Search

Azo boje, osim što pokazuju širok spektar primene u različitim granama industrije, dospevanjem u vodene ekosisteme se mogu ponašati i kao polutanti. Prvi korak u predviđanju eventualnih toksičnih efekata jedinjenja u životnoj sredini obuhvata procenu njegove lipofilnosti. Lipofilnost je za odabrane derivate azo boja ispitivana primenom tankoslojne hromatografije na obrnutim fazama (RPTLC18F254s) u t-butanolu i N,N-dimetilformamidu, kao i korišćenjem odgovarajućih softverskih paketa.Primenom metodom linearne regresije je uspostavljena zavisnost između hromatografskih parametara (RM0 i m) i vrednosti podeonog koeficijenta, log P kao standardnog merila lipofilnosti. Proučavana je i zavisnost između hromatografskih parametara (RM0 i m) i softverski dobijenih vrednosti efektivne koncentracije, EC50, kao merila akutne toksičnosti, ispitivanih derivata azo boja za različite test organizme. Dobijeni rezultati ukazuju da se hromatografski parametri, RM0 i m, mogu pouzdano primenjivati za opisivanje lipofilnosti (procenu toksičnih efekata) proučavanih derivata azo boja.

The retention of some 5,5-disubstituted hydantoins was investigated by reversed phase high performance thin-layer chromatography (RP HPTLC) and reversed phase high-pressure liquid chromatography (RP HPLC). The mobile phases were mixtures of methanol-water and acetonitrile-water in various volume fractions. In order to explore and visualize similarities and differences among the investigated compounds and chromatographic system, Principal Component Analysis (PCA) was used. Results show that the experimental lipophilicity indices estimated from retention data (Rm,w, log kw) and PC1 are directly correlated with logP values at a high significant statistical level. Ispitano је retenciono ponašanje derivata 5,5-disupstituisanih hidantoina primenom dve tehnike tečne hromatografje na obrnutim fazama, i to hromatografije na tankom sloju velike moći razdvajanja (HPTLC) i tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC). Као pokretne faze Korišćene su smeše metanol-voda i acetonitril-voda u različitim zapreminskim odnosima. Da bi ispitali i vizuelno utvrdili sličnosti i razlike među ispitivanim supstancama u korišćenim hromatografskim sistemima, primenjena je analiza glavnih komponenti (PCA analiza). Rezultati su pokazali da između računskih logP vrednosti i hromatografskih parametara lipofilnosti koji su dobijeni ekstrapolacijom retencionih podataka (Rm,w, log kw), као i PC 1 postoji značajna startistička povezanost.

Molecular lipophilicity was studied using salicylamide as a model drug. Log P value for the target compound was experimentally determined by the "shake-flask" method and calculated using nine different computer programs based on atom/fragment contributions, structural parameters, atom-type electrotopological-state indices and neural network modeling, and on topological structure descriptors. Our analysis demonstrates good agreement between the experimentally observed log P value of salicylamide and the value calculated by the CSLogP program, based on topological structure descriptors and electrotopological indices., U radu je dan pregled istraživanja molekularne lipofilnosti na primjeru salicamida. Log P vrijednost određena je eksperimentalnom («shake-flash») metodom i izračunata je pomoću devet različitih računalnih programa koji se temelje na atom/fragmentarnoj metodi, strukturnim parametrima, atom elektrotopologijskim indeksima uz modeliranje putem neuronskih mreža i topologijskim deskriptorima. Statistička obrada dobivenih rezultata pokazala je najbolju korelaciju eksperimentalno dobivene vrijednosti s log P vrijednošću dobivenom računalnim programoma CslogP, koji se temelji na topologijskim deskriptorima i elektrotopologijskim indeksima.

Lipofilnost predstavlja topljivost lijekova u membranskim lipidima i najvažniji je čimbenik u brzini difuzije lijekova. Zadaća ovog rada bila je napraviti preliminarno eksperimentalno određivanje log P vrijednosti za salicilamid, te dobivene rezultate usporediti s računski dobivenim log P vrijednostima prema Rekkeru i vrijednostima log P/log S dobivenim softwareskim računom putem SMILES oznake (notacije) molekule salicilamida: NC(c(cccc1)c10) = 0.

Važan dio ovog rada predstavlja upoznavanje s načinom procjenjivanja topljivosti i propusnosti u okvirima otkrivanja i razvoja novih lijekova. Eksperimentalno određivanje eritromicina A provedeno je metodom izmućkavanja. Dobiveni rezultato uspoređeni su s računskom metodom po Rekkeru.

Lipofilnost je svojstvo molekule koje uključuje sve intramolekulske interakcije proizašle iz otopljene tvari. U ovome diplomskom radu utvrđeni su uvjeti za eksperimentalno određivanje lipofilnosti nekih bioflanoida. Rezultati su uspoređeni s računskom metodom po Rekkeru.

Lipophilicity is a property of molecular structure which is essential in predicting the transport and activity of drugs, pesticides and various xenobiotics. The most important parameter which describes lipophilicity in a numerical way is partition coefficient P. It describes the manner in which a bioactive solute partitions between polar and nonpolar phases. For that reason, beside experimental methods for it's determination, there are developed numerical approaches for it's calculation. The most common methods are: by substituting groups for hydrogen (II system) and by summing the appropriate structural elements (fragment systems). In log P calculations today more often are in use computer programs based on this methods. Log P is a widely used parameter in QSAR for quantitative description of lipophilic character of biologically active compounds. Molecular modeling in pharmacy and chemistry is used to rationalize drug design process in order to predict properties and activity, and to reduce the number of compounds to be synthesized.

In this work, we described the fragmental method of calculation of partition coefficient, log P, according to Rekker's method. This method is based on summing up convenient parameters. Nys and Rekker were able to develop in well-considered steps ( from 1-7 ) a system of hydrophobic fragmental constants valid for a large and varied member of structural types. The attainment of optimal consistence between the aliphatic and aromatic f-sets - an unfulfilled saint wish for the Pi-system - was effectuated. The "Magic Constant" ( CM=0.289) is introduced as a means of restoring the imbalance between experimentally determined by log P values and calculations performed by mere fragment-addition.

Predloženi su QSPR i QSAR modeli zasnovani na topologijskim indeksima, lipofilnosti i raznim biološkim efektima za niz novosintetiziranih 3, 4-supstituiranih kumarina. Najbolji QSPR modeli bazirani su na linearnoj ili polinomijalnoj regresijskoj analizi s Randićevim indeksom. Isti indeks pokazao je dobre korelacije s van der Waalsovim volumenom i log P.

Molekularno modeliranje provedeno je u seriji novosintetiziranih ftalimidoizoksazolona. U svrhu QSAR istraživanja izračunati su neki topologijski indeksi te korelirani s van der Waalsovim volumenom i lipofilnošću.

Kemijske tvari koje se koriste kao eksplozivi i propelanti za vrijeme rata ili u vojnim aktivnostima u mirnodopsko vrijeme, potencijalni su zagađivači okoline. QSPR i QSAR istraživanja su općenito korištena za interpretaciju i donošenje zaključaka o ponašanju ovih spojeva u okolini. Istražena je serija od 45 organski eksploziva, propelanata i srodnih spojeva u pogledu lipofilnosti.

Već dugi niz godina iznanstvenici z područja farmacije pokušavaju kreirati lijek, čije bi strukturne značajke bile adekvatne postojećim biološkim barijerama. Racionalnim dizajniranjem lijeka ( koristeći topologijsko i kvantno kemijsko modeliranje ) može se kreirati sinteza vrlo aktivnog lijeka s molekularnim značajkama koje omogućuju optimalnu interakciju sa specifičnim makromolekulama ( receptori, enzimi ) i time ciljane farmakološke efekte. Tri dekade su prošle od prvih radova Hanscha publiciranih u području QSPR i QSAR istraživanja. Brojni parametri korišteni su u pionirskim istraživanjima, no parametar lipofilnost izražen kao log P oduvjek je zauzimao značajno mjesto. Log P je definiran raspodjelom promatrane supstancije između lipofilnog otapala i vode, a kao mjerilo lipofilnosti funkcija je fizičko-kemijskih svojstava lijeka. Hidrofobne interakcije lijeka s receptorom, ponašanje u okolini i toksikološka svojstva su primjeri u kojima lipofilnost zauzima istaknuto mjesto. Brojni empirijski i teorijski pristupi su razvijeni posljednjih godina za izračunavanje log P ( CLOG P program, USA ; Prolog P program, Hungary ) vrijednosti, a predložene su i razne metode za eksperimentalno određivanje koje koriste najmodernije analitičke tehnike ( elektrokemijske, HPLC-tehnike ). Stoga je opravdan kontinuitet daljnjih istraživanja na tom području, bilo da se radi o eksperimentalno ili računski određenim vrijednostima.