1. Inhibition of coagulation proteases Xa and IIa decreases ischemia-reperfusion injuries in a preclinical renal transplantation model
- Author
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Sandrine Joffrion, Thomas Kerforne, Jean-Michel Goujon, Jerome Cau, Maurice Petitou, Solenne Tillet, Gérard Mauco, Thierry Hauet, T. Saintyves, Sébastien Giraud, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Biochimie [Poitiers], Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Département d'Anesthésie et Réanimation Chirurgicale [Poitiers], Service d'Urologie [Poitiers], Service de Chirurgie Urologie [Angoulême], Centre hospitalier d'Angoulême, Service d’Anapathomopathologie [Poitiers], IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), This work was supported by institutional grants from Inserm, Conseil Régional Poitou-Charentes, Université de Poitiers and CHU de Poitiers. S.T. received a PhD grant from the Fondation de Transplantation and the Société Francophone de Transplantation., Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Dupuis, Christine, Département d’Anesthésie-Réanimation, Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Service d’Anapathomopathologie, ENDOTIS PHARMA, Partenaires INRAE, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, and Université de Tours-Université de Tours
- Subjects
0301 basic medicine ,Sus scrofa ,Oligosaccharides ,Pharmacology ,Kidney ,Kidney Function Tests ,[SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology ,chemistry.chemical_compound ,Leukocytes ,Hypoxia ,Cell adhesion molecule ,Thrombin ,General Medicine ,3. Good health ,Cold Temperature ,medicine.anatomical_structure ,Reperfusion Injury ,Factor Xa ,Models, Animal ,Prothrombin ,Epithelial-Mesenchymal Transition ,Ischemia ,Biotin ,[SDV.MHEP.CHI]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Surgery ,03 medical and health sciences ,Tissue factor ,Physiology (medical) ,medicine ,[SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,Animals ,Humans ,Viaspan ,[SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology ,VCAM-1 ,Blood Coagulation ,Inflammation ,business.industry ,Biochemistry (medical) ,Public Health, Environmental and Occupational Health ,Endothelial Cells ,medicine.disease ,[SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology ,Fibrosis ,Kidney Transplantation ,Transplantation ,030104 developmental biology ,chemistry ,Immunology ,business ,Reperfusion injury ,Biomarkers ,Factor Xa Inhibitors - Abstract
Coagulation is an important pathway in the pathophysiology of ischemia-reperfusion injuries. In particular, deceased after circulatory death (DCD) donors undergo a no-flow period, a strong activator of coagulation. Hence, therapies influencing the coagulation cascade must be developed. We evaluated the effect of a new highly specific and effective anti-Xa/Ila molecule, with an integrated innovative antidote site (EP217609), in a porcine preclinical model mimicking injuries observed in DCD donor kidney transplantation. Kidneys were clamped for 60 minutes (warm ischemia), then flushed and preserved for 24 hours at 4 degrees C in University of Wisconsin (UW) solution (supplemented or not). EP217609-supplemented UW solution (UW-EP), compared with unfractionated heparin-supplemented UW solution (UW-UFH) or UW alone (UW). A mechanistic investigation was conducted in vitro: addition of EP217609 to endothelial cells during hypoxia at 4 degrees C in the UW solution inhibited thrombin generation during reoxygenation at 37 degrees C in human plasma and reduced tumor necrosis factor alpha, intercellular adhesion molecule 1, and vascular cell adhesion molecule 1 messenger RNA cell expressions. In vivo, function recovery was markedly improved in the UW-EP group. Interestingly, levels of thrombin-anti thrombin complexes (reflecting thrombin generation) were reduced 60 minutes after reperfusion in the UW-EP group. In addition, 3 months after transplantation, lower fibrosis, epithelial-mesenchymal transition, inflammation, and leukocyte infiltration were observed. Using this new dual anticoagulant, anti-Xa/lla activity during kidney flush and preservation is protected by reducing thrombin generation at revascularization, improving early function recovery, and decreasing chronic lesions. Such an easy-to-deploy clinical strategy could improve marginal graft outcome.
- Published
- 2015