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International audience; Bladder cancer is the 10th most common cancer in the world and has a high risk of recurrence and metastasis. In order to sustain high energetic needs, cancer cells undergo complex metabolic adaptations, such as a switch toward aerobic glycolysis, that can be exploited therapeutically. Reactive oxygen species (ROS) act as key regulators of cancer metabolic reprogramming and tumorigenesis, but the sources of ROS remain unidentified. Monoamine oxidases (MAOs) are mitochondrial enzymes that generate H 2 O 2 during the breakdown of catecholamines and serotonin. These enzymes are particularly important in neurological disorders, but recently, a new link between MAOs and cancer has been uncovered, involving their production of ROS. At present, the putative role of MAOs in bladder cancer has never been evaluated. We observed that human urothelial tumor explants and the bladder cancer cell line AY27 expressed both MAO-A and MAO-B isoforms. Selective inhibition of MAO-A or MAO-B limited mitochondrial ROS accumulation, cell cycle progression and proliferation of bladder cancer cells, while only MAO-A inhibition prevented cell motility. To test whether ROS contributed to MAO-induced tumorigenesis, we used a mutated form of MAO-A which was unable to produce H 2 O 2. Adenoviral transduction of the WT MAO-A stimulated the proliferation and migration of AY27 cells while the Lys305Met MAO-A mutant was inactive. This was consistent with the fact that the antioxidant Trolox strongly impaired proliferation and cell cycle progression. Most interestingly, AY27 cells were highly dependent on glucose metabolism to sustain their growth, and MAO inhibitors potently reduced glycolysis and oxidative phosphorylation, due to pyruvate depletion. Accordingly, MAO inhibitors decreased the expression of proteins involved in glucose transport (GLUT1) and transformation (HK2). In conclusion, urothelial cancer cells are characterized by a metabolic shift toward glucose-dependent metabolism, which is important for cell growth and is under the regulation of MAO-dependent oxidative stress.

Introduction et objectifs Le recepteur des œstrogenes alpha (ERα) hepatocytaire pourrait representer une cible pertinente pour prevenir les hepatopathies metaboliques. Dans ce contexte, l’objectif de notre etude etait de caracteriser l’interet d’une activation selective de la fonction d’activation ERα-AF1 en combinant une approche pharmacologique (administration de tamoxifene, TAM, agoniste ERα-AF1 et antagoniste ERαAF2), et l’utilisation de modeles murins transgeniques. Materiels et methodes Des souris femelles sauvages (WT), ou genetiquement invalidees pour ERα (ERα-/-), ERα-AF1 (ERα-AF1), ou specifiquement pour ERα dans les hepatocytes (ERα-Hep), ont ete ovariectomisees, puis traitees pendant 12 semaines par placebo, TAM (1,2 mg/kg/j) ou E2 (80 μg/kg/j) et simultanement soumises a un regime gras. Resultats Chez les souris WT, le TAM et l’E2 previennent l’obesite, l’insulino-resistance et la steatose induites par le regime, les effets protecteurs du TAM etant abolis chez les souris ERα-/- et ERα-AF1°. Chez les souris ERα-Hep, les effets du TAM sont egalement totalement abolis, tandis que l’E2 exerce toujours une protection complete vis-a-vis de l’obesite et de l’hyperglycemie, l’effet anti-steatosique etant seulement attenue (p

Introduction Les œstrogenes previennent l’accumulation de masse grasse et l’installation d’une insulinoresistance via leur recepteur α (ERα). Ce recepteur nucleaire est connu pour reguler la transcription de nombreux genes grâce a deux fonctions de transactivation, AF-1 et AF-2, et nous avons recemment montre que, en activant le recepteur independamment de la fonction AF-1, il est possible de conserver l’integralite des effets protecteurs des œstrogenes sur le metabolisme glucidique et la paroi vasculaire, sans effet deletere sur l’uterus. Materiels et methodes Pour determiner l’implication de la fonction AF-2 dans l’action benefique des œstrogenes sur la composition corporelle, la sensibilite a l’insuline et l’homeostasie glucidique, des souris deficientes en ERα (ERα−/−) ou specifiquement en AF-2 (AF-2°), ont ete etudiees en conditions de regime standard ou hyperlipidique (mâles et femelles, n = 8–10 par sexe et par genotype). Resultats Par comparaison a leurs controles sauvages, les souris ERα−/− et AF-2° sont caracterisees par une prise de poids acceleree avec accumulation massive de tissu adipeux, une insulinoresistance et une intolerance au glucose. Pour s’affranchir de l’effet potentiel des steroides sexuels endogenes, des souris femelles ovariectomisees ont ensuite recu une administration chronique de 17β- estradiol a doses physiologiques. Comme attendu, ce traitement previent l’exces d’adiposite, ainsi que l’alteration de la sensibilite a l’insuline (clamps hyperinsulinemiques, voie de signalisation de l’insuline dans les tissus peripheriques) et de la tolerance au glucose chez les souris sauvages, mais ces effets sont totalement abolis chez les souris ERα−/− et AF-2°. Conclusion Comme precedemment demontre concernant leurs effets vasculoprotecteurs, l’action benefique des œstrogenes sur l’adiposite, la sensibilite a l’insuline et la tolerance au glucose s’avere independante de la fonction AF-1, mais dependante de la fonction AF-2 du ERα. Ces resultats ouvrent la voie a une modulation selective du recepteur activant specifiquement AF-2 dans une perspective de prevention cardiovasculaire et metabolique.

Rationnel Les œstrogenes previennent l’accumulation de masse grasse et la survenue d’un diabete de type 2 via leur recepteur α(ERα), mais leurs effets indesirables limitent leur interet therapeutique. ER_regule la transcription de nombreux genes grâce a ses deux fonctions de transactivation, AF-1 et AF-2, et nous avons montre que, en activant le recepteur independamment de la fonction AF-1, il est possible de conserver l’integralite des actions vasculoprotectrices des oestrogenes sans effet deletere sur l’uterus. Materiels et methodes Pour etudier l’implication des fonctions de transactivation de ER_dans l’action benefique des oestrogenes sur la composition corporelle et l’homeostasie glucidique, des souris deficientes en ERα(ERα-/-), en AF-1 (AF-1-/-) ou AF-2 (AF-2-/-), ont ete suivies jusqu’a l’âge de 7 mois (regime standard, mâles et femelles, n = 8–10 par sexe et par genotype). Resultats Par comparaison a leurs controles sauvages, les souris ERα-/- ont ete caracterisees par une prise de poids acceleree avec accumulation massive de tissu adipeux, une insulinoresistance et une intolerance au glucose. Les souris AF-2-/- ont developpe un profil phenotypique et metabolique identique. En revanche, nous n’avons pas observe d’acceleration du gain ponderal et du developpement de la masse grasse chez les animaux AF-1-/-. De plus, la tolerance au glucose etait conservee chez les mâles, et alteree uniquement tardivement chez les femelles AF-1-/-. De facon concordante, l’effet protecteur de l’administration chronique de 17β-estradiol vis-a-vis de l’accumulation de tissu adipeux chez des femelles ovariectomisees etait aboli chez les souris ERα-/- et AF-2-/-, mais totalement conserve chez les souris AF-1-/-. Conclusion Comme pour leurs effets vasculoprotecteurs, l’action favorable des oestrogenes sur la masse grasse et la tolerance au glucose est en grande partie independante de la fonction AF-1 du ERα. Ces resultats ouvrent la voie a une modulation selective du recepteur n’activant pas AF-1 dans une perspective de prevention cardiovasculaire et metabolique.