlacionaron de forma inversa y fuertemente con todas las puntuaciones de las pruebas cognitivas administradas. Las correlaciones con las puntuaciones de la memoria y de la función ejecutiva se mantuvieron significativas tras controlar la correlación con el deterioro general intelectual. El segundo estudio se llevó a cabo con una muestra de 83 pacientes y un grupo de 60 sujetos controles sanos. Para medir el volumen de la sustancia gris se usó la resonancia magnética y se analizaron las imágenes mediante el análisis de morfometría basada en vóxeles de todo el cerebro. Los pacientes con esquizofrenia mostraron un patrón de reducción de volumen extendido por la corteza que también comprendía diversas estructuras subcorticales. Además, se observó un incremento de volumen de la sustancia gris en el tronco cerebral y mesencéfalo y una pequeña región del cerebelo izquierdo. No se pudieron encontrar clústeres de correlación significativa con la puntuación total de los SNM ni con las subescalas en el grupo de pacientes con esquizofrenia. La discusión de los hallazgos de esta tesis se realizará haciendo particular referencia al fallo en la replicación de los hallazgos previos y la evidencia encontrada en muchos de los estudios revisados. También se discute acerca de las potenciales implicaciones: la hipótesis de la dismetría cognitiva de Andreasen y la idea de que representen un marcador de rasgo o endofenotipo para la enfermedad. Neurological soft signs (NSS), defined as minor neurological abnormalities that do not have localizing value, are established as being present at a higher frequency in patients with schizophrenia than in the healthy population. They are also present at a higher than normal frequency in the relatives of patients with schizophrenia, although at a lower rate than in the patients themselves, leading to considerable interest in their potential role as a marker of vulnerability or predisposition to the disorder. Nevertheless, some aspects of the association of NSS with the clinical features of schizophrenia remain unclear. Other relevant issues concern the relationship between NSS and the cognitive impairment and brain structural changes that also characterize the disorder. The general aim of this thesis was to examine the relationship between NSS and selected aspects of schizophrenia in a relatively large sample of patients. The first study examined a) their association with the symptoms of the disorder, as classified into positive symptoms (delusions and hallucinations), the disorganization syndrome (mainly formal thought disorder) and negative symptoms; and b) with the cognitive impairment seen in the disorder, specifically two major specific deficits, executive function and memory. The second study evaluated the relationship of NSS with brain structural abnormality, specifically changes in grey matter. NSS were assessed in both studies using a detailed scale, the Neurological Evaluation Scale (NES) of Buchanan and co-workers, which provides a total score and three subscale scores: sensory integration, motor coordination, and sequencing of complex motor acts. In the first study, the frequency of NSS was rated in a sample of 78 subjects with chronic schizophrenia. A comparison sample of 36 healthy control subjects was also employed. Clinical symptoms were rated using the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS). The Behavioural Assessment of the Dysexecutive Syndrome (BADS) and the Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) were used to measure executive function and memory, respectively; current WAIS IQ was used as a measure of general intellectual function. As expected, the schizophrenic patients showed a higher frequency of NSS than the control subjects. With respect to symptoms, no relationship was found between NSS total or subscale scores and positive or negative symptoms; there was only equivocal evidence for a correlation with the disorganization syndrome. NSS scores correlated inversely and strongly with scores on all the cognitive measures. The correlations with memory and executive function scores remained significant after controlling for the correlation with general intellectual impairment. The second study was carried out on a sample of 83 patients with schizophrenia and a group of 60 healthy controls. Grey matter volume was measured using MRI, and the images were analyzed using whole-brain voxel-based morphometry. The patients with schizophrenia showed a pattern of widespread volume reduction in the cortex, and also in several subcortical structures. They also showed significantly increased grey matter volume in the brainstem and midbrain and in a small region of the left cerebellum. No clusters of significant correlation between NSS total or subscale scores were observed in the patients. The findings are discussed with particular reference to the failure to replicate previous findings of associations between NSS and negative symptoms, as well as the second study’s failure to find an association with structural cerebral changes in schizophrenia, something that has been reported in almost all previous MRI studies. The potential implications of the findings for two current theories of NSS in schizophrenia are also discussed: Andreasen’s hypothesis of cognitive dysmetria and the proposal that they represent a trait marker or endophenotype for the disorder.

S'han realitzat molts estudis epidemiològics en l'àmbit de salut mental que demostren que l'esquizofrènia és una malaltia més comú del que sembla. També és conegut que les persones amb esquizofrènia tenen un risc substancialment més gran de mort en comparació amb la població general així com una afectació de la seva qualitat de vida. Es coneix a través de la literatura científica, que la malaltia més prevalent i, per tant, la principal responsable de la disminució de l'esperança de vida en aquest col·lectiu és la síndrome metabòlica. A més, es tracta d'una malaltia que en gran part es pot evitar i / o tractar. En aquest context es va focalitzar l'interès de l'estudi de la present tesi doctoral. L'objectiu principal va ser avaluar l'efectivitat d'un tractament psicoeducatiu en persones institucionalitzades amb diagnòstic d'esquizofrènia i síndrome metabòlica i la seva influència sobre la seva qualitat de vida. Es va realitzar una revisió sistemàtica en les bases de dades PsycINFO i Web of Science sobre la matèria, per tal d'exposar un marc teòric actualitzat. Es van avaluar 60 persones que complien els requisits prèviament establerts i es van dividir en dos grups, intervenció i control. Es va realitzar una intervenció psicoeducativa en el grup intervenció (n = 30) i es van avaluar dos grups. Finalment, es va realitzar un estudi comparatiu dels dos grups en relació a diferents variables d'estudi (dades psicosocials, clínics i paràmetres físics propis de la síndrome metabòlica, així com un estudi de la qualitat de vida subjectiva abans i després de la intervenció). Tots els resultats van ser analitzats i discutits respecte a altres investigacions. També es van valorar les implicacions clíniques dels resultats obtinguts. En aquest estudi, es va constatar una millora de la síndrome metabòlica en les persones que van participar de la intervenció psicoeducativa. Per aquest motiu, les intervencions dirigides a millorar la qualitat i l'esperança de vida haurien de considerar-se diana en la intervenció en trastorns mentals greus. Se han realizado muchos estudios epidemiológicos en el ámbito de salud mental que demuestran que la esquizofrenia es una enfermedad más común de lo que parece. También es conocido que las personas con esquizofrenia tienen un riesgo sustancialmente mayor de muerte en comparación con la población general así como una afectación de su calidad de vida. Se conoce a través de la literatura científica, que la enfermedad más prevalente y, por lo tanto, la principal responsable de la disminución de la esperanza de vida en este colectivo es el síndrome metabólico. Además, se trata de una enfermedad que en gran parte se puede evitar y/o tratar. En este contexto se focalizó el interés del estudio de la presente tesis doctoral. El objetivo principal fue evaluar la efectividad de un tratamiento psicoeducativo en personas institucionalizadas con diagnóstico de esquizofrenia y síndrome metabólico y su influencia sobre su calidad de vida. Se realizó una revisión sistemática en las bases de datos PsycINFO y Web of Science sobre la materia, a fin de exponer un marco teórico actualizado. Se evaluaron 60 personas que cumplían los requisitos previamente establecidos y se dividieron en dos grupos, intervención y control. Se realizó una intervención psicoeducativa en el grupo intervención (n= 30) y se evaluaron ambos grupos. Por último, se realizó un estudio comparativo de los dos grupos en relación a diferentes variables de estudio (datos psicosociales, clínicos y parámetros físicos propios del síndrome metabólico, así como un estudio de la calidad de vida subjetiva antes y después de la intervención). Todos los resultados fueron analizados y discutidos con respecto a otras investigaciones. También se valoraron las implicaciones clínicas de los resultados obtenidos. En este estudio, se constató una mejora del síndrome metabólico en las personas que participaron de la intervención psicoeducativa. Por este motivo, las intervenciones dirigidas a mejorar la calidad y la esperanza de vida deberían considerarse diana en la intervención en trastornos mentales graves. There have been many epidemiological studies in the field of mental health that show that schizophrenia is a more common disease than it seems. It is also known that people with schizophrenia have a substantially higher risk of death compared to the general population as well as an impairment of their quality of life. It is known through the scientific literature, that the most prevalent disease and, therefore, the main responsible for the reduction of life expectancy in this group is the metabolic syndrome. In addition, it is a disease that can largely be avoided and / or treated. In this context, the interest of the study of the present doctoral thesis was focused. The main objective was to evaluate the effectiveness of a psychoeducational treatment in institutionalized persons diagnosed with schizophrenia and metabolic syndrome and its influence on their quality of life. A systematic review was made in PsycINFO and Web of Science databases on the subject, in order to present an updated theoretical framework. Sixty people who met the previously established requirements were evaluated and divided into two groups, intervention and control. A psychoeducational intervention was performed in the intervention group (n = 30) and both groups were evaluated. Finally, a comparative study of the two groups was carried out in relation to different study variables (psychosocial, clinical and physical parameters of the metabolic syndrome, as well as a study of the subjective quality of life before and after the intervention). All the results were analyzed and discussed with respect to other investigations. The clinical implications of the results obtained were also assessed. In this study, an improvement of the metabolic syndrome was observed in the people who participated in the psychoeducational intervention. For this reason, interventions aimed at improving quality and life expectancy should be considered a target in the intervention in serious mental disorders.

La discinesia tardía se observó por primera vez como un efecto secundario tardío de los fármacos antipsicóticos a finales de la década de 1950. Aparece como movimientos involuntarios simples o complejos, repetitivos e involuntarios que típicamente afectan la cara y las extremidades, aunque puede afectar cualquier grupo muscular del cuerpo. La etiología de la discinesia tardía permanece desconocida, pero dado que a veces se pueden observar movimientos similares en pacientes con esquizofrenia no tratados, actualmente se considera que representa una interacción entre el tratamiento farmacológico y algún aspecto del proceso de la propia enfermedad. Los movimientos involuntarios de la discinesia tardía son muy similares a los observados en trastornos neurológicos como la coreoatetosis y la distonía, por lo que desde hace mucho tiempo se sospecha que los ganglios basales desempeñan un papel clave en su patogénesis. Sin embargo, los estudios de imágenes estructurales, primero usando tomografía computerizada (TC) y posteriormente con resonancia magnética (RM), no han encontrado evidencia consistente de que la discinesia tardía esté asociada con cambios de volumen en estas u otras estructuras cerebrales. El objetivo del presente estudio fue examinar si existían cambios estructurales cerebrales asociados a la discinesia tardía, utilizando imágenes estructurales basadas en vóxeles de todo el cerebro. Se compararon grupos relativamente grandes de pacientes con esquizofrenia con y sin discinesia tardía. También se examinó a un grupo de controles sanos. Treinta y dos pacientes con esquizofrenia con discinesia tardía y 49 pacientes sin discinesia tardía, apareados por edad, sexo y coeficiente intelectual premórbido, fueron examinados usando morfometría optimizada basada en vóxeles de todo el cerebro. También se examinó un grupo de comparación de 61 adultos sanos, bien apareados con ambos grupos de pacientes por edad, sexo y nivel intelectual premórbido. Los pacientes con discinesia tardía mostraron un patrón de reducciones de volumen en el lóbulo frontal, temporal, y en estructuras subcorticales, como el tálamo y los ganglios basales, en comparación con los pacientes sin discinesia tardía. Dentro de los ganglios basales, se observaron reducciones de volumen en el núcleo caudado, en menor medida en el putamen, y solo marginalmente en el globo pálido. Los pacientes con discinesia tardía mostraron reducciones significativas del volumen de los ganglios basales en comparación con los controles sanos, pero el volumen de los ganglios basales no fue diferente entre los pacientes sin discinesia tardía y los controles. El presente estudio sugiere que el proceso o los procesos patológicos que subyacen a la discinesia tardía comportan alteraciones estructurales del cerebro. Tardive dyskinesia was first observed as a late appearing side-effect of antipsychotic drugs in the late 1950s. It takes the form of simple or complex involuntary movements that typically affect the face and extremities, although it can affect any part of the body. The aetiology of tardive dyskinesia remains unknown but based on evidence that similar movements can sometimes be seen in untreated patients with schizophrenia, it is currently considered to represent an interaction between drug treatment and some aspect of the disease process of the disorder itself. Given that the involuntary movements of tardive dyskinesia are broadly similar to those seen in neurological disorders such as choreo-athetosis and dystonia, the basal ganglia have long been suspected to play a key role in its pathogenesis. However, structural imaging studies, first using computerized tomography (CT) and later using magnetic resonance imaging (MRI), have not found consistent evidence that tardive dyskinesia is associated with volume changes in these or other brain structures. The aim of the present study was to re-examine the question of brain structural changes associated tardive dyskinesia, using whole brain, voxel based structural imaging. The design was to compare relatively large groups of patients with schizophrenia with and without tardive dyskinesia. A group of healthy controls were also examined. Thirty-two schizophrenic patients with tardive dyskinesia and 49 patients without tardive dyskinesia, matched on demographic variables, were examined using and whole-brain, optimised voxel-based morphometry. A comparison group of 61 healthy adults, who were matched by age, sex and premorbid intelligence quotient to both patient groups, was also examined. Compared to the patients without tardive dyskinesia, those with tardive dyskinesia showed a pattern of volume reductions in the frontal lobe, temporal, and subcortical structures, such as the thalamus and basal ganglia. Within the basal ganglia, volume reductions were seen in the caudate nucleus, to a lesser extent in the putamen, and only marginally in the globus pallidus. The patients with tardive dyskinesia showed significant basal ganglia volume reductions compared to the healthy controls, but basal ganglia volume did not differ between patients without tardive dyskinesia and controls. The findings support the findings of some, but not all, previous structural imaging studies. They suggest that the pathological process or processes which underlie the development of tardive dyskinesia involve brain structural alterations.

[cat] INTRODUCCIÓ: La menopausa és un procés caracteritzat per un decliu en els nivells d’estrògens, i és per tant un període de vulnerabilitat biològica en dones amb esquizofrènia. Amb la present tesi es pretèn investigar variables clíniques, reproductives i hormonals capaces de influenciar la resposta antipsicòtica en l’esquizofrènia a la menopausa. Aquesta tesi està formada per dos articles: el primer (Estudi 1) investiga si la resposta antipsicòtica difereix d’acord a la influència de l’exposició acumulada d’estrògens i el temps succeït des de la menopausa, quines dimensions psicopatològiques responen millor i quines variables influencien més aquestes dimensions. El segon article (Estudi 2) pretèn correlacionar no només els nivells d’hormones gonadals, sino els nivells de FSH, LH i la ràtio FSH/LH amb la millora en símptomes clínics específics en dones postmenopàusiques amb esquizofrènia. MÈTODES: L’estudi 1 avalua 64 dones postmenopàusiques amb esquizofrènia que realitzen seguiment a 12 setmanes en un estudi prospectiu. L’exposició acumulada als estrògens al llarg de la vida i el temps transcorregut des de la menopausa van ser analitzats com a potencials predictors de la resposta antipsicòtica. Es van realitzar anàlisis de regressió per investigar l’associació entre potencials factors confusors i la resposta antipsicòtica. A l’estudi 2, van participar 37 dones postmenopàusiques amb esquizofrènia en fase aguda, tractades amb un nou antipsicòtic determinat per necessitats clíniques, en un estudi prospectiu observacional a 12 setmanes. Es van obtenir nivells sèrics d’hormones gonadals, FSH i LH, a nivell basal. Es van realitzar anàlisis de correlació parcial entre les variables clíniques i hormonals, realitzant una correcció de Bonferroni per a ajustar els resultats. RESULTATS: L’estudi 1 va mostrar que 42 participants (66%) van ser responedores a antipsicòtics. El temps transcorregut des de la menopausa es va associar estadísticament i negativament amb la resposta antipsicòtica global, explicant gairebé el 42% de la variància del model. Per tant, l’estudi 1 suggereix que la resposta antipsicòtica empitjora amb la durada de la menopausa. A l’ajustar els resultats per les múltiples comparacions realitzades, els assajos hormonals que vam realitzar a l’estudi 2 no van provar una associació significativa amb la millora clínica en cap dels dominis simptomàtics de l’esquizofrènia. CONCLUSIONS: Un període de temps perllongat des de la menopausa es va associar negativament amb la resposta antipsicòtica en esquizofrènia després de la menopausa. Els nivells d’hormones gonadals, FSH, LH i la ràtio FSH/LH, un índex de pobra resposta ovàrica, no es van associar amb la millora clínica a la menopausa en dones amb esquizofrènia. L’eix hipotalàmic-pituïtari-adrenal prèn un paper en aquestes edats. Per aquest motiu, la relació entre les hormones gonadals i adrenals i la resposta antipsicòtica requereix de més investigacions., [eng] INTRODUCTION: Menopause is a process characterized by a decline in estrogen levels and is therefore a period of biological vulnerability in schizophrenia women. With the present thesis we aimed to investigate clinical, reproductive and hormonal variables capable of influencing antipsychotic response in schizophrenia at the time of menopause. It comprises two articles: the first (Study 1) investigates whether antipsychotic response differs according to the influence of cumulative estrogen exposure and time since menopause, which psychopathological dimensions respond best and what variables best influence them. The second one (Study 2) aims to correlate not only gonadal hormone levels but also FSH, LH and FSH/LH ratio with clinical improvement in postmenopausal schizophrenia women. METHODS: Study 1 assessed 64 postmenopausal schizophrenia women in a 12-week prospective design. Lifetime cumulative estrogen exposure and time since menopause were tested as predictors of antipsychotic response. Regression analyses were performed to investigate the association between confounding factors and antipsychotic response. In study 2, 37 acutely ill postmenopausal schizophrenia women with a newly initiated, clinically determined change in antipsychotic medication, participated in a 12-week prospective observational study. Circulating gonadal hormone serum levels, FSH and LH levels were obtained. Partial correlational analyses were performed between clinical and hormonal variables, along with a Bonferroni significance correction. RESULTS: Study 1 showed 42 participants (66%) as being antipsychotic responders. Time since menopause was negatively associated with overall antipsychotic response, explaining almost 42% of the variance of the model used. Thus, study 1 suggested that antipsychotic response worsens with postmenopausal duration. After correction for multiple testing, the hormone assays we did in study 2 did not prove to be significantly linked to clinical improvement in any of the symptom domains. CONCLUSIONS: The time elapsed since menopause was negatively associated with response to antipsychotics in schizophrenia after menopause. Gonadal hormone levels, FSH, LH, and the FSH/LH ratio, an index of poor ovarian response, were not found to be associated with clinical improvement in postmenopausal schizophrenia. The hypothalamic-pituitary-adrenal system may play a role at this age. For this reason, the link between gonadal and adrenal hormones and antipsychotic response bears further investigation.

[spa] Multitud de estudios diferentes han dedicado gran cantidad de esfuerzo al estudio de la motivación en pacientes con trastornos mentales. La esquizofrenia es uno de los trastornos que más ha captado la atención de los autores, siendo por tanto la que más información recopila. Quizás un gran hallazgo dentro de este campo de estudio fue la estrecha relación entre variables motivacionales con la funcionalidad de los pacientes. Sin embargo, la diversidad de terminologías motivacionales abordadas, los diferentes instrumentos de evaluación y las nuevas tecnologías pueden estar enturbiando una óptima comprensión del deterioro motivacional y la mejora funcional de los pacientes con esquizofrenia. El proyecto propuesto pretende revisar los estudios llevados a cabo hasta la fecha sobre la motivación en esquizofrenia. En primer lugar, se lleva a cabo una revisión sistemática de estudios dirigidos a evaluar la motivación de pacientes con esquizofrenia, con el fin de describir y analizar la tipología instrumental y terminológica empleada a lo largo de las últimas décadas. La siguiente fase pretende profundizar sobre la relación entre motivación y funcionalidad de los pacientes a través de un meta-análisis, incluyendo además y comparándola con la asociación entre funcionalidad y variables neurocognitivas. Estudios originales localizados en bases de datos como Medline y Web of Science seleccionados de acuerdo a criterios relacionados con los trastornos psicóticos, motivación y funcionalidad en esquizofrenia. A través de los diferentes estudios se analizaron datos descriptivos sobre la muestra y características de los estudios, así como variables moderadoras para los análisis meta-analíticos. Los resultados revelaron un incremento significativo del estudio de la motivación en esquizofrenia, especialmente desde los años noventa, con anhedonia como el principal término estudiado. Además, los cuestionarios fueron identificados como el instrumento preferido para evaluar la motivación en pacientes con esquizofrenia. Así mismo, los metanálisis demostraron que tanto la motivación como la neurocognición estaban fuertemente asociadas con el funcionamiento de los pacientes, siendo las correlaciones entre motivación y funcionalidad más fuertes. Sin embargo, más de tres cuartas partes de la varianza del resultado quedan inexplicadas por los factores moderadores examinados. Se observaron algunas diferencias en la asociación entre funcionalidad y algunos términos empleados para definir la motivación. El presente trabajo se presenta como una monografía con dos estudios de gran utilidad para complementar y sobretodo actualizar e integrar los conocimientos disponibles hasta la fecha sobre esquizofrenia y motivación, así como conocer mejor la relación entre motivación y funcionalidad. Las metódicas revisiones del presente proyecto permitirán reorientar las opiniones y juicios de muchos expertos en el área, así como orientar futuros estudios. Así mismo, contribuirá a la mejora de la práctica clínica de profesionales en la evaluación, intervención y tratamiento de la motivación para la mejora de la funcionalidad en esquizofrenia., [eng] Many different studies reflect the considerable research effort that has been put into analysing the importance of motivation in patients with mental disorders. Schizophrenia is one of the most widely covered disorders in the literature and therefore offers the largest body of information. Perhaps one of the most important findings in this field of study is the close relationship between motivational variables and patient functionality. However, the diversity of descriptive terms for motivation encountered in the literature, the variety of assessment tools and the emergence of new technologies could be hindering the complete understanding of motivational decline and functional improvement in patients with schizophrenia. The research proposed in this thesis aims to review all of the studies carried out to date on motivation in schizophrenia. First, a systematic review is conducted of studies that evaluate motivation in schizophrenia patients, to identify and analyse the types of tools and the terminology that have been used in the history of this research area. The second phase involves a meta-analysis to look more closely at the relationship between motivation and functionality, which is compared with the association between functionality and a series of neurocognitive variables. Original studies listed in databases such as Medline and Web of Science were selected based on criteria related to psychotic disorders, motivation and functionality in schizophrenia. Descriptive data on the samples and characteristics of each study were analysed, and the respective moderator variables were used for meta-analyses. Results revelated a significant growth trend in literature production, especially since nineties, with anhedonia the main term studied. In addition, questionaires were identified as the prefererred instrument to assess motivation in patients with schizophrenia. Moreover, meta-analysis showed that both motivation and neurocognition assessments were strongly associated with functioning, with correlations between motivation and functional outcomes being stronger. However, more than three-quarters of the variance in outcome remained unexplained by the moderating factors examined. Some differences between some terms used to describe motivation were differently associated with functionality. The monografy with studies reported here is extremely valuable as a means of adding to and, above all, updating and integrating the body of information available in the literature on schizophrenia and motivation, as well as gaining clearer insight into the relationship between motivation and functionality. The methodical reviews presented in this thesis will enable many experts in the field to reappraise their views and judgements, as well as marking a path for future studies. The knowledge gained through this work will also help professionals to improve clinical practice in the evaluation, intervention and treatment of motivational difficulties, thus raising levels of functionality among schizophrenia patients.

[eng] Schizophrenia is one of the most serious and complex psychiatric illnesses supposing a great negative impact on the life of the individuals who suffer from it. Cognitive impairment is a core feature of the illness and is characterized by the presence of deficits in almost all neurocognitive and social cognition domains. As a strong correlate of these patients’ real-world functioning, such deficiencies are observable in individuals who share unexpressed genetic components of vulnerability to schizophrenia, including the unaffected first-degree relatives of these patients. Therefore, it is a high priority to identify the biological underpinnings of cognitive deficits in schizophrenia to develop effective treatments promoting the functional recovery of these patients. One way to do so is through the identification and further characterization of novel cognitive deficits specific for the disorder. Pervasive in everyday life, CFT involves mental representations of alternatives to past situations that were once factual possibilities but which never occurred. Counterfactual thoughts are mainly activated by negative outcomes in the form of “if only” conditional prepositions. Furthermore, counterfactual reasoning refers to the remarkable ability to make inferences through the generation of counterfactual thoughts. Overall, prefrontal cortex (PFC) regions seem to be the primary regions activated in people engaged in CFT tasks. Therefore, given that schizophrenia seems to be related, at least in part, to PFC dysfunction and that patients suffering from it show impoverished decision-making and problem-solving skills, studies centered on the evaluation of counterfactual reasoning in schizophrenia should be expected; especially for the impact that these deficits might have on these patients’ personal and social functioning. Unfortunately, despite preliminary findings seeming to suggest CFT disruption in this disorder, research on this matter is still scarce. Further research is needed to properly characterize counterfactual reasoning impairment in schizophrenia since it might lead to the identification of a new primary cognitive deficit of the illness susceptible to becoming a target for treatment in the future. The overall aim of the present thesis is to provide new insights into neurocognitive impairment in schizophrenia by further characterizing counterfactual reasoning impairment in this disorder. Using different neuropsychological methodologies, we sought to better describe these deficits and its relationship with cognitive functioning and clinical status by assessing adult schizophrenia patients and non-psychotic first-degree relatives in comparison with healthy control subjects. In a compendium of four studies, different counterfactual measures were explored: (1) activation of counterfactual thoughts, (2) generation of counterfactual-derived inferences, and (3) activation of behavioural intentions through counterfactual inference generation. In Study 1, 40 patients and 40 controls were examined. The analyses evidenced the abilities to activate counterfactual thoughts and counterfactual inferences to be globally altered in the group of patients. In Study 2, the same counterfactual measures were evaluated but in 78 patients meeting criteria for symptomatic remission (Andreasen et al., 2005) in comparison with 84 healthy controls. The results not only evidenced the same difficulties among the patients, but also significant negative associations between less number of counterfactual thoughts activated and: (i) symptom severity and (ii) more than ten years of illness duration. In Study 3, the same counterfactual measures were evaluated in 43 non-psychotic first-degree relatives, 54 patients and 44 controls. Results evidenced the relatives to present a subtle counterfactual deficit compared with the controls. Finally, in Study 4, the ability to generate behavioural intentions through the activation of CFT was explored in 37 patients and 37 controls. Results evidenced a similar facilitator effect of CFT between groups. Findings from the current thesis further characterize counterfactual reasoning impairment in schizophrenia by improving and extending existing preliminary studies on this field. Overall, whereas the abilities to activate counterfactual thoughts and to construct counterfactual inference seem to be altered in this disorder, the ability to activate behavioural intentions through counterfactual reasoning has been found to be preserved. Further, the present thesis provides basis for the study of counterfactual hypoactivation as a new putative cognitive endophenotype for schizophrenia., [spa] Actualmente, existe un consenso general de que los déficits neurocognitivos son una característica nuclear de la esquizofrenia. Extensas líneas de investigación se han centrado en la identificación de déficits similares en familiares no afectados de pacientes con esquizofrenia que podrían ser considerados como posibles endofenotipos cognitivos de la enfermedad. El razonamiento contrafactual (RC) es un tipo específico de razonamiento condicional relacionado con la generación de simulaciones mentales de acontecimientos pasados que facilita la conducta adaptativa así como la toma de decisiones dirigida a un objetivo. Investigaciones preliminares evidencian un deterioro del RC en la esquizofrenia, lo cual podría suponer un importante impacto en el funcionamiento diario de estos pacientes. Por eso, es importante continuar estudiando el RC en la esquizofrenia ya que en el futuro podría suponer el desarrollo de una nueva herramienta de diagnóstico o incluso una nueva diana terapéutica. OBJETIVOS: Profundizar en la caracterización de los déficits de RC en pacientes con esquizofrenia y en familiares de primer grado no psicóticos en comparación con sujetos controles sanos. En un compendio de 4 estudios, diferentes medidas de RC se han evaluado incluyendo: (1) activación de pensamientos contrafactuales; (2) generación de inferencias contrafactuales; (3) el efecto de facilitador del RC en la activación de intenciones conductuales previas a la implementación de nuevas conductas. CONCLUSIONES: De forma integrada, los resultados de estos cuatro estudios sugieren la alteración en la capacidad de activar pensamientos contrafactuales como un déficit primario de la enfermedad, relativamente independiente de la gravedad de los síntomas que podría considerarse en el futuro como un potencial endofenotipo cognitivo de la esquizofrenia. Los resultados respecto a la habilidad de generar inferencias contrafactuales son más heterogéneos y necesitamos más investigación que ayude a clarificar estos hallazgos. Finalmente, des de un punto de vista más optimista, los resultados evidencian una capacidad de activar intenciones conductuales a través del RC preservada en la esquizofrenia. En general, estos hallazgos sugieren el RC como un candidato potencial para desarrollar programas de rehabilitación cognitiva diseñados para guiar estos pacientes en la comprensión de una experiencia negativa y en la activación de las correspondientes intenciones correctivas.

La presente Tesis Doctoral presenta una serie de estudios centrados en los efectos de la manipulación neonatal temprana (NH, “neonatal handling”) sobre respuestas de ansiedad/estrés y atencionales-cognitivas. Todos los estudios se llevaron a cabo utilizando las cepas de ratas Romanas consanguíneas, que han sido seleccionadas bi-direccionalmente por su excelente (RHA) vs extremadamente pobre (RLA) adquisición de la respuesta de evitación activa en dos sentidos. La cepa de ratas RLA es más ansiosa/temerosa que las hypoemocionales RHA, quienes a su vez presentan mayor impulsividad y peor rendimiento atencional-cognitivo. Nuestro trabajo está dirigido a dos objetivos principales: (i) evaluar posibles efectos positivos del NH en respuestas de ansiedad/estrés y en procesos atencionales/cognitivos en ambas cepas de ratas. (ii) evaluar diferencias volumétricas (resonancia magnética estructural) entre ambas cepas de ratas en regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad, el estrés y procesos cognitivos, así como los efectos a largo plazo del NH sobre tales procesos y áreas cerebrales. Se realizaron tres estudios: los estudios 1 y 2 evalúan los efectos del NH sobre respuestas de ansiedad y respuestas hormonales post-estrés, así como sobre los volúmenes de regiones cerebrales relacionadas con la ansiedad o el estrés (hipocampo, amígdala). En el estudio 3 se evaluaron los efectos del NH sobre el filtraje atencional (PPI) y funciones ejecutivas (memoria/aprendizaje espacial y memoria de trabajo) en ambas cepas de ratas. Se incluyeron también medidas de volúmenes de áreas cerebrales asociadas a dichas tareas atencionales/cognitivas (córtex prefrontal medial, córtex cingulado anterior, núcleo accumbens, ventrículos laterales). Los resultados indican que: i) el NH reduce la ansiedad y las respuestas hormonales al estrés en ambas cepas de ratas, especialmente en las RLAs, mientras que también mejora los niveles de PPI y la memoria de trabajo en las ratas RHA; ii) respecto a las ratas RHA, la cepa de ratas RLA presenta mayor volumen de amígdala, hipocampo y corteza prefrontal medial, y un volumen mucho menor de los ventrículos laterales; iii) el NH reduce el volumen de la amígdala en ambas cepas, así como el volumen hipocámpico en la cepa de ratas RLA. En conclusión, el NH induce perdurables efectos positivos en ambas cepas (efectos anti-ansiedad/estrés en las RLA, y mejora de la PPI y de la memoria de trabajo en las RHA). Los resultados de PPI, cognitivos y volumétricos permiten proponer que las ratas RHA podrían ser consideradas como una herramienta útil para el estudio de al menos algunos déficits cognitivos y aspectos neurobiológicos asociados a la esquizofrenia., The present Doctoral Thesis reports a series of studies dealing with the effects of neonatal handling (NH) treatment on anxiety/stress and attentional-cognitive processes. All the studies were performed using the inbred Roman rat strains, which have been bi-directionally selected by their very good (RHA) vs extremely poor (RLA) acquisition of the two-way active avoidance response in the shuttle-box task. RLA rats are more anxious/fearful than their hypoemotional RHA counterparts, which in turn display higher impulsivity and worse attentional/cognitive performance than the former. Our work was aimed to address two main objectives: First, to evaluate the potential NH-improving effects on both, the anxiety/stress and attentional/cognitive profiles of both strains of rats. Secondly, to evaluate regional volumetric differences (using structural MRI) between both rat strains in brain areas related to anxiety, stress and cognition, as well as the eventual long-lasting effects of NH on anxiety- and attention/cognition-related brain regions. To this aim, three studies were conducted: Study 1 and Study 2 were mainly focused on anxiety/stress responses. Thus, we evaluated the effects of NH on anxiety/fear phenotypes, on post-stress hormonal responses and on the volume of specific brain areas involved in anxiety/stress processes (e.g. hippocampus, amygdala). Study 3 was aimed at evaluating some attentional/cognitive processes in RHA and RLA rats, as well as the potential NH effects on sensorimotor gating (prepulse inhibition, PPI) and executive functions (spatial learning/memory and working memory) in both rat strains. The volume of relevant brain areas (medial prefrontal cortex, anterior cingulate, nucleus accumbens, lateral ventricles) was also measured through MRI. Our results showed that: i) NH reduced anxiety and stress hormone responses in both strains of rats, with some effects being more marked in RLA rats, whereas NH also improved PPI and working memory in RHA rats; (ii) compared with their RHA counterparts, RLA rats showed enlarged amygdala, hippocampus and medial prefrontal cortex, and a dramatic reduction in the volume of the lateral ventricles; iii) NH induced a global reduction of amygdala volume in both strains, and also reduced hippocampus volume in RLA rats. In conclusion, NH induced improving effects on both strains of rats (anti-anxiety/stress effect in the RLA strain, and improvement of PPI and working memory in RHA rats). On the basis of PPI, cognitive and brain volumetric measures, it is proposed that the RHA rat strain could be a useful tool for the study of, at least some, relevant symptoms or neurobiological features relevant to schizophrenia.

En aquesta Tesi es presenten quatre estudis que tenien l’objectiu de validar les rates romanes (RHA-I i RLA-I) com a model animal d’alguns símptomes rellevants per a l’esquizofrènia. L’Estudi 1 tenia com a objectiu principal fer la caracterització conductual de les rates romanes d’alta i baixa evitació (RHA-I i RLA-I, respectivament) i de les rates genèticament heterogènies NIH-HS en dues tasques relacionades amb els símptomes de l’esquizofrènia, com són els dèficits de filtratge atencional, mesurats amb la inhibició de la resposta de sobresalt per un prepols (PPI), i els dèficits de memòria de treball. A l’Estudi 2 es van investigar els efectes de l’aïllament social, sobre diverses conductes/fenotips: el filtratge atencional (PPI), l’ansietat, la hiperactivitat motora i la memòria. A l’Estudi 3 es van avaluar els efectes de substàncies antipsicòtiques (haloperidol i clozapina) i propsicòtiques (apomorfina, MK-801, DOI) sobre la PPI i l’activitat motora. Finalment, el quart estudi tenia l’objectiu d’estudiar les diferències d’expressió gènica de HTR1A i HTR2A entre les soques romanes, i entre rates NIH-HS seleccionades pel seus nivells extrems de PPI. Els resultats de l’Estudi 1 mostren que les rates RHA-I, comparades amb les RLA-I i les NIH-HS, tenen dèficits de PPI i de memòria de treball, i que les rates NIH-HS presenten valors alts (semblants als de les rates RLA-I) tant de PPI com de memòria de treball. A més a més, els resultats mostren correlacions positives entre la PPI i la memòria de treball. A l’Estudi 2, les rates RHA-I aïllades socialment manifesten dèficits de PPI, augment de l’ansietat, hiperactivitat i dèficits d’aprenentatge. A l’Estudi 3 vam observar que les rates RHA-I són més sensibles als efectes dels agonistes/antagonistes dopaminèrgics (apomorfina/haloperidol) sobre la PPI. Per altra banda, les rates RLA-I són més sensibles als efectes dels fàrmacs agonistes/antagonistes serotoninèrgics (DOI/clozapina) i a l’ antagonista NMDA (MK-801) sobre la PPI. Els resultats de l’Estudi 4 mostren diferències entre soques en l’expressió gènica al còrtex prefrontal (dels gens HTR1A i HTR2A) i a l’estriat (del gen HTR2A), on les rates RHA-I mostren un increment de l’expressió en ambdós casos. Les rates NIH-HS seleccionades pels seus nivells de PPI també mostren diferències d’expressió del gen HTR1A al còrtex prefrontal. Globalment, els estudis augmenten la validesa aparent (Estudi 1 i 2), la validesa predictiva (Estudi 3) i la validesa de constructe (Estudi 4 i el 2 en menor mesura) de les rates RHA-I com a model animal d’alguns dels símptomes relacionats amb l’esquizofrènia., In this Thesis we present four studies that were aimed at validating the Roman rat strains (RHA-I and RLA-I) as an animal model of some schizophrenia-relevant symptoms. Study 1 was devoted to behaviorally characterize the Roman high- (RHA-I) and low-avoidance (RLA-I) rats, and the genetically heterogeneous rats (NIH-HS), in two tasks related to some schizophrenia-relevant symptoms, i.e. prepulse inhibition of the startle response (PPI, a measure of sensorimotor gating) and spatial working memory measured in the Morris water maze. In Study 2, we investigated the effects of chronic social isolation on several behaviours/phenotypes in the Roman rats: sensorimotor gating (PPI), anxiety, locomotor hyperactivity and spatial memory. In Study 3 we evaluated the effects of several antipsychotics (haloperidol and clozapine) and propsychotics (apomorphine, DOI and MK-801) on PPI and locomotor activity. Finally, Study 4 was aimed to evaluate whether there are differences in gene expression (of the HTR1A and HTR2A genes) between the Roman rat strains, and to see if these differences also appear between NIH-HS rats selected for their extremely high or low levels of PPI. The results of Study 1 show that RHA-I rats have PPI and working memory deficits and that NIH-HS rats present high levels of PPI and working memory. There are positive associations between PPI and working memory, since rats with high PPI (RLA-I and NIH-HS) also have a better performance in the working memory task. In Study 2, the socially-isolated RHA-I rats exhibit PPI deficits, increased anxiety, locomotor hyperactivity and spatial learning deficits. Study 3 shows that RHA-I rats are more sensitive to the effects of dopamine agonists/antagonists (apomorphine/haloperidol) on PPI, whereas RLA-I rats are more sensitive to the effects of serotonin agonists/antagonists (DOI/clozapine) and to the NMDA antagonist (MK-801) in the PPI test. The results of Study 4 show differences in gene expression between the Roman rats in the prefrontal cortex (HTR1A and HTR2A genes) and in the striatum (HTR2A gene), with RHA-I rats having enhanced expression of these genes. The NIH-HS rats selected for their extreme PPI levels also show differences of expression of the HTR1A gene in the prefrontal cortex. As a whole, the studies of the present Thesis increase the apparent validity (Study 1 and 2), the predictive validity (Study 3) and construct validity (Study 4 and Study 2 to a lesser extent) of the RHA-I rats as an animal model of some of the symptoms related to schizophrenia.

[spa] El deterioro cognitivo se considera una característica central de los trastornos psicóticos y, entre otras razones, se considera importante por su impacto en el resultado funcional. Sin embargo, la medida en que las variables sociodemográficas, clínicas y de ajuste premórbido contribuyen a las alteraciones cognitivas en el primer episodio psicótico (PEP) aún no se ha determinado. Además, multitud de variables biológicas podrían estar asociadas al deterioro cognitivo, como sugieren estudios recientes en los que la función cognitiva y los procesos inflamatorios parecen estar relacionados. Se diseñó un estudio transversal con el objetivo de examinar el patrón y la magnitud del deterioro cognitivo en el PEP, el perfil de alteraciones cognitivas según el subtipo de psicosis y la asociación entre la función cognitiva y el ajuste premórbido, las variables clínicas y sociodemográficas y los biomarcadores inflamatorios. En la evaluación neurocognitiva se incluyeron los dominios de atención, velocidad de procesamiento, memoria verbal y de trabajo, función ejecutiva y cognición social. Se evaluó el ajuste premórbido a lo largo de las diferentes etapas vitales (infancia, adolescencia temprana, adolescencia tardía y edad adulta). Las variables clínicas incluyeron la evaluación de los síntomas psicóticos y afectivos y a través de las variables sociodemográficas se recopilaron datos relativos a la edad, sexo, nivel educativo y nivel socioeconómico. La expresión de los mediadores proinflamatorios (NFκB, iNOS, COX-2, PGE2, NO−2 y TBARS) y antiinflamatorios (15d-PGJ2, PPARγ e IκBα) de la principal vía inflamatoria intracelular se midió en células mononucleares de sangre periférica y plasma. El grupo PEP mostró una alteración cognitiva global de leve a moderada en comparación a los controles, siendo la memoria verbal el dominio más afectado. Los pacientes del espectro afectivo evidenciaron mayor cociente intelectual (CI) premórbido y un rendimiento superior en función ejecutiva en comparación al grupo de esquizofrenia y otras psicosis y mostraron mejor función cognitiva global que el grupo de esquizofrenia. Un pobre ajuste premórbido junto con factores sociodemográficos y mayores dosis de antipsicótico, se relacionaron con un deterioro cognitivo generalizado y con alteraciones intelectuales premórbidas. Asimismo, los pacientes reflejaron mayor expresión de mediadores proinflamatorios y menor expresión de mediadores antiinflamatorios en comparación a los controles. En el grupo de PEP, la atención sostenida y la función ejecutiva se asociaron a los biomarcadores antiinflamatorios 15d-PGJ2 y COX-2 respectivamente, y la clínica psicótica a la expresión de IκBα. En conclusión, los PEP mostraron alteraciones intelectuales premórbidas y dete-rioro cognitivo global asociados a un pobre ajuste premórbido, sugiriendo que los déficits del neurodesarrollo están presentes antes de la aparición de la enfermedad. Se evidenció una asociación entre biomarcadores antiinflamatorios y la cognición en PEP. En el futuro, el establecimiento de biomarcadores vinculados a la cognición podría ser útil para monitorizar el curso del deterioro cognitivo y podría ayudar a la identificación de un subgrupo de pacientes en base en estas medidas, orientando los programas de tratamiento y proporcionando herramientas para seleccionar un enfoque personalizado. La determinación de IκBα, la proteína inhibidora del factor de transcripción nuclear κB (NFκB), podría ser útil en las primeras fases para evaluar la gravedad clínica., [eng] Cognitive impairment is considered a central feature of psychotic disorders and among others reasons, is considered important because of its impact on functional outcome. However, the extent to which sociodemographic, clinical, and premorbid adjustment variables contribute to cognitive impairment in the first episode of psychosis (FEP) has yet to be determined. In addition, a multitude of biological variables may be associated with cognitive impairment, as suggested by recent studies in which cognitive function and inflammatory processes appear to be related. A cross-sectional study was designed to examine the pattern and magnitude of cognitive impairment in FEP, the profile of cognitive impairments according to the psychosis subtype and the association between cognitive function and premorbid adjustment, clinical and sociodemographic variables, and inflammatory biomarkers. Neurocognitive assessment included attention, processing speed, verbal and working memory, executive function and social cognition domains. Premorbid adjustment was assessed throughout the different vital stages (infancy, early adolescence, late adolescence and adulthood). Clinical variables included the evaluation of psychotic and affective symptoms and data on age, sex, educational level and socio-economic level were also collected. Expression of the proinflammatory (NFκB, iNOS, COX-2, PGE2, NO−2 y TBARS) and anti-inflammatory (15d-PGJ2, PPARγ e IκBα) mediators of the major intracellular inflammatory pathway was measured in peripheral blood mononuclear cells and plasma. The FEP group showed slight to moderate cognitive impairment compared to controls, with verbal memory being the most affected domain. Broad affective spectrum patients had better premorbid IQ and outperformed the schizophrenia and other psychosis groups in executive function and had better global cognitive function than the schizophrenia group. A poor premorbid adjustment together with sociodemographic factors and higher daily antipsychotic doses were related to a generalized cognitive impairment and to a lower premorbid intellectual reserve. Likewise, the patients showed higher expression of proinflammatory mediators and lower expression of anti- inflammatory mediators in comparison to the controls. In the PEP group, sustained attention and executive function were associated to the inflammatory biomarkers 15d- PGJ2 and COX-2 respectively, and psychotic clinical expression was associated to IκBα. In conclusion, the FEP group showed premorbid intellectual alterations and global cognitive impairment associated with poor premorbid adjustment, suggesting that neurodevelopmental deficits are present before the onset of the disease. An association between anti-inflammatory biomarkers and cognition in FEP was evidenced. In the future, establishing biomarkers linked to cognition may be useful for monitoring the course of cognitive impairment and could help identify a subset of patients based on these measures, targeting treatment programs and providing tools for selecting a personalized approach. Determination of the inhibitor κB (IκBα), the inhibitory protein of the pro- inflammatory nuclear transcription factor κB (NFκB), could be useful in the early phases to assess clinical severity.

[cat] INTRODUCCIÓ: La teoria de la ment (ToM) fa referència a la capacitat d’atribuir estats mentals a un mateix i als demés. Des de que Frith (1992) suggerís un defecte a nivell metarrepresentacional a l’esquizofrènia, diversos autors han descrit alteracions de les capacitats ToM que podrien explicar alguns dels símptomes presents en aquest trastorn. Les crítiques a la metodologia emprada per avaluar la ToM es centren en l’escassa validesa ecològica dels tests clàssicament emprats i el buit important d’investigació respecte a les propietats psicomètriques. A més, la majoria de les proves es centren en un sol paradigma, pel que podrien no mostrar una imatge completa dels dèficits existents en els diferents dominis de la ToM. OBJECTIU I HIPÒTESIS: L’objectiu principal era elaborar una bateria que permetés l’avaluació de la ToM en subjectes adults afectes d’esquizofrènia en un format audiovisual més ecològic. Els objectius secundaris eren comparar el rendiment d’una mostra de pacients esquizofrènics i controls aparellats per edat i QI premòrbid a la BAT i a la resta de proves socials, analitzar les propietats psicomètriques de la bateria i la seva validesa en pacients amb esquizofrènia, examinar la relació entre la puntuació a la BAT i la simptomatologia clínica i examinar la relació entre la puntuació a la BAT i les proves neuropsicològiques administrades per avaluar les funcions executives i la memòria. Les hipòtesis eren que seria possible desenvolupar una bateria en un format audiovisual útil en la pràctica clínica i sensible a l’afectació de la ToM trobada en pacients esquizofrènics, que la mostra clínica obtindria un rendiment pitjor a la bateria respecte a la mostra control, que la bateria mostraria una bona validesa interna i convergent, que les diferents síndromes clíniques obtindrien una puntuació a la BAT diferent i que la BAT correlacionaria amb les funcions executives però, no amb la memòria. MÈTODES: La mostra final estava formada per 30 pacients diagnosticats d’esquizofrènia, en fase d’estabilitat i 30 subjectes control aparellats per edat i QI premòrbid. El protocol d’avaluació incloïa: escales clíniques (PANSS i EEAG), estimació del QI i QI premòrbid (WASI i TAP), tests de cognició bàsica (RBMT i BADS) i de cognició social (“Mind in the eye”, “Faux-pas test”, Creences falses de segon ordre) juntament amb la nova bateria. La bateria desenvolupada era un DVD que constava de 60 escenes d’aproximadament 1 minut de durada que representaven 12 capacitats incloses dins la teoria de la ment: les creences falses de 1er i 2on ordre, el faux-pas, la identificació de la mentida i de la mentida pietosa, la comprensió de la metàfora i de la ironia, la comprensió de la intencionalitat, de la decepció, el judici moral i la identificació de les emocions bàsiques i complexes. RESULTATS: Els resultats indicaven que la nova bateria era sensible a les alteracions de la ToM a l’esquizofrènia, mostrava una bona validesa interna (α= 0,85 i ω= 0,89) i convergent. L’anàlisi factorial identificava 2 factors: empatia i raonament, amb un bon ajustament. Els dos factors trobats s’apropen als conceptes de ToM afectiva i ToM cognitiva proposats Shamay-Tsoory i col·laboradors (2007). La correlació amb les síndromes clíniques indicava una correlació negativa i significativa amb la síndrome desorganitzada i negativa però, no amb la positiva. Per últim, la puntuació de la BAT correlacionava amb el rendiment en funcions executives però, no amb la memòria DISCUSSIÓ: la BAT es un instrument vàlid, ecològic i pràctic per l’avaluació de la ToM a l’esquizofrènia que permet mostrar un perfil mes complet de la seva afectació i que ha demostrat tenir bones propietats psicomètriques., [eng] INTRODUCTION: Theory of mind (ToM) refers to the ability to attribute mental states to oneself as well as to others. Since Frith (1992) suggested a dysfunction in a metarepresentational level in schizophrenia, many authors have described impairments in ToM abilities that could account for some of the symptoms present in psychotic disorders. Criticism of the methodology focuses on the limited ecological validity of the tests traditionally used and the lack of research regarding their psychometric properties. In addition, most tests focus on a single paradigm, so they might fail to show an accurate profile of the existing deficits in the different domains included in ToM. OBJECTIVE AND HYPOTHESIS: The main aim of this research was to develop a battery to assess ToM abilities in schizophrenia in a more ecological audio-visual format. Secondary objectives were to compare the performance of a sample of schizophrenic patients with a control sample in the BAT and the rest of the social tests; to examine the psychometric properties of the battery; to examine the correlation between the clinical syndromes and the BAT and, finally, to examine the correlation between the neuropsychological tests and the BAT. The hypothesis were that it would be possible to develop a new battery that would be usable and sensible to the ToM impairments found in schizophrenia; that the clinical sample would perform worse than the controls; that the new developed battery would have good psychometric properties; that the clinical syndromes would obtain a different BAT score and that BAT will correlate with the executive function but not with memory. METHODS: the final sample consisted of 30 patients diagnosed with schizophrenia in a stabilized phase and 30 control subjects matched by age and premorbid IQ. The clinical protocol included: clinical scales (PANSS and EEG), a premorbid IQ and IQ estimation (TAP and WASI), tests of basic cognition (RBMT and BADS) and social cognition (Mind in the eye, Faux-pas test, second-order false beliefs test) along with the new developed battery. RESULTS: The results indicated that the BAT was sensible to detect the ToM impairments in schizophrenia, showed good internal consistency (α= 0.85 and ω= 0.89) and concurrent validity. The factorial analysis isolated two factors: empathy and reasoning, with a good adjustment. The BAT showed a significant and negative correlation with the disorganized and negative syndromes but not with the positive syndrome. Finally, the BAT showed a significant correlation with the executive functioning but not with memory. DISCUSSION: this new battery (the BAT) is a valid, ecological and usable tool for the assessment of ToM in psychotic patients which allows obtaining a more complete profile of their impairment, and has shown good psychometric properties.

[spa] Esta tesis pretende realizar una actualización de los síntomas negativos en la esquizofrenia en lo que respecta a su conceptualización, su caracterización, su evaluación y su predicción a través de marcadores genéticos y clínicos. Los objetivos de esta tesis surgieron de la necesidad, tanto en el ámbito clínico como en el de investigación, de un mejor y mayor abordaje de estos síntomas. Y es que la esquizofrenia es un trastorno en el que se ha avanzado considerablemente en lo que refiere a la mejora del tratamiento farmacológico para paliar la sintomatología positiva; sin embargo, el papel del tratamiento farmacológico y psicológico para la esfera negativa ha sido mucho más limitado, presentando escaso impacto sobre estos síntomas. Son numerosos los motivos que subyacen a esta falta de eficacia en los tratamientos existentes hasta el momento: falta de consenso en la definición de estos síntomas, así como en su evaluación; falta de conformidad en lo que respecta a los sustratos biológicos que los subyacen y los mecanismos de neurotransmisión implicados en la aparición de esta sintomatología; controversias relacionadas con la aparición y evolución de esta sintomatología a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, etc. En las últimas décadas se han desarrollado diversas escalas clínicas para la cuantificación y medida de esta sintomatología, pero el uso de éstas ha ido evidenciando claras limitaciones psicométricas y conceptuales. En este contexto surgieron la CAINS y la BNSS, dos escalas que demostraron características más actualizadas y óptimas en comparación con las escalas tradicionales. El primer estudio de la presente tesis doctoral se basa en la traducción y validación de la CAINS. Por otro lado, marcadores genéticos, inflamatorios, inmunológicos y neurotróficos han sido objeto de estudio con el propósito de predecir esta sintomatología y su evolución. Centrándonos en los primeros, se ha evidenciado que algunos marcadores genéticos y su interacción con el ambiente tienen un papel clave en la etiología y fisiopatología de la esquizofrenia. Sin embargo, en el caso de algunos marcadores, también se ha sugerido que pueden no tener un papel clave en la etiología per se de la enfermedad, sino que pueden actuar como posibles moduladores de la sintomatología clínica, como podría ser el caso del polimorfismo Val66Met del BDNF. Es sobre este gen en el que se focaliza el segundo estudio incluido en esta tesis. Otro factor de interés es el estudio del patrón evolutivo de la sintomatología negativa a lo largo de las diferentes fases de la enfermedad, así como los diferentes factores que puedan desempeñar un rol predictor de severidad en estos síntomas a largo plazo. El tercer estudio de esta tesis se centra en esta área. En resumen, los síntomas negativos deben considerarse claro objetivo y diana principal para una intervención temprana en personas diagnosticadas de esquizofrenia para asegurar la máxima recuperación sintomática, funcional y psicosocial. Por ello, los esfuerzos de la presente tesis doctoral se han centrado en la conceptualización, evaluación, tipificación -tanto clínica como biológica-, en la evolución y predicción de la severidad de los síntomas negativos en las primeras fases de la esquizofrenia., [eng] The present thesis aims to update the negative symptoms of schizophrenia with regard to their conceptualization, characterization, evaluation and prediction through genetic and clinical markers. The objectives of this thesis arose from the need, in the clinical as well as the research field, for a better and greater approach to this symptomatology. Schizophrenia is a disorder in which there has been considerable progress in improving pharmacological treatments to alleviate the positive symptomatology. However, the role of pharmacological and psychological treatments for the negative symptoms has been much more limited, with little impact on these symptoms. There are many reasons underlying this lack of efficacy so far: lack of consensus in the definition of these symptoms; poor consensus in their evaluation; controversies regarding the underlying biological substrates and the neurotransmission mechanisms involved in the onset of this symptomatology; and controversies related to the appearance and the evolution of this symptomatology throughout different phases of the disease. In the last decades several clinical scales have been developed for the measurement of this symptomatology, but use of these scales has shown psychometric and conceptual limitations. In this context, the CAINS and the BNSS emerged, two scales that showed more up-to-date and optimal characteristics compared to traditional scales. The first study of this doctoral thesis is based on the translation and validation of the CAINS. On the other hand, in recent years, genetic, inflammatory, immunological and neurotrophic markers have been studied in order to predict this symptomatology and its evolution. Focusing on the former, it has been shown that some genetic markers and their interaction with the environment play a key role in the etiology and / or pathophysiology of schizophrenia. However, in the case of some markers, it has also been suggested that they may not play a key role in the etiology per se of the disease, but rather act as potential modulators of clinical symptomatology, such as the Val66Met polymorphism BDNF. It is this gene that the second study included in this thesis is focused on. Another factor of interest is the study of the evolutionary pattern of the negative symptomatology throughout the different phases of the disease, as well as the different factors that may play a role in predicting a greater severity in these symptoms in the long term. The third study of this thesis focuses on this area. In summary, negative symptoms should be considered a clear and primary target for early intervention in patients diagnosed with schizophrenia to ensure maximum recovery, including symptomatic, functional and psychosocial recovery. For this reason, the efforts of this doctoral thesis have focused on the conceptualization, evaluation, classification (both clinical and biological), evolution and prediction of negative symptoms severity in the early stages of schizophrenia.

La esquizofrenia es un trastorno psiquiátrico grave, un síndrome complejo y heterogéneo originado por la alteración del desarrollo del cerebro por factor genéticos o ambientales. Las bases genéticas pueden estar presentes en individuos sin enfermedad como en hermanos de pacientes y pueden ser identificadas a través de marcadores biológicos. Los signos neurológicos menores son discretas alteraciones sensitivo-motoras asociadas con un desarrollo cerebral alterado que se han propuesto como un endofenotipo de la esquizofrenia. Un perfil específico de temperamento y carácter así como la presencia de rasgos de personalidad esquizotípicos también se han relacionado con rasgos de personalidad esquizotípicos se han propuesto como un marcador de vulnerabilidad a la esquizofrenia. La etiopatogénesis de la esquizofrenia sugiere que puede haber una “alteración progresiva del neurodesarrollo”. Esta visión aboga por una alteración en los circuitos funcionales que implican áreas de asociación heteromodal más que alteraciones específicas en un área concreta del cerebro. El objetivo de este estudio es explorar las anomalías de conectividad funcional en el Default Mode Network relacionados con la asociación entre signos neurológicos menores y rasgos de personalidad en la esquizofrenia. Para investigar esta asociación se plantea un estudio transversal comparando un grupo de pacientes con esquizofrenia, un grupo de parientes no afectos de pacientes y un grupo de sujetos sanos, para explorar la asociación de estos posibles marcadores biológicos de esquizofrenia se estudio: a) Asociación entre signos neurológicos menores y rasgos de personalidad : Inventario de temperamento y carácter TCI, Cuestionario de personalidad esquizotípica SPQ) y una evaluación de los signos neurológicos menores. b) Asociación entre cambios en la conectividad cerebral en el default mode network con la presencia de signos neurológicos: fMRI en estado de reposo.. El principal hallazgo de este estudio es que los pacientes con esquizofrenia y los parientes no afectos presentan un perfil específico de temperamento y carácter con más rasgos de personalidad esquizotípicos que se correlacionan con una mayor presencia se signos neurológicos menores. Los resultados revelan que la asociación entre estos posibles biomarcadores a nivel teórico como el temperamento (especialmente la evitación del daño, la búsqueda de recompensa y la persistencia) y el carácter (especialmente la autodirección y la cooperación) que se correlaciona con la presencia de signos neurológicos menores en toda la muestra. También los rasgos esquizotípicos de personalidad mostraron una fuerte correlación con la presencia de signos neurológicos menores en toda la muestra. Los resultados muestran la susceptibilidad a los signos neurológicos menores y a la esquizofrenia está relacionada en ambos casos con diferencias individuales en aspectos de personalidad en parientes no psicóticos de pacientes con esquizofrenia. Estos hallazgos subrayan el valor de usar ambos parámetros para el estudio de poblaciones de riesgo. Los resultados de neuroimagen mostraron cambios en la conectividad de las redes neuronales por defecto posiblemente asociados a la presencia de signos neurológicos menores. Estos hallazgos apoyan la teoría de la dismetría cognitiva como una posible disfunción en las conexiones córtico-tálamo-cerebelares. Este modelo también podría explicar la diversidad de síntomas de la esquizofrenia y sus asociaciones (como en este estudio que incluye personalidad y funciones sensitivo-motoras)., Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that has a profound effect on both the individuals affected and society. This common mental illness is a complex, heterogeneous behavioural and cognitive syndrome that seems to originate from disruption of brain development caused by genetic or environmental factors, or both. The genetic basis may be present in individuals without disease, as in the case of relatives of patients, being detectable through biological markers. Neurological soft signs (NSS) are discrete sensorimotor impairments associated with deviant brain development that were postulate as an endophenotype of schizophrenic spectrum disorder. Also the personality traits have been proposed as a vulnerability marker in schizophrenia. A specific profile of temperament and character and the schizotypal personality traits have also been correlated with schizotypal personality traits. These traits and some neurological abnormalities have been shown to aggregate in the relatives of schizophrenia patients. The etiopathogenesis of schizophrenia suggests it may be a "progressive neurodevelopmental disorder". This view postulates a disruption in functional circuits involving hetero modal association areas rather than a specific abnormality in a single brain region. The aim of this study is to explore the abnormalities in the functional connectivity of the default mode network related to the association between neurological soft signs and personality in schizophrenia. To investigate this a cross-sectional study is proposed, comparing a group of patients with schizophrenia, a group of unaffected relatives and a group of healthy controls. In order to explore the association of these potential biomarkers of schizophrenia the study was composed of two parts: a) To explore the association between neurological soft signs and personality traits in schizophrenia, two personality examinations (Temperament and Character Inventory and the Schizotypal Personality Questionnaire) and an evaluation of Neurological Soft Signs were performed. b) To explore the association between cerebral connectivity changes in the default mode network with the presence of neurological soft signs in schizophrenia a functional magnetic resonance scan was performed on participants in a resting state. The major finding in this study was that patients with schizophrenia and non-psychotic relatives display a unique profile of temperament and character and more schizotypal traits that correlate with higher presence of NSS. Our results reveal an association between these hypothesized vulnerability markers, as temperament (especially harm avoidance, reward dependence and persistence) and character (especially self-directedness and cooperativeness) correlated with the presence of NSS in the entire sample. Also the schizotypal traits (total scores and subscores) showed a very strong correlation with the presence of NSS in the entire sample. The results showed that susceptibility to NSS and to schizophrenia are both related to individual differences in personality features in non-psychotic relatives of patients with schizophrenia. These findings highlight the value of using both assessments to study high risk populations. The neuroimaging results showed connectivity changes in the default mode network with a possible association with the presence of neurological soft signs. These findings support the theory of cognitive dysmetria as a possible dysfunction in cortical-thalamic-cerebellar connectivity. This model also could explain the diversity of symptoms in schizophrenia and their associations (like this study that includes personality and sensory and motor functions). One strength of the study is that the relatives of patients with schizophrenia had no familial ties to the patients used, thus decreasing the possibility that similar upbringing would confound the results.

[cat] Objectiu: Identificar els factors de risc que influeixen en que les infermeres de Salut Mental siguin objecte de conductes violentes per part de pacient diagnosticats d’esquizofrènia. Metodologia: Estudi descriptiu, observacional, transversal de 146 pacients ingressats a unitats de salut mental. Els factors de risc es van classificar d’acord al model de Chappell i Di Martino. Es van recollir variables sociodemogràfiques, clíniques mitjançant l’escala de predicció i avaluació del risc de violència (EPERV-55) i l’escala de Risc de Violència de Plutchik (RV) i registres d’incidents violents. Resultats: Els factors de risc que van presentar diferencies estadísticament significatives van ser, per a la violència verbal vers el personal d’infermeria: el sexe masculí (p=0,033), el consum de cànnabis (p=0,001), l’absència de permisos (p, [eng] Objective: To identify risk factors that influence Mental Health Nursing are subjected to violent behavior from patients diagnosed with schizophrenia. Methodology: descriptive, observational, transversal study of 146 patients admitted to mental health units. Risk factors were classified according to the conceptual model Chappell and Di Martino. Sociodemographic and clinical variables were collected by the scale prediction and assessment of risk of violence (EPERV-55) and Risk scale Violence Plutchik (RV) and records of violent incidents. Results: The risk factors were statistically significant differences for the verbal violence against nursing: male gender (p = 0.033), cannabis (p = 0.001), the absence of permissions (p

[spa] La esquizofrenia es un trastorno que ha sido ampliamente estudiado y en el que la aparición de los primeros fármacos antipsicóticos, a partir de la década de los 50, resultó una gran revolución en el control de muchos de los síntomas que comporta, como son los delirios y las alucinaciones, conocidos también como síntomas positivos. Pero el papel de los fármacos antipsicóticos sobre los llamados síntomas negativos de la esquizofrenia (apatía, abulia, escasa implicación en actividades sociales y disminución de la expresividad emocional) ha sido mucho más limitado, teniendo escaso impacto sobre ellos. Esto ha hecho que grandes esfuerzos se hayan dirigido a la búsqueda de nuevas dianas de tratamiento y nuevas estrategias terapéuticas orientadas a la mejoría de los síntomas negativos. La correcta tipificación de los síntomas negativos resulta un aspecto clave a la hora de buscar nuevas estrategias de tratamiento. En las últimas décadas se han desarrollado diversas escalas clínicas para su cuantificación y medida, pero su uso ha evidenciado claras limitaciones psicométricas. Ante este panorama, recientemente se han elaborado nuevas escalas clínicas que, sin estas limitaciones, nos permiten cuantificar de manera más eficaz estos síntomas. Entre ellas, la versión inglesa de la escala CAINS (Entrevista Clínica de Evaluación de Síntomas Negativos) ha demostrado unas características óptimas en la cuantificación de los síntomas negativos. Por otro lado, la búsqueda de marcadores biológicos periféricos con el objetivo de predecir el pronóstico, evolución, respuesta al tratamiento y clasificar mejor los trastornos psiquiátricos también ha sido un foco para la investigación en psiquiatría. Marcadores inflamatorios, inmunológicos o neurotróficos han sido objeto de estudio con este propósito. Se ha evidenciado que algunos factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), podrían tener un papel clave en la etiología y/o fisiopatología de las enfermedades mentales, y en concreto en la esquizofrenia. En este contexto, se considera que establecer una tipificación más exhaustiva de los síntomas negativos de la esquizofrenia es un tema de elevado interés en el campo de la esquizofrenia. Por ello, los esfuerzos de esta tesis doctoral se han centrado en la tipificación de los síntomas negativos de la esquizofrenia; por un lado en la tipificación clínica, a través de la traducción al español y validación de la versión española de la escala CAINS para la medida de los síntomas negativos de la esquizofrenia, presentada en el experimento 1, y la tipificación biológica, a través de la búsqueda de un biomarcador sanguíneo periférico (BDNF) que se asocie a los síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia, presentada en el experimento 2 de esta tesis doctoral., [eng] Schizophrenia is a disorder that has been extensively studied but the role of antipsychotic drugs on the so-called negative symptoms of schizophrenia (apathy, abulia, poor involvement in social activities, and decreased emotional expressiveness) has been much more limited, with little impact on them. Great efforts have been directed to the search for new targets of treatment and new therapeutic strategies oriented to the improvement of negative symptoms. In the last decades, several clinical scales have been developed for quantification and measurement, but their use has evidenced clear psychometric limitations. Given this scenario, new clinical scales have recently been developed that, without these limitations, allow us to quantify these symptoms more effectively. Among them, the English version of the CAINS (Clinical Interview for the Evaluation of Negative Symptoms) scale has demonstrated optimal characteristics in the quantification of negative symptoms. On the other hand, the search for peripheral biological markers with the aim of predicting prognosis, evolution, response to treatment and better classifying psychiatric disorders has also been a focus for research in psychiatry. It has been shown that some neurotrophic factors, such as brain-derived neurotrophic factor (BDNF), may play a key role in the etiology and / or pathophysiology of mental illness, particularly schizophrenia. In this context, it is considered that establishing a more comprehensive classification of the negative symptoms of schizophrenia is a subject of high interest in the field of schizophrenia. For this reason, the efforts of this doctoral thesis have focused on the typification of the negative symptoms of schizophrenia. So the objectives of this thesis are: the clinical typification, through the translation into Spanish and validation of the Spanish version of the CAINS scale for the measurement of negative symptoms of schizophrenia, and biological typing, through the search for a biomarker (BDNF) that is associated with negative symptoms in patients with schizophrenia.

L'etiologia de l'esquizofrènia és encara desconeguda però hi ha evidències que l'ADN mitocondrial (ADNmt), que s'hereta exclusivament a través de la mare, està implicat en el desenvolupament d'aquesta malaltia. La present tesi doctoral es va realitzar basant-se en aquesta hipòtesi. En el primer treball es van recollir totes les evidències d'herència materna, disfunció mitocondrial i alteracions de l’ADNmt associades a l'esquizofrènia i es va identificar la presència de simptomatologia psicòtica en pacients amb un trastorn mitocondrial causat per una mutació en l'ADNmt. El segon treball va analitzar el risc de presentar esquizofrènia i altres malalties psiquiàtriques en familiars, considerant si compartien o no l'ADNmt amb el pacient. Els familiars que compartien l'ADNmt amb un pacient tenien més risc de presentar esquizofrènia i, a més, les dones tenien més risc de presentar depressió, trastorns d'ansietat i característiques clíniques associades a trastorns mitocondrials. El tercer estudi va comparar les característiques clíniques freqüentment presents en les malalties mitocondrials entre un grup de pacients amb esquizofrènia i un grup control. Es va observar que la fatiga crònica i les crisis epilèptiques eren significativament més freqüents en el grup de pacients. Les conclusions d'aquesta tesi doctoral són les següents: 1) Hi ha evidències de disfunció mitocondrial i d'herència materna en l'esquizofrènia, i la simptomatologia psicòtica es pot presentar en pacients amb un trastorn mitocondrial causat per una mutació en l'ADNmt; 2) Els familiars que comparteixen l'ADNmt amb un pacient d'esquizofrènia tenen més risc de presentar la malaltia, i en dones, compartir l'ADNmt amb un pacient d'esquizofrènia confereix risc per desenvolupar altres malalties psiquiàtriques com la depressió i els trastorns d'ansietat; i 3) Característiques clíniques associades a les malalties mitocondrials són més freqüents en els pacients amb esquizofrènia que en la població control., La etiología de la esquizofrenia es aún desconocida pero hay evidencias de que el ADN mitocondrial (ADNmt), que se hereda exclusivamente a través de la madre, está implicado en el desarrollo de esta enfermedad. La presente tesis doctoral se realizó basándose en esta hipótesis. En el primer trabajo se recogieron todas las evidencias de herencia materna, disfunción mitocondrial y alteraciones del ADNmt asociadas a la esquizofrenia y se identificó la presencia de sintomatología psicótica en pacientes con un trastorno mitocondrial causado por una mutación en el ADNmt. El segundo trabajo analizó el riesgo de presentar esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas en familiares, considerando si compartían o no el ADNmt con el paciente. Los familiares que compartían el ADNmt con un paciente tenían más riesgo de presentar esquizofrenia y, además, las mujeres tenían más riesgo de presentar depresión, trastornos de ansiedad y características clínicas asociadas a trastornos mitocondriales. El tercer estudio comparó las características clínicas frecuentemente presentes en las enfermedades mitocondriales entre un grupo de pacientes con esquizofrenia y un grupo control. Se observó que la fatiga crónica y las crisis epilépticas eran significativamente más frecuentes en el grupo de pacientes. Las conclusiones de esta tesis doctoral son las siguientes: 1) Existen evidencias de disfunción mitocondrial y de herencia materna en la esquizofrenia, y la sintomatología psicótica puede presentarse en pacientes con un trastorno mitocondrial causado por una mutación en el ADNmt; 2) Los familiares que comparten el ADNmt con un paciente de esquizofrenia tienen más riesgo de presentar la enfermedad, y en mujeres, compartir el ADNmt con un paciente de esquizofrenia confiere riesgo para desarrollar otras enfermedades psiquiátricas como la depresión y los trastornos de ansiedad; y 3) Características clínicas asociadas a las enfermedades mitocondriales son más frecuentes en los pacientes con esquizofrenia que en la población control., The etiology of schizophrenia is unknown but there is evidence that mitochondrial DNA (mtDNA), which is inherited exclusively from the mother, is involved in the development of this disease. This thesis was conceived based on this assumption. In the first study all evidence of maternal inheritance, mitochondrial dysfunction and mtDNA alterations associated with schizophrenia were collected, and the presence of psychotic symptoms in patients with mitochondrial dysfunction caused by mutations in mtDNA were identified. The second study analyzed the risk of schizophrenia and other psychiatric disorders in relatives, considering if they shared or did not share mtDNA with the patient. Family members who shared mtDNA with a patient had a higher risk of developing schizophrenia and, moreover, women were more likely to develop depression, anxiety disorders and clinical features associated with mitochondrial disorders. The third study compared the clinical features often present in mitochondrial diseases between schizophrenia patients and control subjects. It was observed that chronic fatigue and seizures were significantly more frequent in the group of patients. The conclusions of this thesis are: 1) There is evidence of mitochondrial dysfunction and maternal inheritance in schizophrenia and psychotic symptoms can occur in patients with a mitochondrial disorder caused by a mtDNA mutation; 2) Family members who share mtDNA with a schizophrenic patient have higher risk of developing the disease than those who do not share mtDNA and, in women, to share mtDNA with a schizophrenic patient confers risk for other psychiatric illnesses such as depression and anxiety disorders; and 3) Clinical features associated with mitochondrial disorders are more common in patients with schizophrenia than in the control population.

Introducció. Una de les característiques primàries en l’esquizofrènia i en el trastorn esquizoafectiu és la pèrdua de les funcions neurocognitives. Els programes de rehabilitació cognitiva, tot i que han mostrat bons resultats sobre la neurocognició; són tractaments que presenten notables limitacions en la generalització de la seva eficàcia, així com en el manteniment d’aquesta en el temps. L’objectiu principal d’aquest estudi va ser avaluar l’efectivitat d’un nou programa de rehabilitació cognitiva, el Guttmann NeuropersonalTrainer®-Salud Mental, (GNPT®-SM), en adults en fases inicials de l’esquizofrènia i/o del trastorn esquizoafectiu. Mètode. Es va avaluar l’efectivitat del programa GNPT®-SM a través d’un assaig clínic, de caràcter prospectiu, obert i aleatori. S’avaluà l’efectivitat en termes de funcionament neurocognitiu, simptomatologia i en funcionalitat global. Tanmateix, s’estudià el manteniment de l’efecte en el temps. Resultats. Els anàlisis MANOVAs van revelar resultats estadísticament significatius en la interacció Grup x Temps en memòria verbal i en funcions executives. Els tamanys de l’efecte obtinguts van ser moderats-alts (d= 0.53-0.93). Es va observar un augment del rendiment per a la globalitat de les funcions cognitives així com també millores en els símptomes d’ansietat i depressió, i en la qualitat de vida en els pacients del grup GNPT®-SM. Conclusions. Els pacients amb primer episodi d’esquizofrènia o trastorn esquizoafectiu que van atendre el GNPT®-SM, van millorar significativament els dèficits de memòria verbal i memòria de treball, en comparació amb els pacients del grup control. Implicacions. Aquest estudi ofereix evidències a favor de l’efectivitat del GNPT®-SM com a instrument d’intervenció terapèutica per a la millora dels dèficits cognitius, de la simptomatologia, funcionalitat i qualitat de vida, en pacients amb psicosi de diagnòstic recent., Introducción. Una de las características primarias en la esquizofrenia y en el trastorno esquizoafectivo es la pérdida de las funciones neurocognitivas. Los programas de rehabilitación cognitiva han demostrado buenos resultados sobre la neurocognición; sin embargo, estos tratamientos presentan notables limitaciones en la generalización de su eficacia, así como en su mantenimiento en el tiempo. El objetivo principal de este estudio fue evaluar la efectividad de un nuevo programa computarizado de rehabilitación cognitiva, el Guttmann NeuropersonalTrainer®-Salud Mental (GNPT®-SM), en adultos en fases iniciales de esquizofrenia y/o del trastorno esquizoafectivo. Método. Se evalúo la efectividad del programa GNPT®-SM a través de un ensayo clínico, de carácter prospectivo, abierto y aleatorio. Se evaluó la efectividad en términos de funcionamiento neurocognitivo, sintomático y funcionalidad global. Asimismo, se estudió el mantenimiento del efecto en el tiempo. Resultados. Los análisis MANOVAs revelaron resultados estadísticamente significativos en la interacción de Grupo x Tiempo en memoria verbal y funciones ejecutivas. Los tamaños del efecto obtenidos fueron moderados-altos (d= 0.53-0.93). Se observó un aumento del rendimiento para la globalidad de las funciones cognitivas así como también mejorías en los síntomas de ansiedad y depresión, y en la calidad de vida en los pacientes del grupo GNPT®-SM. Conclusiones. Los pacientes con primer episodio de esquizofrenia y/o del trastorno esquizoafectivo que recibieron el GNPT®-SM mejoraron significativamente en los déficits de memoria verbal y de memoria de trabajo en comparación con los pacientes del grupo control. Implicaciones. Este estudio ofrece evidencias a favor de la efectividad del GNPT®-SM como un instrumento de intervención terapéutica para la mejora de los déficits cognitivos, de la sintomatología, de la funcionalidad, y de la calidad de vida en pacientes con psicosis de diagnóstico reciente., Introduction. Cognitive impairment is a core feature in schizophrenia and schizoaffective disorders. Cognitive rehabilitation interventions have shown efficacy in neurocognition; however, these treatments have important limitations on the maintenance and generalization of treatment effects over time. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of a new computerized cognitive rehabilitation program, the Guttmann NeuropersonalTrainer®-Salud Mental (GNPT®-SM), on adults with early onset schizophrenia and/or schizoaffective disorder. Method. A randomized clinical trial evaluated the effectiveness of this program. Neurocognitive, clinical and psychosocial functioning outcomes were evaluated. Results. MANOVAs analysis showed significance results on verbal memory and executive functioning in Group x Time interaction. Effect sizes were moderate-high (d= 0.53 to 0.93). Reduction in anxiety and depressive symptoms and improvements in the global cognitive function scale were observed in the GNPT®-SM group, as well as an increase on global functioning and quality of life outcomes. Conclusions. Early onset schizophrenia and schizoaffective disorder patients that received the GNPT®-SM intervention showed a significant improvement on verbal and working memory outcomes. Implications. The present study offers scientific evidence on GNPT®-SM effectiveness as a treatment for cognitive impairment and functioning, clinical symptoms, and quality of life in adults in the early stages of psychosis.

Introducción Los estudios de terapia estrogénica en mujeres postmenopáusicas proporcionan pruebas de un efecto de las hormonas sexuales sobre la función cognitiva. Los estrógenos han demostrado alguna utilidad para prevenir el declive normal relacionado con la edad en las funciones cognitivas, especialmente en memoria. El potencial terapéutico de los estrógenos en la esquizofrenia es cada vez más reconocido. El raloxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos (SERM), que parece actuar de manera similar a los estrógenos conjugados en los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos del cerebro, y puede ser una mejor opción terapéutica, ya que no tiene los efectos negativos de los estrógenos sobre el tejido mamario y el tejido uterino. Objetivos: • Evaluar el efecto del raloxifeno como tratamiento adyuvante para los síntomas cognitivos en las mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia. • Evaluar la asociación entre la psicopatología y el funcionamiento neuropsicológico, tras el tratamiento. • Conocer el efecto tras la retirada del fármaco y posterior reintroducción Métodos: Artículo 1: Ensayo clínico de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, controlado con placebo. Las pacientes fueron reclutadas de las unidades de hospitalización y consultas externas del Parc Sanitari Sant Joan de Deu y la Corporación Sanitaria Parc Taulí. Treinta y tres mujeres postmenopáusicas con esquizofrenia (DSM-IV-TR) fueron aleatorizadas a recibir raloxifeno (16 mujeres) o placebo (17 mujeres). Las medidas de eficacia son: tests de memoria, tests de atención y de funcionamiento ejecutivo. Se evaluaron al inicio y en la semana 12. Artículo 2: A través de la metodología de caso único se ha explorado cómo podría actuar el raloxifeno sobre síntomas clínicos y funcionamiento neuropsicológico, de una mujer postmenopáusica con esquizofrenia. Se ha realizado un periodo de seguimiento de 12 meses, donde se evaluaba también el efecto de la retirada del fármaco y posterior reintroducción, dado que ningún estudio lo había investigado. En este caso los resultados de eficacia se compararon con valores normalizados de los diferentes tests. Resultados Artículo 1: Los grupos fueron homogéneos en cada una de las variables relevantes al inicio del tratamiento. Las pacientes tratadas con raloxifeno obtuvieron mejores resultados en áreas relacionadas con el funcionamiento ejecutivo y aspectos relacionados con la memoria. Dicha mejora no correlacionó con la mejoría clínica. Artículo 2: Respecto las variables neuropsicológicas se tomaron medidas en el momento basal, a los 6 meses y los 3 meses sin tratamiento. No se tomaron medidas tras la reintroducción del raloxifeno 60 mg. Encontramos una mejora clínicamente relevante a los 6 meses de tratamiento en el parámetro de resistencia a la interferencia del test de Stroop y en el test de velocidad de procesamiento del TMT-A. El resto de parámetros se mantuvieron sin cambios. A los 3 meses de retirar el tratamiento hubo un empeoramiento clínicamente relevante en el test de Stroop (interferencia) y en el test de evocación de palabras, bajando a rendimientos peores que en el nivel basal. El resto de parámetros evaluados se mantuvieron estables. Conclusiones • El raloxifeno parece tener un efecto positivo sobre algunas funciones cognitivas en mujeres postmenopáusicas que padecen esquizofrenia. • Las funciones que mejoran son: áreas de la memoria verbal, la velocidad de procesamiento y algunas funciones ejecutivas, como resistencia a la interferencia y evocación fonética. • No hay asociación clara de que la mejoría de las funciones cognitivas se relacione con la mejoría de los síntomas clínicos. • La retirada del fármaco podría ocasionar de nuevo un empeoramiento de los síntomas cognitivos y clínicos., Introduction Studies of estrogen therapy in postmenopausal women have demonstrated the effect of sex hormones on cognitive function. Estrogens have been shown to be useful in preventing the normal decline in cognitive function, especially that of memory, associated with age. The therapeutic potential of estrogens is increasingly being recognized. Raloxifene is a selective estrogen receptor modulator (SERM) that appears to act in a similar way to conjugated estrogens in the dopaminergic and serotoninergic systems of the brain, and it may be a preferable therapeutic option, since it does not have the possible negative effects of estrogens on mammary and uterine tissue. Objectives: • To evaluate the usefulness of raloxifene as an adjuvant treatment for the cognitive symptoms of post-menopausal women with schizophrenia. • To better understand the relationship between psychopathological improvement and cognitive results. • To learn of the effects following withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction. Methods: Article 1: Randomized 12-week double-blind clinical trial with parallel groups, controlled with placebo. The patients were recruited from the hospital units and outpatient clinics of the Parc Sant Joan de Déu, and the Corporació Sanitària Parc Taulí,. Thirty-three post-menopausal women with schizophrenia (DSM-IV-TR) were randomized to receive raloxifene (16 women) or placebo (17 women). Efficacy was measured with memory tests, attention tests, and executive functioning tests. Participants were assessed at the outset and at week twelve. Article 2: Based on the single-case methodology we explored how raloxifene might act upon clinical symptoms and neuropsychological functioning in a post-menopausal woman with schizophrenia. With a twelve-month follow-up period it was possible also to evaluate the effect of withdrawal of the drug and its subsequent reintroduction, which no prior study had examined. In this case the results for efficacy were compared with normalized values of different tests. Results Article 1: The groups were homogeneous in each of the relevant variables at the outset of treatment. The addition of raloxifene to regular antipsychotic treatment showed: We found significant differences in any aspects of memory and executive function. Patients treated with raloxifene do better in areas related to executive functioning and memory aspects. This improvement does not correlate with clinical improvement. Article 2: Regarding the neuropsychological variables, measurement was carried out at baseline, 6 months, and 3 months without treatment. We do not have measurements following the reintroduction of raloxifene 60 mg. We found clinically relevant improvement at 6 months of treatment in the parameter of resistance to interference in the Stroop test, and in the test of processing speed of the TMT-A. The other parameters showed no change. At 3 months following withdrawal of treatment there was a clinically relevant worsening on the Stroop test (interference) and on the word eliciting test, with performance dipping below baseline levels. The other parameters remained stable. Conclusions • Raloxifene seems to have a positive effect on some cognitive functions in post-menopausal women suffering schizophrenia. • The functions that improved seem to be those related to verbal memory, processing speed, and executive functions such as resistance to interference and phonetic fluency. • There was no clear correlation between improvement in cognitive function and improvement in clinical symptoms. • Following the withdrawal of the medication, there may be a worsening of cognitive and clinical symptoms.

Psychotic disorders including bipolar disorder and schizophrenia are a leading cause of disability across the world but the underlying pathophysiological mechanisms remain poorly understood. Available treatments are inadequate for some sets of symptoms as is the case for negative symptoms in schizophrenia. Alterations in brain connectivity, synaptic plasticity, N-methyl D aspartate receptor (NMDAR) signalling and calcium homeostasis have been suggested to contribute to these disorders. However, the particular transcriptional programmes altered in these disorders are not fully characterised. Previous data suggested that the transcription factors specificity protein 4 (SP4) and SP1 may be involved in the pathophysiology of psychotic disorders. We hypothesized that the expression and/or function of SP4 and SP1 may be altered in psychotic disorders through the regulation of transcriptional programmes involved in neuronal patterning, synaptic plasticity and glutamate signalling. In this doctoral Thesis we aimed to characterise the contribution of SP4 and SP1 transcription factors to the pathophysiology of psychotic disorders. By using real time quantitative RT-PCR and/or immunoblot techniques, we analysed the expression of SP factors, of SP4 S770 phosphorylation and/or of selected SP-regulated gene targets in at least one of the following substrates: (i) rat cerebellar granule neurons (CGNs), (ii) the postmortem brains of bipolar disorder, schizophrenia and control subjects, (iii) peripheral mononuclear blood cells (PMBC) of first-episode psychosis, and (iv) the rodent hippocampus after NMDAR blockade and antipsychotic treatment. We found that membrane depolarisation regulates SP4 protein levels in CGNs by preventing SP4 degradation via the ubiquitin-proteasoma pathway and that lithium prevents SP4 degradation and increases SP1 gene expression in non-depolarising conditions. In postmortem human tissue, we found a reduction in protein but not mRNA expression of SP4 and SP1 in the cerebellum in subjects with bipolar disorder and in subjects with more severe negative symptoms in schizophrenia. We have also found reduced expression of protein and mRNA levels of SP4 in the prefrontal cortex in bipolar disorder and of SP1 in the same region in schizophrenia, suggesting a disorder-specific regulation in this area. In contrast, both SP4 and SP1 protein and mRNA levels were increased in the hippocampus in schizophrenia. Consistent with this, we also observed an increase of SP1 and SP4 protein levels in the hippocampus of a mouse model of psychosis, but not in the hippocampus of a rat model of chronic antipsychotic treatment, suggesting that this upregulation may be present from the early stages of psychosis. We further characterised the phosphorylation of SP4 at serine 770 (S770), which is regulated by membrane depolarisation and NMDAR activity. We found an increase of SP4 S770 phosphorylation in conditions where SP4 protein levels are reduced, namely in the cerebellum of bipolar disorder and of schizophrenia patients with more severe negative symptoms, as well as in PMBC in first-episode psychotic patients. These results suggest that an imbalance in SP4 abundance may be regulated by NMDAR-dependent SP4 phosphorylation in the brain. Moreover, we found that reduced expression of NR2A and DRD2 in the cerebellum of schizophrenia patients correlated with more severe negative symptoms and SP protein levels. Additionally, we show here evidence for an imbalance in the SP4-NWK2-NR1 pathway in the cerebellum of patients with bipolar disorder. This pathway is involved in NR1 subunit availability on the cell surface, suggesting that SP4 could contribute to altered NR1 receptor trafficking in psychotic disorders. Together, the results presented in this Thesis suggest an imbalance in SP4 and SP1 transcription factors in the brains of patients with bipolar disorder and schizophrenia that may contribute to alterations in NMDAR receptor signalling and thereby to the impaired synaptic plasticity and altered brain connectivity observed in psychotic disorders.

la relació entre simptomatologia obsessiva-compulsiva i psicòtica és una controversia psiquiàtrica de llarga tradició que roman encara sense aclarir. En aquest context general, la present tesi doctoral vatenir com a objectiu principal valorar l'estatus nosològic d'aquells pacients diagnosticats de trastorn obsessiu-compulsiu (TOC) i trastorn psicòtic (esquizofrènia o trastorn esquizoafectiu). En primer lloc, es va dur a terme una revisió sistemàtica sobre la matèria, per tal d'exposar un marc teòric actualitzat sobre aquesta qüestió, així com d'altres línies d'investigació associades a aquesta comorbilitat (p.e. prevalença, etiopatogènia). Posteriorment, es va realitzar un estudi comparatiu el qual no va evidenciar diferències significatives en una majoria de les variables avaluades entre pacients amb aquesta comorbilitat (n=30) i subjectes amb trastorn psicòtic (n=37) (p.e. psicopatologia, qualitat de vida, curs clínic, neuropsicología i tractament psicofarmacològic). Finalment, a partir d'un estudi de cas inclòs com a publicació complementària es va indicar, a més, l'adequació de realitzar algunes adaptacions al tractament psicològic per al TOC en pacients amb aquesta comorbilitat. En conjunt, els resultats obtinguts no van recolzar l'estatus nosològic independent dels subjectes "esquizo-obsessius". Totes aquestes troballes van ser discutits considerant les diferències metodològiques respecte a altres investigacions, així com les implicacions clíniques derivades dels mateixos., la relación entre sintomatología obsesivo-compulsiva y psicótica es una controversia psiquiátrica de larga tradición que permanece todavía sin esclarecer. En este contexto general, la presente tesis doctoral tuvo como objetivo principal valorar el estatus nosológico de aquellos pacientes diagnosticados de trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) y trastorno psicótico (esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo). En primer lugar, se llevó a cabo una revisión sistemática sobre la materia, a fin de exponer un marco teórico actualizado acerca de esta cuestión, así como de otras líneas de investigación asociadas a dicha comorbilidad (p.e. prevalencia, etiopatogenia). Posteriormente, se realizó un estudio comparativo cuyos resultados no evidenciaron diferencias significativas entre pacientes con esta comorbilidad (n=30) y sujetos con trastorno psicótico (n=37) en una mayoría de las variables evaluadas (p.e. psicopatología, calidad de vida, curso clínico, neuropsicología y tratamiento psicofarmacológico). Por último, a partir de un estudio de caso incluido como publicación complementaria se indicó, además, la adecuación de realizar algunas adaptaciones al tratamiento psicológico para el TOC en pacientes con dicha comorbilidad. En conjunto, los resultados obtenidos no apoyaron el estatus nosológico independiente de los sujetos “esquizo-obsesivos”. Todos estos hallazgos fueron discutidos considerando las diferencias metodológicas respecto a otras investigaciones, así como las implicaciones clínicas derivadas de los mismos., the relationship between obsessive-compulsive and psychotic symptoms is a long-standing controversy that remains unresolved. Within this context, the current doctoral thesis had as a main goal to address the nosological status of those patients diagnosed of obsessive-compulsive disorder (OCD) and psychotic disorder (schizophrenia or schizoaffective disorder). Firstly, a systematic review was undertaken in order to display last findings within this theoretical framework, along with other controversies regarding this comorbidity (e.g. prevalence, etiopathogenic mechanisms). Secondly, a comparative study was carried out and underlined no significant differences between patients with this comorbidity (n=30) and non-OCD psychotic patients (n=37) across nearly all the outcome measures (e.g. psychopathology, quality of life, clinical course, neuropsychology and psychopharmacological treatment variables). Finally, a complementary case study also pointed out the psychotherapeutic adjustments for the treatment of OCD among subjects with both disorders. Overall, our results did not support the independent nosological status of "schizo-obsessive" subjects. All these findings were discussed considering methodological differences from other research, and their clinical implications as well.

[spa] La tesis doctoral presenta el diseño del primer protocolo de intervención del juego patológico en pacientes con esquizofrenia y desarrolla el primer estudio controlado que realiza este tipo de terapia. La investigación cuenta con 44 pacientes duales que se dividen en un grupo experimental (23 sujetos) que recibe tratamiento psicológico y en un grupo de control (21 sujetos) que permanece 3 meses sin intervención psicológica. La tesis doctoral cuenta con diferentes objetivos principales: 1) Comprobar la efectividad del programa de tratamiento psicológico cognitivo-conductual para la ludopatía en un formato mixto (individual y grupal) diseñado específicamente para pacientes duales y aplicado en diversos dispositivos de Salud Mental (régimen ambulatorio y de ingreso). Los resultados obtenidos son satisfactorios, ya que el grupo experimental presenta un porcentaje de éxito superior (73,9%) al del grupo de control (19,0%) después del tratamiento y durante el seguimiento, evidenciándose la efectividad de la intervención terapéutica. 2) Conocer las características de los patrones de recaída de los pacientes duales de ambos grupos en el período de observación de 3 meses; y del grupo experimental durante el tratamiento (184 días) y el seguimiento (367 días). Los resultados obtenidos son positivos, ya que el grupo experimental en la observación de 3 meses recae menos que el grupo de control; en el tratamiento, el grupo experimental presenta 4 sujetos que recaen los primeros 30 días (17%), presenta un 65% de posibilidades de que no recaigan antes de 120-130 días y tienen una mediana de tiempo de abstinencia de 180 días, por lo que más de la mitad del grupo con tratamiento no recae en 6 meses; y en el seguimiento, el grupo experimental presenta 5 sujetos que recaen (25%), cuenta con un 90% de posibilidades de que no recaigan antes de 120-140 días y presentan una mediana de tiempo de abstinencia de 360 días, por lo que más de la mitad del grupo tratado no recae en 12 meses. 3) Obtener las posibles variables predictoras del riesgo de recaída en los pacientes duales. En este sentido, los resultados muestran que la edad de inicio de la conducta de juego (p=0,004) es la única variable predictora del riesgo de recaída, por lo que una mayor antigüedad en la conducta patológica de juego plantea mayor riesgo para recaer. 4) Analizar la evolución de los episodios de juego de los pacientes duales del grupo experimental en el tratamiento y el seguimiento. En esta línea, los resultados muestran una disminución del número de episodios de juego en relación con la evaluación pretratamiento, a partir de la observación postratamiento, y un mantenimiento de esta disminución en el seguimiento, aunque se produce un incremento moderado de los episodios de juego en el seguimiento de los 6 y 12 meses. 5) Recoger las variables más significativas de los pacientes duales de la muestra total. Los datos muestran que las variables demográficas más habituales son: sexo masculino (93,2%), edad 26-40 años (56,8%), estado civil soltero (81,8%), estudios primarios (72,8%), pensionista (86,4%), ingreso mensual 301-600 € (84,1%) y apoyo familiar (72,8%); las variables de consumo de sustancias psicoactivas más frecuentes son: no beber alcohol (56,8%), fumar 2-3 paquetes diarios (61,4%) y no ingerir otras sustancias tóxicas (88,6%); las variables de juego más usuales son: en una semana jugar 6-7 días (27,3%), dedicar 1 hora (43,3%) y gastar 12-30 € (31,8%); y las variables de la esquizofrenia más comunes son: presentar un curso de trastorno episódico con síntomas residuales interepisódicos (56,8%), desarrollar la enfermedad entre los 18-30 años (77,3%), contar con una antigüedad en la esquizofrenia superior a 15 años (52,3%) y presentar de 1-5 ingresos psiquiátricos (56,8%) por descompensación psicótica., [eng] The thesis presents the design of the first protocol of intervention of pathological gambling (PG) in patients with schizophrenia (SZ) and develops the first controlled study that tests this type of therapy. In the research 44 dual patients are divided into an experimental group (EG) (23 subjects), receiving psychological treatment for PG, and a control group (CG) (21 subjects), remaining 3 months without psychological intervention. The main objectives are: 1) Determine the effectiveness of a cognitive behavioral treatment for PG in a mixed format, specifically designed for dual patients and applied in various facilities of Mental Health. The results are satisfactory, since the EG has a higher success rate (73.9%), than the CG (19.0%) after treatment and during follow-up. 2) Know the characteristics of patterns of relapse in dual patients in both groups in the observational period of 3 months; and in the EG during treatment (184 days) and monitoring (367 days). The results are positive, since the relapse rate of the EG in the 3-month observation is lower than the CG; in treatment, the EG has a 65% chance that do not relapse 120-130 days and has a median time of 180 days abstinence; and in monitoring, the EG has a 90% chance that do not fall before 120-140 days and has a median time of 360 days of abstinence. 3) Obtain the possible predictors of risk of relapse in dual patients. In this sense, the results show that the only predictor of the risk of relapse is the age of onset of gambling behavior (p = 0.004). 4) To analyze the evolution of the game episodes of dual patients in the EG in the treatment and the monitoring. Along these lines, the results show a decrease in the number of episodes of gambling relative to the pretreatment evaluation, from the post-treatment observation, and maintenance of the decrease in the follow up, while a moderate increase in episodes of gambling occurs in 6 and 12 months follow-up. 5) Collect the most significant variables (demographic, consumption of psychoactive substances, variables regarding PG and SZ) of dual patients of the total sample.

Els estudis genètics en el marc de la psicosi es complementen amb els més ambientals. La complexitat dels primers a l’hora de tractar als nostres pacients i millorar el seu pronòstic fan que treballs com el present es portin a terme. Trobar les relacions que s’estableixen entre l’ambient familiar, la cognició i els trets de personalitat en els pacients psicòtics és un primer pas per a que estudis posteriors puguin localitzar quins aspectes modificar a nivell de personalitat i d’ambient familiar per a optimitzar el rendiment cognitiu. L’objectiu del present treball es averiguar les relacions establertes entre els trets de personalitat, l’ambient familiar i la funció cognitiva en els pacients amb un trastorn psicòtic. S’ha recollit una mostra toral de 72 pacients amb els seus familiars i s’ha administrat una bateria de proves per evaluar els tres aspectes referits: el WCST , els subtests de dígits i lletres i números del WAIS-III, el TMT A i B, el test STROOP, l’índex SUA, el NEO-PIr, el TCIr i l’escala d’ambient familiar FES. El factor apertura del NEO-PIr apareix com un factor positiu per al manteniment de la funció cognitiva i es relaciona de forma inversa amb la simptomatología negativa. Els resultats obtinguts pareixen indicar-nos que estem davant un espectre de la psicosis i no davant categories diagnòstiques. L’emfasi moral- religiós en el nucli familiar s’asocia a un pitjor rendiment cognitiu en atenció sostinguda i cognició global. Un ambient familiar amb una elevada organització i control implica una pitjor flexibilitat cognitiva en els pacients psicòtics. Un ambient familiar amb una elevada cohesió, expressivitat i conflicte també impliquen un pitjor rendiment cognitiu global. També existeixen trets de personalitat que es relacionen amb caracteristiques del clima familiar., Los estudios genéticos en el marco de la psicosis se complementan con los de índole más ambiental. La complejidad de los primeros a la hora de poder tratar a nuestros pacientes y mejorar su pronóstico hacen que trabajos como el presente se lleven a cabo. Hallar las relaciones que se establecen entre el ambiente familiar, la cognición y los rasgos de personalidad en los pacientes psicóticos es un primer paso para que estudios posteriores puedan hallar qué aspectos modificar a nivel de personalidad y de ambiente familiar para optimizar el rendimiento cognitivo. El objetivo principal de esta tesis es esclarecer las relaciones establecidas entre los rasgos de personalidad, el ambiente familiar y la función cognitiva que se dan en los pacientes con un trastorno psicótico. Para ello se ha recogido una muestra total de 72 pacientes con sus familiares y se les ha administrado una batería de pruebas para evaluar los tres aspectos mencionados: el WCST, los subtest de dígitos y letras y números del WAIS-III, TMT A y B, el test STROOP, el Índice SUA, el NEO-PIr, TCIr, y la escala de ambiente familiar FES. El factor apertura del NEO-PI-R aparece como un factor positivo para el mantenimiento del funcionamiento de dicha función cognitiva, y además, se relaciona de forma inversa con la sintomatología negativa. Los resultados obtenidos parecen indicarnos que estamos ante un espectro de la psicosis y no ante categorías diagnósticas. El énfasis moral-religioso en el núcleo familiar se asocia con un peor rendimiento cognitivo en atención sostenida y cognición global. Un ambiente familiar con elevada organización y control implica una peor flexibilidad cognitiva en los pacientes psicóticos. Un ambiente familiar con una elevada cohesión, expresividad y conflicto también implican un peor rendimiento cognitivo global. También existen rasgos de personalidad que se relacionan con características del clima familiar., Genetic studies in the context of psychosis are complemented by the more environmental nature. The complexity of the first when it comes to treating our patients and improve its forecast made that works such as are carried out. Find relationships between family environment, cognition and the traits of personality in psychotic patients is the first step so that further studies can find which aspects modify level of personality and family environment to optimize cognitive performance. The main objective of this thesis is to clarify the relationship between the traits of personality, the family environment and cognitive function that occur in patients with a psychotic disorder. This is picked up a total sample of 72 patients with their families and has been administered a battery of tests to assess the three aspects mentioned: the WCST, the subtest of digits and letters and numbers of the WAIS-III, TMT A and B, the STROOP test, index SUA, the NEO-PIr, TCIr and FES family environment scale. Opening factor appears as a positive factor for the maintenance of the functioning of the cognitive function, and in addition, relates in reverse order with the negative symptoms. The results seem to indicate that there is a spectrum of psychosis and not diagnostic categories. The moral-religious emphasis on the nuclear family is associated with worse cognitive performance in sustained attention and global cognition. A family atmosphere with high organization and control involves a worse cognitive flexibility in psychotic patients. A family atmosphere with high cohesion, expressiveness and conflict also imply a worse overall cognitive performance. There are personality traits that are related to characteristics of the family environment.

Introducció: Cuidar una persona amb esquizofrènia genera en la cuidadora canvis en l'estil de vida, amb importants repercussions sobre l'àrea personal i social. La Teoria d'Infermeria del Dèficit d’Autocura de D. Orem té en compte l’atenció a la cuidadora com a agent de cura depenent. Seguint la seva línia d'investigació, perquè Infermeria pugui dur a terme els cuidatges necessaris i potenciar l’autonomia i el benestar de la cuidadora, recomana la valoració de la salut mental positiva. Objectiu: Valorar l'estat de salut de les cuidadores de persones amb esquizofrènia. Metodologia: Estudi multicèntric, transversal, descriptiu, correlacional i mètric, amb metodologia quantitativa. Es va realitzar a la Fundació Pere Mata Terres de l’Ebre, Centre de Salut Mental Adults 1 de Badalona, i Associació Família i Salut Mental de Girona i comarques. La mostra va estar formada per 77 cuidadores. Per mesurar les variables d'estudi, es van utilitzar el formulari de dades sociodemogràfiques i clíniques Escala de Requisitos de Autocuidado i el Cuestionario de Salud Mental Positiva. Es va realitzar una anàlisi descriptiva a totes les variables; per a l'anàlisi univariant es va utilitzar la prova de comparació de mitjanes per a mostres independents, prova t de Student o l'anàlisi de variança ANOVA; en la relació entre la SM+ i l'autocura s'utilitzà la correlació de Pearson i la Rho de Spearman. Resultats i conclusions: Les cuidadores de persones amb esquizofrènia tenen coberts els requisits d'autocura general i obtenen uns bons nivells de SM+. Els constructes de dèficit d'autocura i SM+ estan correlacionats: a mesura que disminueix el dèficit d'autocura, augmenta la SM+, i viceversa. El model bifactorial ens delimita quins són els requisits d'autocura i els factors de SM+ que estan més interrelacionats i que s’hauran de tenir en compte en el disseny de futures intervencions infermeres., Introducción: Cuidar a una persona con esquizofrenia genera en la cuidadora cambios en el estilo de vida, con importantes repercusiones sobre el área personal y social. La Teoría de Enfermería del Déficit de Autocuidado de D. Orem tiene en cuenta la atención a la cuidadora como agente de cuidado dependiente. Siguiendo su línea de investigación, para que Enfermería pueda llevar a cabo los cuidados necesarios y potenciar la autonomía y el bienestar de la cuidadora, recomienda la valoración de la salud mental positiva. Objetivo: Valorar el estado de salud de las cuidadoras de personas con esquizofrenia. Metodología: Estudio multicéntrico, transversal, descriptivo, correlacional y métrico, con metodología cuantitativa. Se realizó en la Fundació Pere Mata Terres de l’Ebre, Centre de Salut Mental Adults 1 de Badalona, y Associació Família i Salut Mental de Girona i comarques. La muestra estuvo formada por 77 cuidadores. Para medir las variables de estudio, se utilizaron el formulario de datos sociodemográficos y clínicos Escala de Requisitos de Autocuidado y el Cuestionario de Salud Mental Positiva (SM+). Se realizó un análisis descriptivo a todas las variables; para el análisis univariante se utilizó la prueba de comparación de medias para muestras independientes, prueba t de Student o el análisis de varianza ANOVA; en la relación entre la SM + y el autocuidado se utilizó la correlación de Pearson y la Rho de Spearman. Resultados y conclusiones: Las cuidadoras de personas con esquizofrenia tienen cubiertos los requisitos de autocuidado general y obtienen unos buenos niveles de SM +. Los constructos de déficit de autocuidado y SM + están correlacionados: a medida que disminuye el déficit de autocuidado, aumenta la SM +, y viceversa. El modelo bifactorial nos delimita cuáles son los requisitos de autocuidado y los factores de SM + que están interrelacionados y que deberán tenerse en cuenta en el diseño de futuras intervenciones enfermeras., Introduction: Caring for a person with schizophrenia will generate the caregiver lifestyle changes with significant impact over the personal and social area. The Theory of Self-care Deficit Nursing by D. Orem, considers attention to the caregiver as a "dependent care agent". Following her research, so that nurses can perform the necessary caring and promote the autonomy and well-being of the caregiver, she recommends evaluating positive mental health. Objective: To evaluate the health status of caregivers of people with schizophrenia. Methodology: A multicenter, transversal, descriptive, correlational and metric study, with quantitative methodology. It was performed in the Foundation Pere Mata Terres de l'Ebre, Adult Mental Health Center 1 in Badalona and Family and Mental Health Association of Girona and regions. The sample was formed by 77 caregivers. To measure the study variables, we used the clinical and sociodemographic data Form, the " Escala de Requisitos de Autocuidado" (Range of requirements for self caring) and "Cuestionario de Salud Mental Positiva” (Positive Mental Health Questionnaire). There was a descriptive analysis of all variables; for the univariant analysis we used the test for independent samples comparison of averages, Student's T test or ANOVA analysis of variance; the relationship between self-care and SM + using the Pearson correlation and Spearman's Rho. Results and conclusions: caregivers of people with schizophrenia have generally covered the requirements of self care and obtain high levels of SM +. The constructs of self-care deficit and SM + are correlated: as self-care deficit decreases, SM + increases and vice versa. The bifactorial model defines which aret he requirements for self caring and SM+ factors that are more interconnected and will be considered in the design of future nursing interventions.

Tesis Univ. Granada. Programa Oficial de Doctorado en: Psiquiatría y Cuidados Comunitarios

Around 3% of the general population suffers a first episode of psychosis (FEP). The population of FEPs represents a unique opportunity to study psychotic disorders in general and schizophrenia in particular, avoiding confounding variables such as antipsychotic treatment, comorbidity and chronicity. Several hypotheses that involve the immune system and neuroinflammatory processes have been proposed as etiological explanations of psychosis. Most of the available scientific evidence has been found in populations with established schizophrenia. Few studies indicate alterations, often subtle, in inflammatory/immune mediators and oxidative/nitrosative stress in FEPs. One of the main anti-inflammatory endogenous regulatory systems is the endocannabinoid system (ECS), which has been proposed as a major homeostatic system at various neuropathological scenarios, reducing both neurodegenerative and neuroinflammatory damage. Several studies have linked the ECS in patients with psychotic disorders. Furthermore, exogenous cannabis is one of the major environmental risk factors related to psychosis. In a first study, 117 FEPs showed systemic inflammatory conditions compared to 106 healthy controls, identifying a significant increase in some intracellular components of the NFKB proinflammatory pathway, together with a significant reduction in the anti-inflammatory components of the 15d-PGJ2/PPARy pathway. The expression of iNOS and COX-2 in PBMC and plasma levels of Homocysteine were identified as the most reliable risk factors, and IκBα and the 15d-PGJ2 as potential protective factors. These results indicate robust phenotypic differences at cellular machinery in PBMC of patients with a FEP. Due to its soluble nature, one notable finding of this study is that the anti-inflammatory mediator 15d- PGJ2 could be used as a plasma biomarker of FEPs. A second study reinforced the evidence of systemic inflammatory changes after a 6-month follow-up of the sample of FEPs. After 6 months, most of the soluble elements analyzed were significantly altered, suggesting the existence of a greater pro/anti-inflammatory imbalance and potentially more harmful, as showed the lipid peroxidation (TBARS) found. NO2- plasma levels and TBARS and COX-2 expression were the most reliable risk factors, while plasma levels of 15d-PGJ2 functioned as a protective factor. There was an interesting correlation between antipsychotic dose and the change of PGE2 (inverse) and 15d-PGJ2 (direct).There was also an inverse association between the GAF scale and TBARS. In a third study, a peripheral ECS dysregulation in patients with a FEP was described. After controlling for age, sex, body mass index and cannabis use, the FEP group showed a significantly reduced expression of the main synthesis enzymes (NAPE and DAGL) and increased degradation enzymes (FAAH and MAGL). The subgroup of patients with a history of heavy cannabis users showed lower CB2 receptor, NAPE and DAGL expression compared with the control group. No significant differences were found with non-users/sporadic subgroup. Although more evidence is needed, this research shows how the determination of several components of the pro/anti-inflammatory pathways and the ECS has an interesting potential as biomarkers risk/protective biomarkers of suffering a FEP. Despite the limitations, the studies of this thesis have identified conditions of vulnerability to suffer a FEP related to pro/anti-inflammatory pathways and peripheral ECS components in a very well characterized sample of FEPs., Alrededor del 3% de la población general sufre un primer episodio de psicosis (PEP) a lo largo de su vida. Esta población es única para estudiar los trastornos psicóticos y la esquizofrenia, evitándose las principales variables de confusión. Varias hipótesis que implican al sistema inmune y procesos neuroinflamatorios se han propuesto como explicaciones etiológicas de la psicosis. La mayoría de estas evidencias se han encontrado en poblaciones con esquizofrenia establecida. Uno de los principales sistemas antiinflamatorios reguladores endógenos es el sistema endocannabinoide (SEC). Varios estudios lo han relacionado con los trastornos psicóticos. Además consumir cannabis uno de los factores de riesgo ambientales de psicosis más importantes y estudiados. En un primer estudio con 117 PEPs y 106 controles se evidenciaron condiciones inflamatorias sistémicas en los PEPs, identificando un aumento significativo de componentes de la vía de proinflamatoria principal del NFKB, junto con una disminución de la vía antiinflamatoira del 15d-PGJ2/PPARγ. Un hallazgo notable fue que el mediador antiinflamatorio 15d-PGJ2 podría ser utilizado como biomarcador plasmático de los PEPs. En un segundo estudio se reforzó la evidencia de alteraciones inflamatorias sistémicas en los PEPs. Tras 6 meses, la gran mayoría de los elementos solubles analizados ya aparecieron alterados de manera significativa, sugiriendo un mayor desequilibrio pro/anti-inflamatorio, potencialmente más dañino. En un tercer estudio se describió una disregulación periférica del SEC en los PEPs. Después de controlar por factores de confusión, el grupo de PEPs mostró una expresión reducida de las principales enzimas de síntesis (NAPE y DAGL) y un aumento de la degradación (FAAH y MAGL). El subgrupo de pacientes con antecedentes de consumo de cannabis importante mostró una menor expresión del receptor CB2, NAPE y DAGL en comparación con el grupo control, sin diferenciarse del subgrupo de no usuarios/esporádicos. La determinación de varios componentes de pro/antiinflamatorios y del SEC tiene un interesante potencial como marcadores biológicos y factores de riesgo/protección del PEP. A pesar de las limitaciones, los estudios que componen esta tesis han identificado condiciones de vulnerabilidad a sufrir un PEP relacionadas con vías pro/antiinflamatorias y el SEC periférico en una muestra muy bien caracterizada.

El objetivo principal de esta tesis es evaluar la efectividad de un programa de gestión de casos frente a un programa de atención estándar en personas con esquizofrenia. El objetivo principal se operacionalizó en tres objetivos consecutivos. Del objetivo preliminar surge el Estudio 1 que revisa la literatura sobre la gestión de casos. La gestión de casos ha experimentado importantes cambios y los modelos tradicionales están en desuso. Los resultados de las revisiones metanalíticas sobre la eficacia de la gestión de casos son heterogéneos. Las características de los pacientes y la fidelidad al programa podrían estar asociadas a los efectos de la gestión de casos. Se sugiere el desarrollo de estrategias de gestión de casos que ofrezcan diferentes grados de intensidad según las necesidades del paciente. Del objetivo intermedio surgen los estudios 2, 3 y 4. Estos estudios se han centrado en la validación, en población con esquizofrenia, de la World Health Organization Quality of Life Brief Version, la Disability Assessment Schedule Short Form y la DUKE-UNC Functional Social Support Questionnaire. Las tres escalas muestran puntuaciones fiables y válidas, y son instrumentos útiles para la valoración psicosocial de esta población. Del objetivo específico se derivan los estudios 5 y 6. El estudio 5 incide en el conocimiento de las necesidades de los pacientes con esquizofrenia asignados a un programa de gestión de casos. Se hace una propuesta de criterios y de variables a considerar cuando se incluya a un paciente en dicho programa así como de reconfiguración del mismo. El estudio 6 analiza la efectividad de un programa de gestión de casos frente a un programa de atención estándar. El grupo de pacientes en gestión de casos muestra peor funcionamiento y mayor uso de servicios que el grupo en programa estándar en la evaluación inicial. Al seguimiento, ambos grupos mejoran y el grupo en gestión de casos alcanza niveles similares a los del grupo en atención estándar en la mayoría de variables. Esta tesis profundiza en el conocimiento de dos modalidades de tratamiento comunitario del Servicio Catalán de Salud. Ambas son efectivas y podrían ofrecerse consecutivamente según necesidades del paciente., The psychiatric deinstitutionalization leaded to an increase of community resources for persons with Severe Mental Illness (SMI). These resources include the so-called case management programs that aim to organize, coordinate and integrate the resources available for patient care through continuous contact with one or more key workers. The Mental Health Strategy of the Spanish National Health System (2007) recommends case management programs for the coordination, access and use of mental health resources. However, these programs are not implemented throughout and there are differences between Autonomous Communities. In Catalonia, these programs are available at Adult Mental Health Mental Health Care Centres of the State Mental Health Network of the Catalan Health Service. Specifically, the Severe Mental Illness Specific Care Program, known as PAE-TMS, covers the health care for most patients with SMI so it is particularly important to assess its effectiveness. This PhD thesis addresses this issue and its main objective is to assess the effectiveness of the PAE-TMS versus a standard treatment program (STP) in persons with schizophrenia. This objective was operationalized in three consecutive objectives: 1) preliminary objective: literature review of case management; 2) intermediate objective: validation of assessment instruments in persons with schizophrenia, and 3) specific objective: to improve knowledge of the needs of patients with schizophrenia included in the PAE-TMS and analyze its effectiveness. Each goal is associated with one or more studies. The preliminary objective leads to study 1. It reviews the literature regarding the origins, principles, tasks, models and effects of case management programs. This study shows that case management has undergone major changes over time and that the traditional models seem not to be in use, as evidenced by the most recent models. The results of meta-analytic reviews of the effectiveness of case management programs are diverse. Recent studies suggest that some variables, such as patient characteristics and fidelity to the program, may be associated with the effectiveness of case management. It is suggested, therefore, the development of case management strategies that may offer different degrees of intensity depending on patients’ needs. The intermediate goal leads to studies 2, 3 and 4. These studies are psychometric and have focused on the validation in persons with schizophrenia of the following instruments: the World Health Organization Quality of Life Brief Version, the Disability Assessment Schedule Short Form and the DUKE-UNC Functional Social Support Questionnaire. The three instruments showed good psychometric properties. Their scores are reliable and valid and, therefore, are useful and appropriate for the assessment of quality of life, disability and social support in persons with schizophrenia. The specific goal leads to studies 5 and 6. The study 5 provides a better understanding of the needs of patients with schizophrenia assigned to the PAE-TMS or the STP. We suggest criteria and variables that may be considered when assigning a patient to the PAE-TMS. Considering these variables, we suggest a reconfiguration of the program by means of the addition of evidence-based elements. The study 6 assesses the effectiveness of the PAE-TMS versus the STP. At baseline, the group of patients in the PAE-TMS showed a profile characterized by worse clinical and psychosocial functioning and greater use of services than patients in the STP. At one year follow-up, both groups improved and the group in the PAE-TMS achieved a similar level to that in the STP group in most outcomes. This PhD thesis provides a deeper insight into two modalities of care that target the care of most of persons with SMI in the Catalan Health Service. The PAE-TMS and the STP are effective and could be offered consecutively according to patients’ needs.

El text dels capítols "Study II" i "Study III" ha estat retirat seguint instruccions de l’autora de la tesi, en existir participació d’empreses, existir conveni de confidencialitat o existeix la possibilitat de generar patents / El texto de los capítulos "Study II" y "Study III" ha sido retirado siguiendo instrucciones de la autora, al existir participación de empresas, convenio de confidencialidad o la posibilidad de generar patentes / The text of chapters "Study II" and "Study III" has been withdrawn on the instructions of the author, as there is participation of undertakings, confidentiality agreement or the ability to generate patent, [eng] The brain's ability to represent, maintain and update contextual (task-set) information enables us to alternate successfully between different tasks. Task-set reconfiguration is required when task demands change, as goal directed behaviour has to be adjusted to the new task. Task-cueing paradigms are widely used to investigate the underlying processes which include attentional shifting from one task to the other (task-set shifting), the retrieval of goals and rules as well as the inhibition of the previously relevant (but now irrelevant) task-set. In the first study, different aspects regarding the extraction of cue information and its importance for task-switching processes were investigated. The main focus of interest were the electrophysiological modulations regarding changes in sensory cues which (1) are or are not related to a switch in task, or even (2) may not carry any task-relevant information in some trials. The process of early (task-relevant) change detection is important in order to prepare the upcoming task. The results suggest that cue-locked event-related potentials (ERPs) are not modulated due to purely sensory changes, but rather any such ERP modulations reflect a task-related process. At least three sub-processes were identified: (1) a fast detection of task-relevant changes (as early as 180 ms), (2) a process of cue-response mapping, and (3) the reloading/updating of stimulus-response mappings. Target-locked analyses revealed that non-informative cue switches do not affect task preparation in any significant way. The second study consisted of the analysis of the data from study I in the time-frequency domain in order to elucidate power changes in the alpha and theta bands. We independently manipulated (1) anticipatory task preparation by manipulating the informativeness of cues about the upcoming task, and (2) the exogenous contribution to endogenous task-set switching. This design enabled us to examine the relative contribution from exogenous cue changes upon endogenous task-set reconfiguration effects, and whether those effects depend on the presence of foreknowledge about the upcoming task. The data confirmed strong generic preparation benefits as visible in behavioural performance and both frequency bands. Task switching effects in the alpha band could be related to both goal shifting and rule activation while task switch effects in the theta band seemed related to initial task-set reconfiguration rather than task-set implementation. Strong oscillatory modulations for cue switch trials suggested an “incongruent cue-task transition” effect. Importantly, no significant effects for “task-neutral” cue switches were found. The third study aimed to investigate higher order cognitive impairments in schizophrenia. Previously, such type of deficits has been conceptualized as failures in executive control and contextual processing. Alternatively, disturbances in high-order cognitive functions might also be due to more delimited deficits, especially in lower-level stages of contextual processing. Moreover, early processing stages do not involve only mere sensory processing, but rather reflect interacting sensory and cognitive mechanisms. Therefore, it was deemed necessary to explore the patients' task-switching abilities by manipulating sensory updating and task-set updating orthogonally to examine the interplay between bottom-up and top-down control processes. Our results suggested that the observed impairments in task-switching behaviour in schizophrenic patients were not specifically related to anticipatory set-shifting, but derived from disrupted early sensory processes of both cue- and target-locked information, as well as from a deficit in the implementation of task-set representations at target onset in the presence of irrelevant and conflicting information., [spa] Esta tesis tuvo como objetivo investigar los procesos de cambio de tarea en pacientes esquizofrénicos y controles sanos mediante un paradigma de cambio de tarea con indicadores explícitos. El estudio I examinó el uso de conocimiento previo durante el cambio de tarea, manipulando la actualización sensorial y el control ejecutivo en ensayos con indicadores informativos y no-informativos. Los cambios sensoriales en el estímulo indicador modularon los potenciales evocados (PEs) asociados al indicador sólo cuando contuvieron información conceptual sobre la tarea. La preparación para la tarea facilitó una re-asignación estímulo-respuesta ante el estímulo diana, suscitando respuestas más rápidas en todos los ensayos repetitivos. Los resultados apoyan la hipótesis de una detección rápida de los cambios sensoriales (del indicador) cuando éstos son relevantes para la tarea, y son contrarios a los beneficios por repetición de tarea debidos a una preparación (priming) perceptiva por repetición. El segundo estudio examinó las modulaciones en las oscilaciones neuronales en las bandas alfa y theta de los datos del estudio I. Los resultados también revelaron importantes beneficios en la ejecución conductual. En los ensayos de cambio de tarea durante la actualización y la implementación de la tarea, el ritmo alfa estuvo relacionado con ambos procesos evocados por el indicador sensorial y el estímulo diana, respectivamente. Por el contrario, el ritmo theta estuvo más relacionado con las etapas iniciales de la preparación de tarea. Estos dos estudios refuerzan la hipótesis de que las modulaciones en la actividad cerebral asociadas a un cambio del indicador de tarea no son provocadas por un cambio sensorial simple, sino que están relacionadas con un cambio de meta de orden superior. En el tercer estudio un protocolo de cambio de tarea con indicador explícito fue administrado a un grupo de pacientes esquizofrénicos y comparado con una muestra control sana. Los resultados sugieren que las alteraciones observadas en la conducta de cambio de tarea no estuvieron relacionadas específicamente con una reconfiguración estímulo-respuesta de orden superior, sino a un déficit en la implementación de dicha representación configuracional de la tarea durante la presentación del estímulo diana en presencia de información irrelevante y conflictiva.

[eng] Background: In recent years it has become recognized that schizophrenia is associated with cognitive impairment, which affects particularly executive function and memory. Although cognitive impairment implies brain damage or dysfunction, little is known about the relationship of cognitive impairment in schizophrenia to the structural and functional brain abnormalities that characterize the disorder. Aims and hypothesis: This study aimed to identify structural and/or functional brain abnormalities associated with cognitive impairment in schizophrenia. According to the literature reviewed, the general hypothesis is that the cognitive deficits of schizophrenic patients are reflected in both structural and functional brain changes. Accordingly, we expect that patients with cognitive impairment will have more GM reductions and more dysfunctional patterns of brain activity than patents without such deficits. Method. structural MRI and voxel-based morphometry was carried out in 26 cognitively impaired and 23 cognitively preserved schizophrenia patients, plus 39 matched controls. Nineteen cognitively impaired patients, 18 cognitively preserved patients and 34 controls also underwent fMRI during performance of a working memory task. Some subjects, partly corresponding to the ones participating in the neuroimaging study, were also administered a battery of tests of different cognitive functions. Altogether, 25 participants with schizophrenia and relatively preserved cognitive function, 29 with impaired functions and 22 healthy participants were included in this part of the study. Results: The participants with cognitive impairment in executive functioning and memory also perform worse on visuospatial and language tasks when compared to other patients intact in memory and executive function and controls. These differences are independent of estimated premorbid IQ. No differences were found between the cognitively intact and cognitively impaired groups in lateral ventricular volume or whole brain volume. Voxel-based morphometry also failed to reveal clusters of significant difference in either GM or WM volume between the two patient groups. However, during performance of the n-back task, the cases with schizophrenia and impaired cognitition showed hypoactivation compared to the cognitively intact patients in DLPFC among other brain regions. Conclusions: This study provides evidence that structural brain abnormality in schizophrenia is a function of having the disorder, not the cognitive impairment that accompanies it. In contrast, a substantial part of the task-related functional imaging abnormality appears to reflect cognitive impairment., [spa] MARCO: Los déficits cognitivos son una característica conocida de la esquizofrenia. Sin embargo, poco se sabe sobre su relación con las anormalidades cerebrales tanto estructurales como funcionales que caracterizan dicha enfermedad. OBJETIVOS: Identificar las alteraciones estructurales y/o funcionales asociadas al déficit cognitivo en la esquizofrenia. MÉTODO: Se adquirió imágenes de resonancia magnética funcional (RMf) y morfometría basada en el vóxel (VBM) en 26 participantes que tenían alteraciones cognitivas y 23 que presentaban una cognición relativamente preservada, todos con esquizofrenia, así como en 39 controles apareados. Diecinueve de quienes presentaban déficits cognitivos y 18 de los preservados cognitivamente y 24 controles también ejecutaron una tarea n-back de memoria de trabajo durante la adquisición de imágenes de RMf. RESULTADOS: No se encontró diferencias entre los participantes con cognición preservada y quienes presentaban déficits cognitivos en el volumen de los ventrículos laterales ni tampoco en el volumen cerebral total. La VBM tampoco mostró clústers con diferencias significativas entre ambos grupos en el volumen de sustancia blanca y gris. Sin embargo, durante la realización de la tarea n-back de memoria de trabajo, los participantes con alteración cognitiva presentaron hipoactivación en la corteza prefrontal dorsolateral, entre otras regiones, en relación a quienes mostraban una cognición preservada. CONCLUSIONES: No se encontró evidencia de que los déficits cognitivos de la esquizofrenia sean una función de anormalidades cerebrales estructurales que acompañan a la enfermedad sino que se asociarían con un funcionamiento cerebral alterado.

Este estudio examinó, en pacientes con trastornos del espectro de la esquizofrenia, la relación de variables de rendimiento ejecutivo, evolución clínica y perfil sintomático con cuatro áreas funcionales: calidad de vida, desempeño social, afrontamiento al estrés y capacidad de introspección, creencias en salud y actitudes hacia el tratamiento. Los resultados obtenidos indican que la presencia e intensidad de los síntomas depresivos tienen un papel destacado dentro de la estimación del déficit en el funcionamiento y la percepción subjetiva del bienestar. Un peor curso evolutivo junto a una mayor intensidad de síntomas depresivos afecta el rendimiento ejecutivo. El desempeño social se ve afectado por un perfil sintomático negativo mientras que el uso de antipsicóticos combinados con benzodiacepinas mejora su rendimiento. El déficit ejecutivo acompañado de sintomatología depresiva, se asoció a peores condiciones personales de afrontamiento, menor capacidad de introspección y creencias de indefensión e incontrolabilidad relacionados con la salud., This study examined in patients with schizophrenia spectrum disorders, the relation of executive functions variables, clinical course and symptom profile with four functional areas: quality of life, social functioning, coping with stress and insight, health beliefs and attitudes toward treatment. The results indicate that the intensity of depressive symptoms is central to estimate the deficit in the functioning and the subjective perception of wellbeing. Executive functions performance is negatively affected by a worse clinical course and greater intensity of depressive symptoms. Antipsychotics combined with benzodiazepines improved social performance, while negative symptom adversely affects it. Executive functions deficits and depressive symptoms were associated with worse personal coping, less insight, beliefs of helplessness and perception of uncontrollability related to health.

El resum presentat es basa en els resultats dels següents treballs: ­Relationship between clinical and neuropsychological characteristics in child and adolescent first degree relatives of subjects with schizophrenia. de la Serna E, Baeza I, Toro J, Andrés S, Puig O, Sánchez­Guistau V, Romero S, Bernardo M, Castro­Fornieles J. Schizophr Res. 2010 Feb;116(2­3):159­67. PMID:19783124 ­Comparison between young siblings and offspring of subjects with schizophrenia: Clinical and neuropsychological characteristics. de la Serna E, Baeza I, Andrés S, Puig O, Sánchez­Guistau V, Romero S, Bernardo M, Moreno D, Noguera A, Castro­Fornieles J. Schizophr Res. 2011 Jul 6. [Epub ahead of print] PMID: 21741217 INTRODUCCIÓ En els últims anys, han estat molts els estudis que han aportat proves de l'existència d'una base genètica per a l'esquizofrènia (Gottesman i cols., 1991). La heretabilitat del trastorn es situa entre el 60­80% (Gottesman i cols., 1991; Kendl i cols., 2002; Keshav i cols., 2005). Tenint en compte aquests percentatges, els familiars de pacients amb esquizofrènia tenen un risc significativament major de presentar el trastorn. Aquest risc s'eleva a mesura que augmenta la proximitat familiar o el nombre de familiars afectats (Gottesman et al. 2010; McGue et al. 1983; Risch 1990). Bona part dels estudis de l'última dècada parteixen de la hipòtesi del neurodesenvolupament que postula que l'esquizofrènia seria el resultat d'un neurodesenvolupament anòmal (Weinberger, 1995). Aquest model implica que les anomalies estan presents des del naixement i poden observar­se al llarg de tota la vida. Tenint en compte la base genètica del trastorn i la hipòtesi del neurodesenvolupament, es considera que una forma d'estudiar els marcadors de vulnerabilitat és estudiar als familiars de primer grau de pacients amb esquizofrènia. OBJECTIU Els objectius d'aquest estudi van ser dos: 1) L'estudi clínic i neuropsicològic d'una mostra de familiars de primer grau (fills i germans) de pacients diagnosticats d'esquizofrènia en comparació amb una mostra de controls sans. 2) Avaluar si hi ha diferències entre els fills i els germans dels pacients pel que fa a les seves característiques clíniques i neuropsicològiques versus un grup de controls sans. RESULTATS Al primer estudi, que compara una mostra de nens i adolescents (fills i germans de pacients) d'alt risc per esquizofrènia es van observar elevades taxes de simptomatologia prodròmica i psicopatologia. Concretament el 42,6% de la mostra tenia algun diagnòstic psiquiàtric, sent els més freqüents el trastorn per dèficit d'atenció (TDAH) amb un 34,6% i l'angoixa amb un 3,8%. A més, la mostra de nens d'alt risc tenia més dificultats cognitives, obtenint puntuacions més baixes que els controls en coeficient intel•lectual, memòria de treball i memòria lògica memòria que els controls. Tenint en compte les elevades taxes de psicopatologia es van repetir les anàlisis dividint el grup d'alt risc entre els que tenien TDAH i els que no. Els resultats van mostrar puntuacions més elevades en els nens d'alt risc amb TDAH en algunes escales clíniques com la de símptomes prodròmics, problemes de conducta i ajust premòrbid. No es van trobar diferències significatives entre els grups d'alt risc amb i sense TDAH en cap àrea cognitiva, encara que si que es van trobar entre els dos grups d'alt risc i els controls en l'índex de comprensió verbal, raonament perceptiu, memòria de treball i índex de capacitat global de les escales Wechsler. En el segon estudi, es comparen dos grups diferents de familiars de primer grau, els fills de pacients versus els germans de pacients i els controls. Els resultats van mostrar no hi havien diferències significatives entre els grups d'alt risc (fills i germans) en els diagnòstics DSM­IV. El diagnòstic més freqüent en ambdues mostres d'alt risc va tornar a ser el trastorn per dèficit d'atenció / hiperactivitat (TDAH), seguit del trastorn negativista desafiant i del trastorn d'ansietat generalitzada. Tots dos grups d'alt risc (fills i germans) van obtenir pitjors resultats que els controls en símptomes prodròmics, ajust premòrbid i en les escales de problemes de conducta. Pel que fa a l'àrea cognitiva, els fills dels pacients van obtenir pitjors puntuacions que els controls en la majoria d'índexs del WISC­IV, en memòria lògica, memòria visual i en organització perceptiva, mentre que els germans dels pacients només van mostrar més dificultats que els controls en els índexs del WISC­IV, memòria lògica i organització perceptiva. La majoria d'aquestes diferències es van mantenir estables després de controlar pel TDAH. La comparació entre els fills i els germans va mostrar diferències significatives en l'escala de símptomes prodròmics i memòria de treball fins i tot després de controlar per TDAH. CONCLUSIÓ Els nens i adolescents d'alt risc mostren elevades taxes de psicopatologia, sobretot TDAH i trastorns d'ansietat. S’observen també més dificultats cognitives als nens d’alt risc en comparació amb els controls sans. Del primer estudi es desprèn també que els nens d'alt risc amb TDAH semblen tenir un patró clínic més greu, però un perfil cognitiu similar als nens d’alt risc sense TDAH, el que suggereix que aquests dèficits són independents del diagnòstic clínic. Del segon estudi es conclou que fills i germans de pacients amb esquizofrènia tenen patrons similars clínics i neuropsicològics. No obstant això aquests perfils no són totalment idèntics observant-­se majors dificultats en el grup de fills de pacients en algunes àrees clíniques i neuropsicològiques., INTRODUCTION Studies have shown higher rates of psychopathology and cognitive difficulties among relatives of schizophrenia patients than among the general population. The first study aimed to analyze the relationship between clinical and neuropsychological characteristics in children and adolescents at high genetic risk for schizophrenia. The second study aimed to examine clinical and neuropsychological characteristics in two different groups of first degree relatives of patients with schizophrenia — one of siblings (HRs), and one of offspring (HRo)— and compare them with healthy controls (HC). METHODS Participants were child and adolescent first-degree relatives of subjects diagnosed with schizophrenia (high-risk [HR] group) and controls whose parents and siblings did not meet DSM-IV criteria for any psychotic disorder. RESULTS Among HR children 42.3% were diagnosed with one or more DSM-IV axis I psychiatric disorders. The most common diagnoses were attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD and generalized anxiety disorder. There were significant differences between HR children and controls with respect to prodromal symptoms, behavioral problems and premorbid adjustment, as well as on the majority of intelligence subscales, working memory and logical memory. When differences between HR with ADD (HR-ADD), HR without ADD (HR-NADD) and controls were analyzed, significantly higher scores on clinical scales of prodromal symptoms, behavioral problems and premorbid adjustment were found in HR-ADD than in HR-NADD or controls. There were no significant differences in cognitive domains between HR-ADD and HR-NADD, but there were between HR-ADD and controls and between HR-NADD and controls on the Verbal Comprehension Index, Perceptual Reasoning Index, Working Memory Index and GAI. Regarding cognitive areas, HRo performed worse than HC on most WISC-IV index scores, logical memory, visual memory and perceptual organization, whereas HRs only performed worse in WISC-IV indexes, logical memory and perceptual organization. Most of these differences remained stable after controlling for ADHD. The comparison between HRo and HRs showed significant differences in prodromal symptoms and working mermory after controlling for ADHD. CONCLUSIONS Compared to controls, HR children showed more clinical symptoms and cognitive abnormalities. HR children with ADD had worse clinical symptoms than did HR without ADD, although there were no differences in terms of cognitive abnormalities. Both HR groups seem to have similar deficits in neuropsychological performance. Similar abnormalities in HRo and HRs were found in relation to clinical and neuropsychological variables. Subtle differences were found between HR groups with HRo showing difficulties in more clinical and neuropsychological areas than HRs and HC. This suggests that, the specific kind of family relationship should to be taken into account in future HR research.

La esquizofrenia está considerada un síndrome clínico heterogéneo con una etiopatogenia de origen multifactorial, en el que se incluyen factores ambientales, caracteriales y genéticos. A pesar de que más del 50% de la variabilidad de la enfermedad se puede deber a uno o varios factores genéticos, sólo un número limitado de variantes de riesgo genético y con un efecto muy débil han podido ser identificados. Muchos de ellos no han podido reproducirse tanto por la diversidad de las muestras y poblaciones estudiadas como por su asociación a diversas enfermedades mentales. Parte de esta heterogeneidad ha intentado ser solventada mediante el uso de endofenotipos o fenotipos intermedios y marcadores biológicos, usados como marcadores de vulnerabilidad genética. El gen de la Catecol-O-Metil Transferasa (COMT), que codifica un enzima catabolizador de dopamina en el córtex prefrontal ha sido estudiado como uno de los genes candidatos más prometedores en el estudio de la etiopatogenia de la esquizofrenia, especialmente el polimorfismo rs4680 (COMT Val158Met). La posibilidad de asociar alteraciones en la regulación dopaminérgica prefrontal se encontraría refrendada por la hipótesis dopaminérgica revisada, según la cual, en la esquizofrenia existiría un desequilibrio dopaminérgico, con un incremento en la función dopaminérgica subcortical D2 y un déficit de estimulación D1 cortical. El polimorfismo COMT Val158Met no ha podido confirmar su asociación con esquizofrenia, existiendo en todo caso un riesgo muy débil asociado al alelo hiperfuncionante Val158. El estudio de endofenotipos y marcadores biológicos ha sugerido la asociación del polimorfismo con alteraciones cognitivas, neurofisiológicas, neuroanatómicas y a fenotipos clínicos como agresividad, suicidio, síntomas psicóticos, edad de inicio y respuesta clínica, encontrándose resultados heterogéneos, así como la existencia de una modulación del riesgo de asociación por el consumo de cannabis. Gran parte de la heterogeneidad puede explicarse por problemas metodológicos, relacionados con la validez y representatividad de las muestras, que podrían solventarse con la recogida sistemática de variables en muestras epidemiológicas en fases iniciales de la enfermedad. Partiendo de la hipótesis de la existencia de una alteración dopaminérgica prefrontal en la esquizofenia, el alelo Val158 del gen COMT estaría asociado a una expresión de síntomas psicóticos más graves, especialmente los negativos y a factores de mal pronóstico. Igualmente el consumo de cannabis podría modular este riesgo, incrementando el riesgo o contrarrestando los factores protectores. El objetivo principal fue estudiar la asociación de la presentación clínica y evolución a las seis semanas de tratamiento antipsicótico de pacientes con un primer episodio de psicosis y las variantes del polimorfismo COMT Val158Met así como su interacción con el consumo de cánnabis premórbido. Los objetivos secundarios fueron estudiar la incidencia de esquizofrenia y validar la representatividad de la muestra, analizar la relación entre el polimorfismo Val158Met y sintomatología clínica, edad de inicio, respuesta al tratamiento y estimar la presencia de interacciones gen-ambiente con el consumo de cánnabis premórbido. Para ello, se reclutaron 174 pacientes consecutivos con un primer episodio de psicosis de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno psicótico breve o trastorno psicótico no especificado, incluidos dentro del programa PAFIP, diseñado para la detección y tratamiento de los casos incidentes en la comunidad de Cantabria de Febrero 2001 a Febrero 2005. Los pacientes fueron evaluados con una entrevista semiestructurada, las escalas SANS, SAPS, HDRS, CDS, YMRS y la entrevista SCID-I. Fueron seguidos durante las primeras seis semanas de tratamiento antipsicótico de asignación aleatoria (olanzapina, risperidona o haloperidol). El genotipo del polimorfismo rs4680 se determinó en muestras de sangre venosa. Un primer estudio mostró una incidencia tratada de 1.38/10000 y la asociación de esta incidencia a factores de riesgo como edad menor de 25 años, sexo masculino, estado marital soltero, desempleo nivel educativo primario, ambiente urbano y consumo de cannabis. Un segundo estudio encontró una asociación del alelo Val158 con sintomatología negativa al inicio y edad de inicio temprana, diagnóstico de esquizofrenia y duración de psicosis sin tratar prolongada en mujeres. En un tercer estudio se mostró la asociación del consumo de cánnabis premórbido con edad de inicio más temprana y una interacción entre consumo de cannabis y el genotipo, de modo que el consumo de cannabis contrarresta el efecto protector del alelo 158 Met. Finalmente, en un cuarto estudio se confirmó la persistencia de la asociación del genotipo Val158Met con mayor sintomatología negativa tras seis semanas de tratamiento, no encontrando diferencias en cuanto a la respuesta clínica. Los resultados muestran que el polimorfismo COMT Val158Met pueden estar asociados a una edad de inicio más temprana y una mayor gravedad de síntomas negativos. Del mismo modo, el consumo de cánnabis premórbido se asocia a una menor edad de inicio y se encuentra un patrón de interacción con el polimorfismo, eliminando los efectos protectores del alelo Met158. Los hallazgos sugieren la importancia del polimorfismo COMT Val158Met y del consumo de cannabis en la etiopatogenia de la esquizofrenia, que podría explicarse por la disminución de trasmisión dopaminérgica prefrontal., The schizophrenia is considered a heterogeneous syndrome which has multifactorial causes, including environmental, characterial and genetic factors. Despite the fact that 50% of the variability of the illness is explained by genetic factors, only a limited number of genetic variants have been identified as weak risk factors. Most of them have not been replicated because of the heterogeneity of the studied samples and the association with other mental illnesses. This variability has been tried to be solved by the use of endophenotypes and biological markers, as indicators of genetic vulnerability. Catechol-O-Methyltransferase gene, that codifies a dopamine degradation enzyme active in prefrontal cortex, has been studied as one of the most promising candidates in the etiopathogenesis of schizophrenia, particularly the rs4860 polymorphism (Val158Met). The possible association with an altered prefrontal dopaminergic transmission would be supported by the revised dopaminergic theory. Following this theory, there is a dopaminergic disequilibrium in schizophrenia, with an increase in subcortical D2 dopaminergic transmission and a deficit in D1 cortical stimulation. COMT Val158Met polymorphism has not consistently associated with schizophrenia. The study of endophenotypes and biological markers has suggested associations with cognitive deficits, neurophysiologic and neuroanatomic markers and with clinical phenotypes, such as aggressiveness, suicide, psychotic symptoms, age of onset and clinical response. It also has been reported an interaction with cannabis in the modulation of the risk of psychosis. This heterogeneity could be explained by methodological biases, related to the validity and representativeness of the studied samples and may be solved with the systematic study of epidemiological samples of patients in the initial phases of psychosis. Following the hypothesis of the existence of an altered prefrontal dopaminergic transmission, the Val158 allele in the COMT gene would be associated with more severe psychotic symptoms, particularly negative symptoms and with poor prognostic factors. Likewise, the premorbid use of cannabis could modulate this risk, increasing the risk or counteract the protective factors. The main objective was to study the association between the clinical onset and evolution in the first 6 weeks of treatment and the COMT Val158Met polymorphism as well as the interaction with premorbid cannabis use. The secondary objectives were to study the incidence of schizophrenia and validate the representativeness of the sample, to analyse the relation between the Val158Met polymorphism and clinical symptoms, age of onset, clinical response to treatment and to estimate the presence of gen-environment interactions with the premorbid cannabis use. 174 consecutive first episode psychosis patients with a diagnosis of schizophrenia, schizoaffective disorder, schizophreniform disorder, brief psychotic disorder or psychosis non-otherwise specified were included in the PAFIP program. The program was designed for the detection and treatment of all cases in the region of Cantabria, form February 2001 to February 2005. The patients were assessed with a semi-structured interview, SANS, SAPS, HDRS, CDS, YMRS scales and the SCID-I interview. They were followed up to 6 weeks and treated with a randomly assigned antipsychotic (olanzapine, risperidone or haloperidol). Rs4680 polymorphism was assessed in peripheric blood samples. A first study showed a treated incidence of 1.38/10000 and the association with several risk factors such as age under 25 years, male gender, single marital status, unemployment, primary educational level, urban environment and cannabis use. A second study found an association between the Val158 allele and negative symptoms severity at onset, early age of onset, schizophrenia diagnosis and longer duration of untreated psychosis in females. A third study showed an association between premorbid cannabis use and early age of onset and an interaction between cannabis use and genotype, indicating that the cannabis use counter act the protective effect of the Met158Met allele in age of onset. Finally, in a fourth study the association between the Val158 allele and negative symptoms was confirmed after 6 weeks of treatment, although no relation was found with clinical response. The results showed that the COMT Val158Met polymorphism could be associated with an earlier age of onset and a higher severity of negative symptoms. Likewise, the premorbid use of cannabis was associated with an earlier age of onset and there was found a gene-environmental interaction, deleting the protective effect of the Met158 Allele. These findings suggest the importance of COMT Val158Met polymorphism and premorbid cannabis use in the etiopathogenesis of the schizophrenia that could be explained by a decrease in the prefrontal dopaminergic transmission.

Reducción alta, Univ. de Granada, 1991

[spa] La esquizofrenia es un trastorno mental que está asociado a un elevado coste sanitario, social y económico tanto para el paciente como para su entorno y la sociedad en general. Según Dorothea Orem, el déficit de autocuidado ocurre cuando en una persona, por situaciones derivadas de su salud, se produce una demanda de cuidado terapéutico y ésta es superior a las capacidades que tiene la persona para realizar las acciones necesarias para satisfacer los requisitos de autocuidado. Basándose en esta teoría, los profesionales de enfermería se encuentran en una posición clave para promover las acciones de autocuidado en los pacientes con esquizofrenia tratados en la comunidad. Para ello es importante que estos profesionales dispongan de herramientas que les permitan valorar la capacidad que tiene el individuo para realizar su autocuidado. El objetivo general de la investigación fue construir y validar un instrumento de valoración de enfermería, basado en los requisitos de autocuidado según la teoría de enfermería de Dorothea Orem, para pacientes diagnosticados de esquizofrenia. El estudio se realizó en dos fases, siendo la primera el diseño y construcción de la Escala de Requisitos de Autocuidado (ERA). La validez de contenido se realizó mediante el consenso de profesionales expertos. El cuestionario final está formado por 35 ítems distribuidos en seis dimensiones relacionadas directamente con los requisitos de autocuidado. La segunda fase consistió en el análisis métrico de la escala mediante un estudio transversal realizado durante el período 2007-10. La población de estudio fue una muestra consecutiva de sujetos de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, diagnosticados de esquizofrenia y en contacto habitual con diez Centros de Salud Mental de la provincia de Barcelona. Se evaluó la fiabilidad del cuestionario analizando la consistencia interna mediante el coeficiente alfa de Cronbach, y la estabilidad temporal test-retest. La validez convergente se analizó mediante el análisis de correlación de la escala ERA y la escala Life Skills Profile (LSP) adaptada al castellano, administradas al mismo tiempo en la primera visita. La validez discriminante se analizó mediante la comparación de las medias de la escala ERA entre diferentes grupos de pacientes, según el valor del GAF (escala de Funcionamiento de la Actividad Global). Para evaluar la validez de constructo se realizó un análisis factorial confirmatorio mediante la estimación de parámetros por el método de mínimos cuadrados generalizados. Por último para la interpretabilidad clínica de la escala se calcularon los valores poblacionales de referencia mediante baremos centiles y puntuaciones típicas T. Se incluyeron en el estudio 341 pacientes. El coeficiente alfa de Cronbach para el total de la escala fue de 0,87 y el coeficiente de correlación intraclase total fue de 0,90. El coeficiente de correlación de Sperman fue de -0,50 entre la escala ERA y el cuestionario LSP (IC del 95% de -0,59 a -0,47). La media de puntuación de la escala ERA fue estadísticamente superior en los pacientes con un GAF inferior o igual a 50. El análisis factorial confirmatorio mostró la existencia de 6 factores o variables latentes y 35 indicadores o ítems, con un buen ajuste del modelo. Se realizó la baremación según las variables sexo, edad y años de evolución de la enfermedad, y con los datos que se obtuvieron se desarrolló un programa informático (ERA v1.0), en el que se representa el perfil gráfico una vez cumplimentada la escala. Se puede consultar una versión de prueba disponibe en la página http://www.santjoandedeu.edu.es/era. Podemos concluir que las características psicométricas de esta escala muestran una buena fiabilidad y una buena validez convergente y discriminante. Este cuestionario puede ser utilizado tanto en la investigación como en la práctica clínica diaria., [eng] Schizophrenia is a mental disorder that is associated with high health care, social and economic costs. According to Dorothea Orem, self-care deficit occurs when a person, arising from their health situations, has a demand for therapeutic care and this is beyond the capabilities that a person has to perform the actions necessary to meet the requirements of self-care. Based on this theory, nurses are in a key position to promote self-care activities in patients with schizophrenia treated in the community. The purpose of this study was to develop and validate a nursing assessment tool, based on self-care requirements as nursing theory of Dorothea Orem, for patients diagnosed with schizophrenia. The study was conducted in two phases, the first being the design and construction of the Scale of Self-Care Requirements (ERA). Content validity was performed by consensus of experts. The final questionnaire consists of 35 items. The second stage consisted of the test the psychometric properties of the scale using a cross-sectional study. A total of 341 patients were recruited from ten mental health centres in the province of Barcelona in 2007-2010. Internal consistency and test-retest reliability were estimated by Cronbach’s alpha and intra-class correlation coefficient respectively. Spearman’s correlation coefficient and Student T-test were employed to test the convergent and discriminate validities respectively. To assess the construct validity was conducted a confirmatory factor analysis. Finally, for clinical interpretability of the scale, values were calculated by reference population. The ERA demonstrated internal consistency (Cronbach alpha coefficient = 0.87) and a test-retest reliability (intraclass correlation coefficient= 0.90). Convergent validity was demonstrated by significant correlation among the ERA and questionnaire scale Life Skille Profile. The average scale score was statistically higher in patients with a worse functional deficit. Its construct validity was confirmed by factor analysis which showed the existence of six factors with a good model fit. Values of scale were performed by reference population according to sex, age and years of disease progression, and we developed a computer program. We conclude that the ERA scale has satisfactory psychometric properties. This questionnaire can be used both in research and in clinical practice.

OBJETIVO: Determinar los cambios en la función de flexibilidad cognitiva y en el flujo sanguíneo cerebral regional asociado, inducidos por el tratamiento con risperidona, en pacientes naive que inician un trastorno esquizofrénico. HIPÓTESIS: Los pacientes naive que inician un trastorno esquizofrénico presentarán durante la realización de una tarea de flexibilidad cognitiva un déficit en el rendimiento y un patrón de perfusión cerebral alterado. Tras el tratamiento tendrá lugar una mejoría de los índices de perfusión alterados y en el rendimiento durante la ejecución de la tarea, observándose una relación entre ambas variables. MÉTODO: Se obtuvieron imágenes SPECT de 8 sujetos de sanos en situación basal y durante la ejecución del subtest de flexibilidad de la batería TAP (Test of Attention Performance). Paralelamente se obtuvieron imágenes de SPECT de 8 sujetos naive con un primer episodio esquizofrénico, en situación de activación durante la realización de la misma tarea, antes y tras 6 semanas de tratamiento con risperidona. RESULTADOS: El grupo de sujetos sanos mostró una activación de la sección dorsal del giro cingulado anterior relacionada con la realización de la tarea, y se observaron correlaciones significativas entre el rendimiento en flexibilidad y los índices de perfusión correspondientes. En la condición pretratamiento, los pacientes mostraron un déficit en el rendimiento en la tarea de flexibilidad y una disminución del nivel de perfusión de las áreas cerebrales mencionadas, pero a diferencia de los controles sanos, no se observaron correlaciones entre la ejecución y el flujo sangineo cerebral obtenidas con los sujetos sanos. Tras el tratamiento con risperidona, se observó una mejoría significativa en el rendimiento en la tarea y en el nivel de perfusión de la sección dorsal del cingulado anterior, así como una mayor relación entre el rendimiento en la tarea y los índices de perfusión correspondientes., “STUDY OF REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW WITH 99MTC-ECD SPECT DURING PERFORMANCE ON A FRONTAL ACTIVATION TASK BEFORE AND AFTER RISPERIDONE TREATMENT IN DRUG-NAIVE PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA” TEXT: The aim of this study was to examine the changes in cognitive flexibility and associated cerebral blood flow in the anterior cingulate lobe of drug-naïve patients with first-episode schizophrenia who were treated with atypical antipsychotics for 6 weeks. Single photon emission computed tomography (SPECT) images were obtained from 8 healthy subjects both at rest and while performing the flexibility subtest of the TAP (Test for Attentional Performance). SPECT images were obtained in parallel from 8 first-episode drug-naive schizophrenic patients while they were performing the same task both before and after 6 weeks of risperidone treatment. In the control group, an increase in the perfusion indices of the dorsal section of the anterior cingulate gyrus was observed in activation condition. Task performance was altered and the level of perfusion of the brain region related to the task execution was significantly decreased in the patients at baseline. After treatment, there was a significant improvement in both task performance and the level of perfusion of the dorsal section of the anterior cingulate. We conclude that treatment with risperidone improves cognitive flexibility, and there was a relationship between such improvements and normalisation of perfusion indices of the involved brain areas.

Este estudio explora la relación funcional entre teoría de la mente (TM), comprensión del lenguaje (CL), inteligencia, funciones ejecutivas (FE) y sintomatología psicótica en la esquizofrenia. Un grupo de pacientes (22) y un grupo control (22) han sido evaluados mediante 3 tareas de TM, 8 tareas de CL, 1 test de inteligencia reducido y 8 pruebas de FE. Los resultados muestran que los pacientes tienen un déficit específico en su capacidad para atribuir/inferir estados mentales. La CL en sus niveles elementales no se ha hallado especialmente alterada en los pacientes, si bien éstos han mostrado un claro deterioro en la comprensión del lenguaje figurado (CLF). Los análisis de correlación parcial muestran una conexión primaria entre el deterioro en TM y el deterioro en la CLF. Dicha asociación no queda mejor explicada por déficits intelectuales y/o ejecutivos. La severidad de los síntomas psicóticos ha demostrado estar estrechamente relacionada con la severidad de los déficits mentalistas y con la severidad en el deterioro de la competencia pragmática de los pacientes., This study explores the functional relationship between theory of mind (ToM), language comprehension (LC), intelligence, executive function (EF) and psychotic symptoms in schizophrenia. A group of patients (22) and a control group (22) have been assessed using 3 ToM tasks, 8 LC tasks, 1 reduced intelligence test, and 7 EF tasks. Overall, the results show that patients have a specific ToM deficit. At the basic level, LC has not been found to be especially altered in patients, although they exhibited an impairment in figurative language comprehension (FLC). Partial correlation analyses show a primary connection between impairment in ToM and impairment in FLC, and that association is not better explained by intellectual and/or executive decline. The severity of the psychotic symptoms in patients is closely related to both mentalizing deficits and to pragmatic competence impairments.

Els pacients amb esquizofrènia presenten un dèficit en àrees de la cognició social. Entre d'altres, diversos estudis han demostrat a) un dèficit en el reconeixement d'expressions facials relacionat amb un funcionament aberrant en l'amígdala cerebral i b) un dèficit a l'hora d'interpretar correctament els pensaments i les emocions dels altres que s'ha associat de forma teòrica amb la manca de consciència de malaltia i amb un funcionament anòmal en estructures prefrontals. En el moment actual hi ha encara una escassetat d'estudis en mostres de pacients en primer episodi psicòtic, que són necessaris per a aprofundir en el coneixement de les bases estructurals i funcionals de l'esquizofrènia evitant les variables de confusió del tractament i del curs deteriorant de la malaltia. El nostre treball es basa en l'estudi d'aquests dos dèficits de la cognició social a través d'un estudi de ressonància magnètica estructural i funcional en pacients en primer episodi psicòtic amb l'objectiu d'aprofundir en el coneixement de les bases estructurals i funcionals d'aquests dominis en l'esquizofrènia. El nostre estudi és el primer que avalua aquestes dues esferes mitjançant ressonància magnètica en un primer moment sense la influència del tractament, i en un segon moment un cop el tractament ha conduït a una estabilitat clínica, Els resultats de les imatges funcionals donen suport a un hipofuncionament de les estructures límbiques, incloent el complex amígdala-hipocamp, durant el reconeixement d'expressions facials en el grup de pacients durant el debut de la malaltia. Alhora, el nostre treball és el primer estudi que evidencia una milloria d'aquest funcionament després del tractament. Aquesta troballa, i els patrons d'activació davant de cada estímul emocional, suggereixen un model de relació activitat amigdalar / estímul emocional en el grup de pacients, diferent al patró del grup control. Aquest model explicaria les aparents contradiccions en la bibliografia prèvia. Els resultats de l'anàlisi estructural evidencien una relació entre manca de consciència de malaltia i estructures prefrontals, entre elles el còrtex prefrontal medial, recolzant així una connexió estructural amb els dominis de la Teoria de la Ment que tan extensament ha estat reportada de forma teòrica. En conjunt, el nostre estudi és el primer a aportar dades dels dèficits estructurals i funcionals en el reconeixement d'expressions emocionals en pacients no tractats durant el primer episodi psicòtic, així com els canvis funcionals després del tractament amb fàrmacs antipsicòtics. Per altra banda, l'estudi és el primer a aportar un coneixement de les estructures implicades en la manca d'insight en primers episodis psicòtics previ al tractament farmacològic. Los pacientes afectos de esquizofrenia presentan un déficit en diversas áreas de la cognición social. Entre otros, diversos estudios han mostrado un déficit en 1) el reconocimiento de expresiones faciales, relacionado con un funcionamiento aberrante en la amígdala cerebral y 2) un déficit en la inferencia e interpretación de los estados mentales de los demás, que se ha asociado de forma teórica con la ausencia de conciencia de enfermedad y con un funcionamiento anómalo en estructuras cerebrales prefrontales. En el momento actual existen aún pocos estudios con muestras de pacientes en primer episodio psicótico, que son necesarios para profundizar en el conocimiento de las bases estructurales y funcionales de la esquizofrenia evitando así las variables de confusión del tratamiento y del curso deteriorante de la enfermedad. Con el objetivo de profundizar en el conocimiento de las bases estructurales y funcionales de estos dos dominios de la cognición social en la esquizofrenia, estudiamos mediante resonancia magnética estructural y funcional a pacientes en primer episodio psicótico. Nuestro estudio es el primero en evaluar estas dos esferas mediante resonancia magnética funcional en un primer tiempo sin la influencia del tratamiento, y en un segundo tiempo una vez el tratamiento ha conducido a la estabilidad clínica. Los resultados de las imágenes funcionales muestran una hipoactividad de las estructuras límbicas, incluyendo el complejo amígdala-hipocampo, durante el reconocimiento de expresiones faciales en el grupo de pacientes antes de iniciar el tratamiento. Además, los resultados muestran un aumento en la actividad de la amígdala después del tratamiento. Este hallazgo, junto con los distintos patrones de activación durante cada uno de los estímulos emocionales presentados, permiten sugerir un modelo de relación entre actividad amigdalar y estímulo emocional, diferente en el grupo de pacientes que en grupo control. Este modelo explicaría las aparentes contradicciones en la bibliografía previa. Los resultados del análisis estructural evidencian una relación entre ausencia de conciencia de enfermedad y estructuras prefrontales, entre ellas la corteza prefrontal medial, apoyando así una conexión estructural con regiones implicadas en la Teoría de la Mente, que tan extensamente han sido referidas de forma teórica. En conjunto, nuestro estudio es el primero en mostrar déficits estructurales y funcionales en el reconocimiento de expresiones emocionales en pacientes aún no tratados durante el primer episodio psicótico, así como cambios funcionales después del tratamiento con fármacos antipsicóticos. Por otro lado, nuestro estudio relaciona estructuras cerebrales con la ausencia de insight en primeros episodios psicóticos previo al inicio del tratamiento. Patients with schizophrenia show a deficit in several areas of social cognition. Amongst them, previous studies have shown 1) an impairment in facial emotion recognition which has been related to abnormal amygdala activation and 2) a deficit on inference and interpretation of the emotions of others, which has been theoretically associated with a lack of insight and with a malfunction in prefrontal areas. At present there are still few studies with samples of first psychotic episode patients, which are necessary to deepen the understanding of structural and functional basis of schizophrenia avoiding the confounding effects of treatment and the course of illness. In order to study in depth the structural basis and functional domains of these two deficits in social cognition in schizophrenia we used structural and functional MRI in patients with first psychotic episode. Our study is the first to longitudinally evaluate these two areas using functional MRI in first episode subjects first, without the influence of treatment, and second, once the treatment has led to clinical stability. The functional neuroimaging results show an underactivation of limbic structures, including the amygdala, during the recognition of facial emotions in patients before starting antipsychotic drugs. At the same time, we found a trend to increase amygdala activation after antipsychotic drugs when clinical melioration was reached. These findings, together with the different patterns of activation during each emotional stimuli allow us to suggest a model of relation between amygdala activity and stimulus valence which is different for patients and controls. This model would explain the apparent contradictions in previous literature. Structural results show a relation between lack of insight and prefrontal brain structures, including medial prefrontal cortex, supporting a structural connection with regions involved in theory of mind. To sum up, our study is the first to show structural and functional deficits in the recognition of emotional expressions in untreated patients during the first psychotic episode, and related functional changes after treatment with antipsychotic drugs. On the other hand, our study links brain structures with the lack of insight in first psychotic episodes prior to initiation of treatment.