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CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior A dor patológica é uma condição clínica importante que afeta 30% dos indivíduos em alguma fase de suas vidas. A terapêutica da dor depende de um repertório diverso de abordagens farmacológicas, porém os medicamentos em geral empregados não são tão eficazes e apresentam efeitos colaterais. Apesar dos esforços para o desenvolvimento de novos fármacos, existem abordagens distintas que buscam se beneficiar da coadministração de analgésicos já existentes, na tentativa de se maximizar o efeito terapêutico em detrimento de reações adversas. De fato, essa abordagem visa se beneficiar do sinergismo farmacológico, definido como resultado de efeitos supra-aditivos associados a alguma resposta biológica. Neste trabalho, avaliou-se através de isobolografia a ação sinérgica de três agentes antinociceptivos, administrados em doses binárias, no teste algesimétrico de retirada de pata. Também se buscou a caracterização molecular da ocorrência de heterodímeros de GPCRs, por PLA, em neurônios cultivados de DRGs lombares. Foram utilizados camundongos Swiss machos, tratados com um agonista canabinoidérgico CB1R (anandamida, AEA), um agonista opioidérgico MOR (DAMGO) e/ou um agonista adrenérgico α2R (xilazina, XYL), coadministrados via intraplatar em animais sensibilizados com prostaglandina E2 (PGE2). Procedeu-se com avaliação de limiar nociceptivo e os resultados obtidos foram comparados com a predição teórica de aditividade de efeitos. Observou-se profundo sinergismo farmacológico na ação antinociceptiva de AEA+XYL e AEA+DAMGO, para os quais se registram índices de combinação (IC) menores que 1. Para a combinação DAMGO+XYL, observou-se efeitos aditivos (IC = 1). Os efeitos experimentais foram significativamente maiores que os preditos teoricamente, baseando-se nos princípios de aditividade de Loewe, para todos os níveis de efeito testados (10, 30 e 50% EMP), considerando os pares AEA+XYL e AEA+DAMGO. Para o par DAMGO+XYL, os efeitos experimentais foram significativamente maiores apenas para 10 e 50% EMP. Buscou-se compreender a fundamentação molecular desse sinergismo, investigando-se a expressão de CB1R e MOR em neurônios aferentes primários de DRGs lombares (L3-L5). Ambos os receptores são constitutivamente expressos nessa população de neurônios. Além disso, esses GPCRs aparecem co-localizados em culturas celulares desses neurônios, como revelado por um PLA indireto, capaz de detectar a formação de heterocomplexos de proteínas. Em conjunto, esses resultados sugerem forte efeito antinociceptivo sinérgico para diferentes combinações de fármacos, sobretudo agonistas canabinoidérgicos e opioidérgicos, e tal efeito pode estar correlacionado a ocorrência de heterodímeros de GPCRs em neurônios de DRGs. Pathologic pain is a relevant clinical condition that affects 30% of individuals at least once in life. The therapeutic management of pain relies on a diverse repertoire of pharmaceuticals, but most of them are not enough effective or leads to diverse side effects, justifying the urge for new treatments. Despite the efforts to develop new pharmaceuticals, diverse approaches seek benefits on the co-administration of already existing analgesics, an attempt to maximize therapeutic effects and concurrently reduce side effects. In fact, that approach seeks benefits on pharmacological synergism, which can be defined as supra-additive effects associated to a certain biological response. The aim of this work was to evaluate, using isobolgraphic analysis, the synergistic effects of three antinociceptive substances, administered in binary doses, on the algesimetric test of paw withdrawal. The occurrence of GPCR heterodimers on lumbar DRG neurons was also evaluated. For that aim, Swiss male mice were treated with a cannabinoidergic CB1R agonist (anadimide, AEA), an opioidergic MOR agonist (DAMGO) and/or an adrenergic α2R agonist (xylazine, XYL), co-administered in the hindpaw of mice previously sensitized with prostaglandin E2 (PGE2). The nociceptive threshold was evaluated, and the results obtained were compared with the additive predicted effects. It was observed a profound pharmacological synergism for the antinociceptive effects of AEA+XYL and AEA+DAMGO, with combination indexes (IC) lower than 1. For DAMGO+XYL combination, the effects were additive (IC = 1). The experimental effects were significantly higher than those predicted based on Loewe’s additive principles, for all the effect levels tested (10, 30 and 50% MPE), considering the pairs AEA+XYL and AEA+DAMGO. For the pair DAMGO+XYL, experimental effects were significantly higher only for 10 and 30% MPE. The molecular foundation of such synergism was evaluated by investigating the expression of CB1R and MOR on primary afferent neurons of lumbar (L3-L5) DRGs. Both receptors are constitutively expressed on this neuron population. Moreover, those GPCRs are co-localized on cell cultures of those neurons, as revealed by an indirect Proximity Ligation Assay (PLA), capable of detect the assembly of protein heterocomplexes. Taken together, the results presented suggest synergistic antinociceptive effects for distinct combinations of substances, especially cannabinoidergic and opioidergic agoists, and such effect could be correlated to the occurrence of GPCR heterodimers.

A capacidade de sentir dor é fundamental para manutenção da vida, sem ela o trauma tecidual não seria detectado, ou mesmo evitado, podendo ocasionar lesões teciduais e nervosas importantes. A descoberta de novos mecanismos analgésicos é objetivo de várias pesquisas, como por exemplo, as pesquisas relacionadas à ketamina, um fármaco descoberto na década de 60 e utilizado originalmente como anestésico geral dissociativo que passou recentemente a ser utilizada também como analgésico em dores crônicas. O presente estudo avaliou o envolvimento dos endocanabinóides no efeito antinociceptivo periférico, espinhal e supraespinhal, induzido pela ketamina frente à hiperalgesia evocada pela prostaglandina E2 (PGE2) 2 µg/pata. A atividade antinociceptiva foi avaliada através do teste algesimétrico mecânico de retirada da pata do rato submetida à compressão. A ketamina causou um efeito antinociceptivo dose-dependente nas vias periférica (10, 20, 40 e 80 µg), intratecal (20, 40 e 80 µg) e intracerebroventricular (1, 2, 4 e 8 µg), com pico de ação de cinco minutos. Medidas feitas na pata contralateral revelaram que na dose de 80 µg/pata, a ketamina não altera o limiar nociceptivo da pata não tratada nos experimentos na periferia. A utilização do antagonista do receptor CB1 (AM251) reverteu o efeito antinociceptivo dose-dependente da ketamina nas três vias, periférica (20, 40 e 80 µg), espinhal (20, 40 e 80 µg) e supraespinhal (1, 2 e 4 µg). Entretanto o antagonista de receptor CB2 (AM630) reverteu o efeito antinociceptivo somente pela via supraespinhal de maneira dose-dependente (1, 2 e 4 µg), demonstrando o envolvimento de receptores CB1 na periferia, na via espinhal e na via supraespinhal e nesta última via, também se observou o envolvimento do receptor canabinóide do tipo CB2. O inibidor da enzima (amida hidrolase de ácido graxo), FAAH, (MAFP) (2, 4 e 0,2 µg) e o inibidor da recaptação de anandamida (VDM11) (20, 20 e 4 µg) para as seguintes vias periférica, intratecal e intracerebroventricular respectivamente, responderam sinergicamente junto à ketamina na sua dose intermediária (20, 40 e 2 µg) na antinocicepção para as respectivas vias. O inibidor da enzima (monoacilglicerol lipase), MGL (JZL184) foi utilizado somente na via espinhal (14 µg) e supraespinhal (7 µg) e foi capaz de intensificar o efeito antinociceptivo da ketamina (40 e 2 µg), respectivamente. Além dos experimentos comportamentais, foi também estudada a presença dos endocanabinóides anandamida (AEA), 2-araquidonoil glicerol (2- AG), palmitoiletanolamida (PEA) e o oleiletanolamida (OEA), na pata dos ratos após tratamento com ketamina, através da técnica de cromatografia gasosa e espectrometria de massa. Foi encontrado um aumento de AEA em patas tratadas com PGE2 + ketamina, mas não dos outros endocanabinóides. O efeito antinociceptivo periférico, espinhal e supraespinhal da ketamina possivelmente está relacionado com mecanismos antinociceptivos alternativos que não envolvam o receptor NMDA. Ela poderia mobilizar o sistema canabinóide nas diferentes vias estudadas através das hipóteses: Ligação direta em receptores canabinóides; Liberação direta de endocanabinóides ou mesmo a liberação de peptídeos opióides endógenos que por sua vez, induzem a liberação de endocanabinóides; e finalmente por mecanismos que envolvam a ativação do complexo receptor opióide-canabinóide. Sendo assim, nosso estudo verificou a participação do sistema canabinóide no evento da antinocicepção periférica, intratecal e intracerebroventricular da ketamina. The ability to feel pain is essential for maintenance of the life, without her tissue trauma would not be detected or prevented, causing significant tissue and nerve damage. The discovery of new analgesic mechanisms is the goal of several studies, such as researches related to ketamine, a drug discovered in the 60's and originally used as a dissociative general anesthetic that has recently come to be also used as an analgesic in chronic pain. The present study evaluated the involvement of endocannabinoids in the antinociceptive effect peripheral, spinal and supraspinal, induced by ketamine against the hyperalgesia evoked by prostaglandin E2 (PGE2) 2 µg/paw. The antinociceptive activity was evaluated using mechanical paw withdrawal rat test subjected to compression. Ketamine caused a dose-dependent antinociceptive effect in the peripheral (10, 20, 40 and 80 µg), intrathecal (20, 40 and 80 µg) and intracerebroventricular (1, 2, 4 and 8 µg), with peak action in five minutes. Measurements made in the contralateral paw showed that at a dose of 80 µg/paw, ketamine not alter the nociceptive threshold in the untreated paw in peripheral pathway. CB1 receptor antagonist (AM251) reversed dose-dependent the antinociceptive effect of ketamine in peripheral (20, 40 and 80 µg), spinal (20, 40 and 80 µg) and supraspinal (1, 2 and 4 µg) pathways. However, the CB2 receptor antagonist (AM630) reversed the antinociceptive effect only the supraspinal pathway of dose-dependent manner, demonstrating the involvement of CB1 receptors in the peripheral, spinal and supraspinal pathways, and this last route, involvement with the CB2 cannabinoid receptor type was also observed. The fatty acid amide hydrolase enzyme inhibitor, FAAH, (MAFP) (2, 4 and 0,2 µg) and the inhibitor of reuptake of anandamide (VDM11) (20, 20 and 4 µg) for peripheral, intrathecal and intracerebroventricular pathways respectively, responded synergistically with ketamine in the intermediate dose (20, 40 and 2 µg) in the antinociception for the respective routes. The MGL (monoacylglycerol lipase) enzyme inhibitor (JZL184) was used only in spinal (14 µg) and supraspinal (7 µg) pathways, and was able to enhance the analgesic effect of ketamine (40 and 2 µg), respectively. In addition to the behavioral experiments, was also studied the presence of the endocannabinoids anandamide (AEA), 2-araquidonoil glicerol (2-AG), palmitoiletanolamida (PEA) and oleiletanolamida (OEA), in the paw of rats after treatment with ketamine through the technique of gas chromatography and mass spectrometry. Was found an increase of AEA in paws treated with PGE2 + ketamine, but not the other endocannabinoids. The peripheral, spinal and supraspinal antinociceptive effect of ketamine is possibly related to alternative antinociceptive mechanisms not involving the NMDA receptor. It’s can mobilize the cannabinoid system in the different study pathways through the hypotheses: Binding directly in cannabinoid receptors; Direct release of endocannabinoids or even the release of endogenous opioid peptides which in turn, induce the release of endocannabinoids; and finally by mechanisms involving the activation of opioid-cannabinoid receptor complex. Thus, our study examined the involvement of the cannabinoid system in the peripheral, intrathecal and intracerebroventricular antinociception of ketamine. This study further strengthens the possibility of use of ketamine as an analgesic in clinical practice of pain control, as well as fostering the possibility of further studies that may elucidate how these systems interact in several analgesic pathways studied.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013 A atividade anti-inflamatória e antinociceptiva da mistura de a-amirina (aAMI) e ß-amirina (ßAMI), triterpenos pentacíclicos encontrados na resina de plantas do gênero Protium, parece relacionada a sua capacidade de estimular receptores canabinóides tipo 1 (CB1) e 2 (CB2). Apesar do potencial para manejo de dor e inflamação, canabinóides são pouco usados na clínica devido aos seus efeitos adversos psicotrópicos. A mistura de aAMI e ßAMI também parece interagir com o sistema vanilóide, uma vez que reverte a nocicepção induzida por capsaicina, o agonista protótipo de receptor de potencial transitório vanilóide tipo 1 (TRPV1). Há poucos estudos sobre o envolvimento dos receptores TRPV1 em psicopatologias. A inibição pré-pulso do reflexo de sobressalto (PPI) é uma medida operacional do filtro sensório-motor. Déficits de PPI são observados em esquizofrênicos, bem como humanos e animais sob efeito de drogas psicotomiméticas, como agonistas canabinóides e o antagonista do receptor NMDA de glutamato, MK801. O objetivo desse trabalho foi verificar os efeitos da aAMI no modelo de PPI, bem como investigar as influências do receptor CB1 e TRPV1 sobre suas ações. A aAMI causa déficit no PPI e habituação em doses abaixo da que afeta a locomoção. Essas alterações foram prevenidas com o bloqueio do receptor CB1, mas não do TRPV1. O déficit de PPI induzido pela aAMI e MK801 foi revertido pela ativação de TRPV1 por capsaicina, mas só o tratamento com esse vanilóide não alterou o PPI per se. Esses dados apontam para uma possível atividade psicotomimética da aAMI administrada centralmente, bem como confirma parcialmente sua ação canabimimética. A reversão das alterações comportamentais induzidas por um antagonista de NMDA e pela aAMI sugere uma ação antipsicótica para a ativação central de receptores TRPV1 Abstract: The anti-inflammatory and antinociceptive effects of the mixture of aamyrin (aAMI) and ß-amyrin (ßAMI), pentacyclic triterpenes found in resin of plants of the genus Protium, seem related to its capacity to stimulate cannabinoid receptor type 1 (CB1) and 2 (CB2). Despite the potential for management of pain and inflammation, cannabinoids are not used in practice because of its adverse psychotropic effects. The mixture aAMI and ßAMI also appears to interact with the vanilloid system since it reverses nociception induced by capsaicin, the prototype agonist for transient receptor potential vanilloid type 1 (TRPV1). There are few studies about the involvement of TRPV1 receptors in psychopathology. The prepulse inhibition of the startle reflex (PPI) is an operational measure of sensorimotor gating. PPI deficits are observed in schizophrenics, as well as in humans and animals under influence of psychotomimetic drugs, such as cannabinoid agonists and the glutamate NMDA receptor antagonist, MK801. The aim of this study was to ascertain the effects of aAMI in the PPI model and to investigate the influences of the CB 1 and TRPV1 receptors on its actions. The aAMI causes deficits in PPI and habituation in doses lower than that affects locomotion. Blocking the CB 1 receptor, but not TRPV1, prevented these alterations. The PPI deficit induced by aAMI and MK801 was reversed by capsaicin-induced activation of TRPV 1, but treatment only with this vanilloid did not influence PPI per se. These data point to a possible psychotomimetic activity for centrally administered aAMI and partially confirms its cannabimimetic action. Reversal of behavioral changes induced by a NMDA antagonist and aAMI suggests an antipsychotic- like action for central TRPV 1 receptors activation.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 Muitos estudos têm demonstrado os efeitos analgésicos dos agonistas canabinoides em diferentes estudos pré-clinicos e clínicos de dor crônica e inflamatória. Dentre os modelos de dor crônica, a avulsão do plexo braquial (APB) é caracterizada por um rápido estabelecimento da resposta dolorosa, que pode ser observada por várias semanas e meses após a lesão. No presente estudo foi avaliada a ação antinociceptiva de diferentes agonistas canabinoides na hiperalgesia mecânica induzida pela APB no 5º e 30º dias após o procedimento cirúrgico, a fim de avaliar a relação dos canabinoides com os processos iniciais e/ou tardios da neuropatologia associada a APB. Os resultados do presente trabalho demonstram que o ACEA, agonista seletivo para o receptor canabinóide 1 (CB1), o JWH-015, agonista seletivo para o receptor canabinóide 2 (CB2), e o WIN 55,212-2, agonista não-seletivo para os receptores CB1/CB2, não alteraram a hiperalgesia mecânica induzida pela APB quando administrados localmente pela via intraplantar (i.pl.). Por outro lado, o tratamento sistêmico intraperitoneal (i.p.) reduziu significativamente a resposta nociceptiva no 5º e 30º dias após a APB, com uma maior inibição produzida pelo agonista não-seletivo, WIN 55,212-2. A fim de verificar o envolvimento das vias espinhais e supraespinhais na analgesia produzida pelos agonistas canabinóides no modelo de APB, foram avaliados os tratamentos com os agonistas canabinoides pela via intratecal (espinhal) e intracerebroventricular (supraespinhal). Nesse contexto, a administração dos agonistas canabinoides em ambas as vias produziu inibição significativa da resposta nociceptiva mecânica induzida pela APB, principalmente quando observada no 30º dia após a cirurgia. A atividade antinociceptiva produzida pela administração dos agonistas canabinoides pode estar associada com o aumento dos níveis de RNA mensageiro e da expressão dos receptores canabinoides no gânglio da raiz dorsal e medula espinhal, no 5º e 30º dias após a cirurgia, além do aumento significativo de ambos os receptores no córtex cerebral no 30º dia. Além disso, foi observado um aumento na ativação da microglia e astrócitos no 5º e 30º dias na medula espinhal. Ademais, este estudo sugere que a analgesia produzida pelos agonistas canabinoides ocorre de forma dependente com a inibição de MAP-quinases, como a p-JNK e p-p38, as quais se encontram aumentadas na medula espinhal no 30º dia após a APB. Por outro lado observou-se um aumento na expressão dos fatores de transcrição, CREB no 30º dia e da subunidade p65 NF-?B no 5º e 30º dias, na medula espinhal após a APB. Em contrapartida, o tratamento com o agonista não-seletivo para os receptores canabinoides não foi capaz de reverter este efeito. Em conjunto, os resultados do presente estudo demonstram o efeito antinociceptivo dos agonistas canabinoides no modelo de dor neuropática induzido pela APB e sugere seu potencial terapêutico para o tratamento de dores crônicas, especialmente lesões do plexo braquial.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia Os sistemas endocanabinóide e adenosinérgico, através dos receptores A1 e CB1, compartilham uma série de características. Ou seja, ambos os receptores ativam proteínas Gi/o para mediar suas principais ações, inibem a liberação de diferentes neurotransmissores e são expressos em grandes concentrações no córtex, hipocampo e cerebelo. Além disso, agonistas dos dois receptores prejudicam processos relacionados à memória espacial enquanto que antagonistas induzem melhora cognitiva. Apesar das semelhanças entre os dois sistemas e da importância da memória espacial na fisiopatologia de diferentes doenças, poucos estudos avaliaram a possível interação entre ambos os sistemas no controle da memória espacial. Desta forma o objetivo deste trabalho foi avaliar a interação entre os sistemas adenosinérgico e endocanabinóide, através dos receptores A1 e CB1, na modulação da memória espacial. Para isso validou-se o modelo da localização de objetos em camundongos, o qual pareceu sensível a drogas amnésicas ou pró-mnemônicas. Além disso, demonstrou-se que a região CA1 do hipocampo participa da aquisição da memória de localização de objetos em camundongos. Posteriormente, utilizou-se o modelo recém validado e o labirinto aquático para avaliar o efeito pró-mnemônico da co-administração de antagonistas dos receptores A1 e CB1. Esta interação melhora o aprendizado de camundongos em doses até 20 vezes menores do que aquelas utilizadas para produzir o mesmo efeito quando administradas isoladamente. Na sequência demonstrou-se que as ações da co-administração são mediadas, pelo menos em parte, pela liberação de glutamato e a interação deste com os receptores NMDA no hipocampo e no córtex pré-frontal. No último grupo de experimentos, demonstrou-se que os receptores A1 e CB1 do hipocampo interagem para modular a amnésia induzida por agonistas de ambos. Ou seja, o efeito amnésico do agonista A1 é bloqueado pelo antagonista CB1, enquanto que o prejuízo de aprendizado induzido pelo agonista CB1 é atenuado pelo agonista A1. Sugerindo que tanto o tônus adenosinérgico quanto o endocanabinóide interagem para a modulação da amnésia induzida por agonistas dos receptores CB1 e A1, respectivamente. Por fim, conclui-se que os sistemas adenosinérgico e endocanabinóide, através de seus receptores A1 e CB1, interagem para o controle de processos associados à memória espacial de camundongos. The adenosinergic and endocannabinoid systems share different characteristics through the A1 and CB1 receptors. For example, both are densely expressed in areas such as the cerebellum, prefrontal cortex, and hippocampus. The binding of agonists to them activates Gi/o proteins and similar mechanisms of signal transduction. Functionally, A1 and CB1 receptor activation inhibits the release of different neurotransmitters. In animal models of spatial learning, A1 and CB1 receptor agonists and antagonists have been reported to impair and to facilitate learning and memory, respectively. Despite these evidences, there are no studies evaluating the interaction between both systems in spatial memory processes. Initially, we have done a pharmacological validation of the object-location task in mice. This task is sensitive to amnesic and pro-mnemonic drugs, and the expression of memory seems to be dependent on the CA1 hippocampus. In a second set of results, we have shown that coadministration of subeffective doses of A1 and CB1 antagonists improves acquisition of spatial learning evaluated either in the water maze or in the object-location task. This effect was dependent on glutamate release into the hippocampus and prefrontal cortex. The blockade of NMDA receptors in the CA1 hippocampus and prefrontal cortex counteracts the effects of the coadministration evaluated in the object-location task. This suggests that the simultaneous blockade of the adenosinergic and endocannabinoid tonuses might enhance memory, and that the mechanism of this effect is dependent on glutamate release into the hippocampus and prefrontal cortex. The last group of experiments evaluated the interaction between A1 and CB1 receptors in the amnesia induced by the agonists of both. The result suggests that the amnesia induced by an A1 agonist is blocked by a CB1 receptor antagonist. On the other hand, the learning deficits induced by the CB1 receptor agonist are attenuated by the A1 receptor activation. This suggests that the adenosinergic and endocannabinoid systems might modulate amnesia induced either by A1 or CB1 agonists. Finally, these results also suggest that the adenosinergic and endocannabinoid systems interact to modulate behavioral processes associated with spatial memory.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Evidências sugerem que o sistema de neurotransmissão endocanabinóide modula o consumo de álcool. Trabalhos prévios do laboratório mostraram o desenvolvimento de tolerância rápida cruzada entre etanol e ?9-tetrahidrocannabinol, porém pouco se sabe sobre o envolvimento desse sistema de neurotransmissão na tolerância ao etanol. Diante disso, o presente estudo apresentou como objetivo inicial estudar o envolvimento dos receptores canabinóides (CB1) cerebrais nas tolerâncias rápida e aguda ao etanol. Observou-se que a administração sistêmica (i.p.) e intracerebroventricular (i.c.v.) do antagonista CB1 SR141716 (SR) bloquearam o desenvolvimento da tolerância rápida à incoordenação motora induzida por etanol, sendo esse efeito revertido pelo agonista CB1 WIN55,212-2. Nos experimentos de tolerância aguda, a administração i.c.v. de SR reduziu as concentrações plasmáticas de álcool, efeito revertido por WIN55,212-2, sem no entanto interferir no prejuízo motor. Para tentar compreender se a redução das concentrações plasmáticas de álcool era devida a uma maior eliminação da droga, foram realizadas avaliações cardiovasculares e dosagem de etanol na urina. A administração i.c.v. de SR não alterou o volume urinário, porém reduziu a concentração de etanol na urina do grupo tratado com a maior dose (4 g). A administração i.p. de etanol reduziu a pressão arterial (PA) de ratos anestesiados, não alterando a freqüência cardíaca (FC). A administração i.c.v. de SR (2 g) não alterou os valores cardiovasculares basais (PA e FC), porém aumentou significativamente a FC dos animais tratados com etanol. Tomados em conjunto, os dados do presente estudo sugerem um envolvimento importante dos receptores CB1 cerebrais na tolerância e sensibilidade ao etanol, bem como nas alterações cardiovasculares e nas concentrações plasmáticas de etanol.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia.