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Objectif : Les traitements répétés des lésions précancéreuses du col utérin (HSIL), nécessaires en cas d’échecs de traitement, sont associés à des issues obstétriques négatives, telle qu’une augmentation de la mortalité néonatale. Nous avons investigué l’association entre un grand nombre de facteurs de risque potentiels pour l’échec de traitement des HSIL dans le but d’identifier des prédicteurs potentiellement modifiables de l’échec de traitement. Méthodes : La population source était constituée de 1 548 femmes canadiennes qui ont subi un premier traitement pour HSIL. L’échec de traitement a été défini comme étant un diagnostic histologique de HSIL ou cancer au cours des deux années suivant le traitement. Nous avons mené une étude cas-témoins nichée incluant les 101 cas d’échec de traitement ainsi que les témoins appariés 1 :1 par centre de traitement et par date d’échec. Nous avons calculé des rapports de cotes (OR) et intervalles de confiance (CI) à 95% à l’aide de régressions logistiques conditionnelles, pour les associations entre l’échec de traitement et l’âge, le nombre d’accouchements, le statut tabagique, le nombre de partenaires sexuels, l’utilisation du condom, la méthode de contraception, les marges, le nombre de passages, le diagnostic sur le spécimen de traitement, le génotype du VPH, et le nombre de types. Nous avons aussi estimé l’association entre la charge virale et les variants du VPH16 et du VPH18 et l’échec de traitement. Résultats : Les marges positives vs négatives (OR ajusté=4.05, 95% CI 1.57-10.48), la positivité pour le VPH16/18 vs autres types (OR ajusté=2.69, 95% CI 1.32-5.49), et avoir un variant similaire au prototype du VPH16 vs le prototype (OR ajusté=2.49, 95% CI 1.07-5.83) étaient des prédicteurs de l’échec de traitement des HSIL. Être plus âgé, avoir des lésions plus sévères, avoir une infection monotype, et avoir une variation à la position 7521 chez celles avec le VPH16 pourraient augmenter le risque d’échec de traitement, mais les associations n’étaient pas statistiquement significatives. Les estimations pour les autres facteurs étaient proches de la valeur nulle. Nous n’avons pas observé de modification d’effet du génotype sur le risque de l’échec de traitement par le tabagisme, ni par les marges. Conclusion : Seules les marges positives, la positivité pour le VPH16/18 et avoir un variant similaire au prototype étaient des prédicteurs d’un échec de traitement au cours des deux années suivant le traitement. Malgré l’aspect non-modifiable des prédicteurs identifiés, ils sont informatifs et pourront éclairer la prise en charge et le suivi clinique., Objective: Repeated treatments for high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL), which are necessary in the case of treatment failure, are associated with negative obstetric outcomes, such as an increased risk of neonatal death. We investigated the association between a large number of potential risk factors and HSIL treatment failure in an effort to identify potentially modifiable predictors of treatment failure. Methods: The source population included 1,548 Canadian women who received a first treatment for HSIL. Treatment failure was defined as the histological diagnosis of HSIL or cancer within the two years following treatment. We conducted a nested case-control study that included all 101 cases of treatment failure and controls that were matched 1:1 on treatment center and date of failure. We used conditional logistic regression to calculate the odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) between treatment failure and age, parity, smoking status, number of sexual partners, condom use, method of contraception, margins, number of passes, diagnosis on the treatment specimen, HPV genotype and number of types. We also estimated the association between HPV16 and HPV18 viral loads and variants and HSIL treatment failure. Results: Having positive vs. negative margins (adjusted OR=4.05, 95% CI 1.57-10.48), being positive for HPV16 and/or HPV18 vs. any other type (adjusted OR=2.69, 95% CI 1.32-5.49), and having a prototype-like variant of HPV16 vs. the prototype (adjusted OR=2.49, 95% CI 1.07-5.83) were predictors of HSIL treatment failure. Older age, more severe lesions, single-type infections and a variation at the 7521 position of the HPV16 genetic sequence may lead to a higher risk of treatment failure but were not statistically significant. Estimates for all other factors were near the null value. The effect of genotype on the risk of treatment failure was not modified by smoking status, nor by margin status. Conclusion: Only positive margins, HPV16/18 positivity, and having a prototype-like variant of HPV16 were predictors for HSIL treatment failure within two years of treatment. Despite being non-modifiable, the identified predictors are clinically significant in regards to management and follow-up of patients.

Background: human papillomavirus (HPV) infection is the most common sexually transmitted infection (STI) worldwide and is the leading risk factor for cervical cancer. Vaccination against HPV is therefore recommended for young girls and boys from the age of 11 years, but vaccination coverage remains low in France. The main objective of this study was to evaluate the knowledge, attitudes, perceptions and practices among French general practitioners practicing in Gironde regarding HPV vaccination. Methods: a cross-sectional survey was conducted between July and October 2020 among GPs practicing in Gironde using an online questionnaire. A logistic regression model was used to investigate the factors associated with the non-systematic vaccine proposition. Results: in this cross-sectional survey of 383 respondents practicing in Gironde, the majority of participants were in favour of HPV vaccination for girls and young women (96%), as well as its generalization to boys (92%), which they perceived as the main lever for improving vaccination coverage (76%). Although the participants in the study declared themselves in favour of HPV vaccination, only 50% of doctors reported systematically offering it to eligible girls. In our study, having an average or limited level of knowledge about HPV vaccination as well as a younger age were significantly associated with a lower rate of routine offer (p < 0.001, respectively). The majority of participants were aware of the new 2019 HAS recommendations concerning the extension of HPV vaccination to boys aged 11-14 years (76.5%) and almost all of them will propose it when it becomes effective in the French vaccination calendar (96%). Conclusion: the existence of obstacles to this vaccination among doctors in a national context of vaccine hesitancy, and in particular their doubts about the benefits and safety of vaccines, represents an obstacle to offering vaccination to their patients, thus requiring greater information for health professionals and the general population.; Introduction : l’infection à papillomavirus humain (HPV) est l’infection sexuellement transmissible (IST) la plus fréquente au niveau mondial, et représente le principal facteur de risque du cancer du col de l’utérus. La vaccination contre les HPV est recommandée chez les jeunes filles et jeunes garçons dès l’âge de 11 ans, mais la couverture vaccinale reste cependant faible en France. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer les connaissances, attitudes, perceptions et pratiques des Médecins généralistes français exerçant en Gironde vis-à-vis de la vaccination anti-HPV. Matériel et Méthode : une étude transversale reposant sur un questionnaire en ligne, standardisé, a été réalisée entre juillet et octobre 2020 auprès de Médecins généralistes exerçant en Gironde. Un modèle de régression logistique a été utilisé pour étudier les facteurs associés à la non proposition systématique de la vaccination. Résultats : dans cette enquête transversale, réalisée auprès de 383 répondants exerçant en Gironde, la majorité des participants étaient favorables à la vaccination contre les HPV des filles et jeunes femmes (96%), ainsi qu’à sa généralisation aux garçons (92%), qu’ils perçoivent comme le principal levier pour améliorer la couverture vaccinale (76%). Si les participants de l’étude se déclaraient favorables à la vaccination anti-HPV, seulement 50% des médecins rapportaient la proposer systématiquement aux jeunes filles éligibles. Dans notre étude, le fait d’avoir un niveau de connaissance moyen ou limité sur la vaccination contre les HPV ainsi qu’un âge jeune étaient significativement associés à un taux plus faible de proposition vaccinale systématique (p < 0.001, respectivement). La majorité de participants étaient au courant des nouvelles recommandations de l’HAS de 2019 concernant l’élargissement de la vaccination anti-HPV aux garçons âgés de 11 à 14 ans (76.5%) et la quasi-totalité la proposeront lorsqu’elle sera effective dans le calendrier vaccinal français (96%). Conclusion : l’existence de freins relatifs à cette vaccination chez les médecins s’inscrivant dans un contexte national d’hésitation vaccinale, et notamment leurs doutes quant à l’intérêt et la sécurité des vaccins représente un obstacle au fait de proposer la vaccination à leurs patients, nécessitant ainsi une plus grande information des professionnels de santé et de la population générale.

Introduction : les femmes ayant des relations sexuelles avec des femmes (FSF) sont à risque d’infection par le Human Papillomavirus (HPV). Elles font pourtant moins fréquemment réaliser le dépistage du cancer du col de l’utérus par le frottis cervico-utérin (FCU). L’objectif de cette étude était de déterminer quels étaient les facteurs liés à la réalisation du FCU chez les FSF en France. Méthode : une enquête transversale anonyme auto-administrée basée sur le volontariat a été diffusée sur internet et les réseaux sociaux par des associations et médias LGBT ainsi que par effet boule de neige sous forme d’un questionnaire ciblant les FSF, les interrogeant sur leur historique sexuel, les expériences passées du FCU et des médecins généralistes et gynécologues, et leur parcours de santé. Les critères d’inclusion étaient d’être une femme majeure ou mineure émancipée cisgenre résidant en France et ayant eu au moins un rapport sexuel avec une femme au cours des douze derniers mois. Pour répondre à la question de recherche nous avons sélectionné les répondantes de 25 à 65 ans pour l’analyse, âge de recommandation du dépistage en France. Le critère principal de jugement était la date de réalisation du FCU et avait 3 modalités : moins de 3 ans, plus de 3 ans ou jamais. Les variables pour lesquelles p < 0.20 ont été sélectionnées pour la réalisation d’un modèle d’analyse multivariée. Résultats : notre échantillon était constitué de 711 FSF âgées de 25 à 65 ans de haut niveau d’éducation. La réalisation du FCU était liée à la perception de leur nécessité personnelle de réaliser le FCU et à la méconnaissance de leur risque personnel d’infection à HPV. Elle était également liée à l’activité sexuelle avec des hommes : les FSF ayant eu des rapports avec un homme au cours des douze derniers mois étaient 5.5 fois plus susceptibles d’être à jour de leur FCU par rapport aux FSF ayant eu exclusivement des relations sexuelles avec des femmes au cours de leur vie. Les pratiques de dépistage par le FCU différaient selon certains éléments du parcours de santé tels qu’avoir un antécédent de grossesse, d’utilisation de contraception ou encore de consultation d’un gynécologue. Enfin, la recommandation du FCU par un médecin triplait les chances d’être à jour. A l’inverse, pour 12% des FSF un médecin avait dit que la réalisation du FCU était inutile en raison de leur orientation sexuelle ce qui multipliait par 3.7 leur risque d’être en retard dans leur dépistage et par 6 leur risque de n’avoir jamais réalisé de FCU. Conclusion : les FSF doivent bénéficier de recommandations positives de réalisation du FCU de la part des médecins. Elles doivent être informées du risque de transmission du HPV entre femmes. Il est nécessaire d’inclure les spécificités de santé des FSF dans la formation médicale, et de les visibiliser dans des campagnes de prévention de la transmission des IST.

Most of the research strategies aiming at improving anticancer therapies currently target apoptosis. Over the last decades, several natural products derived from herbal medicine or food have been identified as pharmacological agents for cancer cell elimination through apoptosis induction. Among them, isoliquiritigenin (ILG) is a chalcone derivative isolated from liquorice and shallots which exhibits a wide variety of biological functions including antitumor properties.In mammals, apoptotic cells (AC) can either be eliminated after their capture by specialized phagocytes or act as vectors of DNA in a process named horizontal gene transfer (HGT). For instance, AC derived from cervical cancer cells can transfer human papillomavirus (HPV) oncogene sequences to human primary fibroblasts (HPFs) which subsequently acquire transformed cell properties. The molecular mechanisms underlying AC uptake by HPFs, a model of non-professional phagocytes, have not been clearly identified. Characterizing these upstream events appears critical to broaden our understanding of HGT and the ultimate transformation of recipient cells which may subsequently occur.The aims of this work were to (i) study the antitumor effects of ILG on cervical cancer cell lines,(ii) characterize the cellular and molecular mechanisms underlying AC uptake by HPF, (iii) study the cellular events which occur in HPFs following AC engulfment such as phagosome maturation, HGT and acquisition of transformed properties, and (iv) evaluate the tumorigenic properties of AC in vivo.In a first part of this PhD project, we found that ILG exhibits multiple antitumor actions on cervical cancer cells in vitro including anti-proliferative, pro-apoptotic and anti-migration properties. Further studies on apoptosis-related events were conducted in Ca Ski cells (p53wt, HPV16 DNA positive), which are representative of the most frequent cervical carcinoma. The treatment of Ca Ski cells with ILG is associated with increased levels of p53 and p21 proteins, loss of mitochondrial membrane potential, cytochrome c release and caspase-9, -8 and -3 cleavage. These features suggest that ILG-induced apoptosis is dependent on p53 and involve both mitochondrial and death receptor- mediated pathways. The effect of ILG in Ca Ski cells may be partly explained by the decrease of HPV16 E6 oncoprotein expression and the associated raise of p53 levels observed after cell treatment. Our work highlights the potential of ILG as an antitumor agent and provides the opportunity of new treatment. ln the second part of this work, we set up a method based on flow cytometry to quantitatively analyze AC uptake. This original method and microscopy analysis allowed us to show that HPFs act as non-professional phagocytes and are able to engulf subcellular fragments rather than dying whole cells, with lower efficiency and rapidity compared to professional phagocytes as macrophages. Uptake of AC by HPFs depends on time, temperature and the presence of bivalent ions. Morphological analysis and fonctional assays using endocytosis inhibitors revealed a mechanism related to phagocytosis and/or macropinocytosis. The recognition of phosphatidylserine exposed on the surface of AC by their receptor BAIl has emerged as a required event for AC uptake by HPFs.; À l'heure actuelle, une large proportion des recherches vouées à l'identification et au développement de nouvelles thérapies anticancéreuses est basée sur l'apoptose. Dans les dernières décennies, divers composés phytochimiques ont été caractérisés comme des agents pharmacologiques susceptibles d'éliminer les cellules cancéreuses via l'induction de l'apoptose. Parmi ceux-ci, l'isoliquiritigénine (ILG), un flavonoïde naturellement présent dans les racines de réglisse, se distingue des autres par ses nombreuses propriétés thérapeutiques incluant une activité antitumorale. Chez les mammifères, les cellules apoptotiques (CA) peuvent être complètement dégradées via leur capture par des cellules phagocytaires spécialisées ou servir de vecteurs d'ADN dans un processus appelé transfert horizontal de gènes (THG). Ainsi, il a été mis en évidence que des CA dérivées de cancer du col de l'utérus peuvent induire le transfert de séquences d'oncogènes de papillomavirus humains (HPV) à des fibroblastes primaires humains (HPFs) qui acquièrent des propriétés de cellules transformées. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'internalisation de CA par les fibroblastes, un modèle de phagocyte non-professionnel, n'ont pas encore été clairement identifiés et la caractérisation de ces événements qui précèdent le THG est essentielle à la compréhension de ce processus et de la transformation des cellules receveuses qui peut en découler.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse étaient, (i) d'analyser les effets anticancéreux de l'ILG sur des cellules dérivées de cancer du col de l'utérus, (ii) de caractériser les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans la capture des CA par les HPFs, (iii) d'étudier les événements cellulaires qui font suite à ce processus comme la maturation des phagosomes, le THG et l'acquisition de propriétés de transformation et enfin, (iv) de démontrer la preuve de la conservation de la capacité tumorigénique des CA in vivo.Un premier travail a permis de mettre en lumière les propriétés antitumorales de l'ILG via une multiplicité d'actions sur des modèles cellulaires de cancer du col de l'utérus in vitro, incluant des activités anti-proliférative, pro-apoptotique, anti-migratoire. Concernant la lignée cellulaire Ca Ski, p53 sauvage et représentative du carcinome du col utérin le plus fréquent, associé à une infection transformante par HPV16, l'apoptose induite par l'ILG semble dépendante de p53 et de la mitochondrie, mais aussi de la voie des récepteurs de mort, comme attesté par l'augmentation des niveaux de protéines p53 et p21, la dissipation du potentiel membranaire mitochondrial, la libération du cytochrome c et le clivage des caspases-9, -8 et -3. Ces effets pourraient être la conséquence de la diminution de l'expression de l'oncoprotéine virale E6 d'HPV16 induite par l'ILG entraînant la restauration de l'expression de p53. Nos travaux révèlent un fort potentiel de l'ILG contre différents types de cellules malignes et ouvrent le champ à de nouvelles modalités de traitement des cancers associés à HPV.