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1. Emerging therapeutic strategies for transplantation-induced acute kidney injury: protecting the organelles and the vascular bed

Author

Jonatan Barrera-Chimal, Jean-Pierre Richer, Clara Steichen, Frederic Jaisser, Lionel Badet, Yse Sauvageon, Sébastien Giraud, Michel Tauc, Thierry Hauet, Thomas Pelé, Raphael Thuillier, Jacques Kaminski, Nicolas Melis, Laboratory of Molecular Biology, National Cancer Institute [Bethesda] (NCI-NIH), National Institutes of Health [Bethesda] (NIH)-National Institutes of Health [Bethesda] (NIH), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, Hospices Civils de Lyon (HCL), Laboratoire d’Anatomie, Biomécanique et Simulation (ABS Lab), Université de Poitiers-Université de Poitiers-Université de Poitiers - Faculté de Sciences fondamentales et appliquées, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Laboratoire de PhysioMédecine Moléculaire (LP2M), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Universidad Nacional Autónoma de México = National Autonomous University of Mexico (UNAM), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Pinet, Nicolas, Faculté de medecine Lyon Est, université Lyon 1, 69008 Lyon, France, parent, École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Limoges-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)

Subjects
0301 basic medicine, medicine.medical_specialty, Genetic enhancement, Clinical Biochemistry, urologic and male genital diseases, 03 medical and health sciences, delayed graft function, 0302 clinical medicine, Mineralocorticoid receptor, stem cells, Fibrosis, Intensive care, Drug Discovery, ischemia reperfusion, medicine, Animals, Humans, Molecular Targeted Therapy, Intensive care medicine, Mineralocorticoid Receptor Antagonists, mineralocorticoid receptor, Pharmacology, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, urogenital system, business.industry, Acute kidney injury, unfolded protein response, Perioperative, Acute Kidney Injury, medicine.disease, Kidney Transplantation, gene therapy, Mitochondria, Transplantation-induced acute kidney injury, 3. Good health, Transplantation, 030104 developmental biology, Reperfusion Injury, 030220 oncology & carcinogenesis, mitochondrial energetic modulation, Unfolded protein response, Molecular Medicine, business, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; Introduction: Renal ischemia-reperfusion injury (IRI) is a significant clinical challenge faced by clinicians in a broad variety of clinical settings such as perioperative and intensive care. Renal IRI induced acute kidney injury (AKI) is a global public health concern associated with high morbidity, mortality, and health-care costs.Areas covered: This paper focuses on the pathophysiology of transplantation-related AKI and recent findings on cellular stress responses at the intersection of 1. The Unfolded protein response; 2. Mitochondrial dysfunction; 3. The benefits of mineralocorticoid receptor antagonists. Lastly, perspectives are offered to the readers.Expert opinion: Renal IRI is caused by a sudden and temporary impairment of blood flow to the organ.Defining the underlying cellular cascades involved in IRI will assist us in the identification of novel interventional targets to attenuate IRI with the potential to improve transplantation outcomes. Targeting mitochondrial function and cellular bioenergetics upstream of cellular damage may offer several advantages compared to targeting downstream inflammatory and fibrosis processes.An improved understanding of the cellular pathophysiological mechanisms leading to kidney injury will hopefully offer improved targeted therapies to prevent and treat the injury in the future.

Published
2019

2. High Throughput Proteomic Exploration of Hypothermic Preservation Reveals Active Processes within the Cell Associated with Cold Ischemia Kinetic

Author

Maryne Lepoittevin, Wassim Kaaki, Ophélie Pasini-Chabot, Thierry Hauet, Sylvain Le Pape, Julia Vincent, Sébastien Giraud, Raphael Thuillier, Nicolas Bourmeyster, Jean-Baptiste Woillard, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Eurofins-Cerep, Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Signalisation et Transports Ioniques Membranaires (STIM), Université de Poitiers-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité Expérimentale Elevages Porcins Innovants (GenESI), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Marchoux, Eric, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Tours-Université de Tours, and Université de Poitiers-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)

Subjects
0301 basic medicine, Cell type, Proteome, Organ Preservation Solutions, Cell, Biology, Kidney, Proteomics, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Cold Ischemia Time, Article, Catalysis, ischemia-reperfusion, lcsh:Chemistry, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, proteomics, Downregulation and upregulation, Tandem Mass Spectrometry, medicine, Humans, Physical and Theoretical Chemistry, lcsh:QH301-705.5, Molecular Biology, Spectroscopy, Cryopreservation, 030102 biochemistry & molecular biology, Cold Ischemia, Organic Chemistry, Endothelial Cells, Translation (biology), General Medicine, Metabolism, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, cellular mechanism, High-Throughput Screening Assays, Computer Science Applications, Cell biology, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, Reperfusion Injury, organ preservation, metabolism, Chromatography, Liquid
Abstract

The demand for organs to be transplanted increases pressure on procurement centers, to the detriment of organ quality, increasing complications. New preservation protocols are urgently needed, requiring an in-depth understanding of ischemia-reperfusion mechanisms. We performed a proteomic analysis using LC-MS/MS-TOF data analyzed through R software and Cytoscape's ClueGO application, comparing the proteome of kidney endothelial cells, key cell type, subjected to 3, 6, 12, 19, and 24 h of cold ischemia and 6 h reperfusion. Critical pathways such as energy metabolism, cytoskeleton structure/transport system, and gene transcription/translation were modulated. Important time windows were revealed: a—during the first 3 h, central proteins were upregulated within these pathways, b—the majority of these upregulations were maintained until 12 h cold ischemia time (CIT), c—after that time, the overall decrease in protein expression was observed, d—at reperfusion, proteins expressed in response to cold ischemia were all downregulated. This shows that cold ischemia is not a simple slowing down of metabolism, as deep changes take place within the proteome on major pathways. Time-sensitive expression of key protein reveals possible quality biomarkers as well as potential targets for new strategies to maintain or optimize organ quality.

Published
2021
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3. Adherence profiles in kidney transplant patients: Causes and consequences

Author

J.P. Rerolle, Claire Villeneuve, Pierre Marquet, Laure Esposito, Lionel Couzi, Antoine Thierry, Pierre-François Westeel, Annick Rousseau, Mathias Büchler, Caroline Monchaud, Nassim Kamar, Marie Essig, Isabelle Etienne, Centre régional de pharmacovigilance, de pharmaco-épidémiologie et d'information sur les médicaments [Limoges], CHU Limoges, Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Faculté de Pharmacie [Limoges], Université de Limoges (UNILIM), Composantes innées de la réponse immunitaire et différenciation (CIRID), Université Bordeaux Segalen - Bordeaux 2-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Toulouse [Toulouse], Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Centre de Physiopathologie Toulouse Purpan (CPTP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Service de Néphrologie [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), CHU Amiens-Picardie, Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours] (EA4245 UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), CCSD, Accord Elsevier, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), EA4245 - Transplantation, Immunologie, Inflammation [Tours] (T2i), Université de Tours (UT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)

Subjects
medicine.medical_specialty, Longitudinal study, [SDV]Life Sciences [q-bio], Kidney transplant, Medication Adherence, Kidney transplantation, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Quality of life, Internal medicine, medicine, Humans, 030212 general & internal medicine, Longitudinal Studies, Depression (differential diagnoses), ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Immunosuppressant, business.industry, 030503 health policy & services, General Medicine, Middle Aged, medicine.disease, Mental health, 3. Good health, Transplantation, [SDV] Life Sciences [q-bio], Adherence, Quality of Life, Transplant patient, 0305 other medical science, business, Immunosuppressive Agents
Abstract

International audience; Objective: Adherence is a dynamic phenomenon and a critical determinant of transplant patients outcome. The objective of this longitudinal study was to explore adherence in kidney transplant patients followed-up for up to three years after transplantation.Methods: Adherence was repeatedly estimated using the Morisky-Green-Levine 4-Item Medication Adherence Scale, in two successive cohorts of 345 (EPIGREN) and 367 (EPHEGREN) kidney transplant recipients. Mixed effect modeling with latent processes and latent classes was used to describe adherence time-profiles.Results: Two latent classes were identified. The adherent class represented 85% of the patients. Patients of the poorer-adherence class displayed a lower adherence at one month (p50 years, fewer depression episodes (5% vs. 13%, p = 0.001) and a better mental health component of quality of life (MCS-SF36 47 ± 11 vs. 41 ± 13, p = 0.015). Survival without acute rejection episodes was longer in the adherent class (p = 0.004).Conclusions: The risk of poor adherence in renal transplant patients can be detected as early as one month post-transplantation, using appropriate and easy tools adapted to routine monitoring.Practice implications: An early focus on vulnerable patients should allow putting into place actions in order to reduce the risk of poor outcome related to poor adherence.

Published
2020

4. Combined Liver-Kidney Transplantation With Preformed Anti-human Leukocyte Antigen Donor-Specific Antibodies

Author

Nassim Kamar, Camille Besch, Olivier Thaunat, Jérôme Dumortier, Philippe Gatault, Moglie Le Quintrec, Louise Barbier, Antoine Durrbach, Laura Lladó, Frédéric Jambon, Georges-Philippe Pageaux, Martine Neau-Cransac, Arnaud Del Bello, Oriol Bestard, Peggy Perrin, Cognata, Bérangère, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Hospices Civils de Lyon (HCL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge [Barcelone] (IDIBELL), AP-HP Hôpital Bicêtre (Le Kremlin-Bicêtre), CHU Strasbourg, CHU Trousseau [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Université de Tours (UT), Immunology from Concept and Experiments to Translation (ImmunoConcept), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CHU Bordeaux [Bordeaux], Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), INSERM CIC 0802 (INSERM - CHU de Poitiers), Université de Poitiers-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital Edouard Herriot [CHU - HCL], CHU Toulouse [Toulouse], Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Université de Poitiers, Université de Tours, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bordeaux (UB), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
medicine.medical_specialty, 030232 urology & nephrology, graft survival, Ronyó, Renal function, Human leukocyte antigen, 030204 cardiovascular system & hematology, Kidney, Gastroenterology, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, combined liver-kidney transplantation, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Fetge, Clinical Research, Internal medicine, medicine, Transplantation of organs, biology, business.industry, Hazard ratio, Retrospective cohort study, donor-specific antibody, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Confidence interval, 3. Good health, Transplantation, Trasplantament d'òrgans, medicine.anatomical_structure, Rebuig (Biologia), Liver, Nephrology, Graft rejection, biology.protein, Antibody, rejection, business
Abstract

Introduction The impact of preformed donor-specific anti–human leukocyte antigen (HLA) antibodies (pDSAs) after combined liver-kidney transplantation (CLKT) is still uncertain. Methods We conducted a retrospective study in 8 European high-volume transplant centers and investigated the outcome of 166 consecutive CLKTs, including 46 patients with pDSAs. Results Patient survival was lower in those with pDSAs (5-year patient survival rate of 63% and 78% with or without pDSA, respectively; P = 0.04). The presence of pDSAs with a mean fluorescence intensity (MFI) ≥ 5000 (hazard ratio 4.96; 95% confidence interval: 2.3–10.9; P < 0.001) and the presence of 3 or more pDSAs (hazard ratio 6.5; 95% confidence interval: 2.5–18.8; P = 0.05) were independently associated with death. The death-censored liver graft survival was similar in patients with or without pDSAs. Kidney graft survival was comparable in both groups. (The 1- and 5-year death-censored graft survival rates were 91.6% and 79.5%, respectively, in patients with pDSAs and 93% and 88%, respectively, in the donor-specific antibody [DSA]-negative group, P = not significant). Despite a higher rate of kidney graft rejection in patients with pDSAs (5-year kidney graft survival rate without rejection of 87% and 97% with or without pDSAs, respectively; P = 0.04), kidney function did not statistically differ between both groups at 5 years post-transplantation (estimated glomerular filtration rate 45 ± 17 vs. 57 ± 29 ml/min per 1.73 m2, respectively, in patients with and without pDSAs). Five recipients with pDSAs (11.0%) experienced an antibody-mediated kidney rejection that led to graft loss in 1 patient. Conclusion Our results suggest that CLKT with pDSAs is associated with a lower patients’ survival despite good recipients’, liver and kidney grafts’ outcome., Graphical abstract

Published
2020

5. Defining the optimal duration for normothermic regional perfusion in the kidney donor: A porcine preclinical study

Author

Jean-Michel Goujon, Raphael Thuillier, Thomas Kerforne, Géraldine Allain, William Hebrard, Pierre Couturier, Sébastien Giraud, Thierry Hauet, Delphine Bon, Virginie Ameteau, Christophe Jayle, Jérôme Danion, Benoit Barrou, Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Service de Biochimie [Poitiers], IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Service d'Urologie [CHU Pitié-Salpêtrière], CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Sorbonne Université (SU), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Tours-Université de Tours, Service d'urologie et transplantation rénales [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), and Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes

Subjects
basic (laboratory) research/science, Male, Time Factors, Swine, [SDV]Life Sciences [q-bio], Delayed Graft Function, kidney transplantation/nephrology, Inflammation, 030230 surgery, Andrology, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Enos, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), Immunology and Allergy, Medicine, Animals, Pharmacology (medical), Platelet, Warm Ischemia, Transplantation, Kidney, Machine perfusion, Creatinine, CD40, biology, business.industry, Cold Ischemia, Temperature, ischemia-reperfusion injury (IRI), Organ Preservation, donors and donation: donation after circulatory death (DCD), biology.organism_classification, Kidney Transplantation, animal models, Tissue Donors, 3. Good health, Perfusion, medicine.anatomical_structure, chemistry, biology.protein, Tissue and Organ Harvesting, Hemoglobin, medicine.symptom, business, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; Kidneys from donation after circulatory death (DCD) are highly sensitive to ischemia‐reperfusion injury and thus require careful reconditioning, such as normothermic regional perfusion (NRP). However, the optimal NRP protocol remains to be characterized. NRP was modeled in a DCD porcine model (30 minutes of cardiac arrest) for 2, 4, or 6 hours compared to a control group (No‐NRP); kidneys were machine‐preserved and allotransplanted. NRP appeared to permit recovery from warm ischemia, possibly due to an increased expression of HIF1α‐dependent survival pathway. At 2 hours, blood levels of ischemic injury biomarkers increased: creatinine, lactate/pyruvate ratio, LDH, AST, NGAL, KIM‐1, CD40 ligand, and soluble‐tissue‐factor. All these markers then decreased with time; however, AST, NGAL, and KIM‐1 increased again at 6 hours. Hemoglobin and platelets decreased at 6 hours, after which the procedure became difficult to maintain. Regarding inflammation, active tissue‐factor, cleaved PAR‐2 and MCP‐1 increased by 4‐6 hours, but not TNF‐α and iNOS. Compared to No‐NRP, NRP kidneys showed lower resistance during hypothermic machine perfusion (HMP), likely associated with pe‐NRP eNOS activation. Kidneys transplanted after 4 and 6 hours of NRP showed better function and outcome, compared to No‐NRP. In conclusion, our results confirm the mechanistic benefits of NRP and highlight 4 hours as its optimal duration, after which injury markers appear.

Published
2018

6. Ischemia/reperfusion-associated tubular cells injury in renal transplantation: Can metabolomics inform about mechanisms and help identify new therapeutic targets?

Author

Pierre Marquet, Thierry Hauet, Delphine Bon, Chantal Barin-Le Guellec, Bérenger Largeau, Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM), CHU Trousseau [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Laboratoire de Biochimie [CHU Poitiers] (CNRS URA 1338), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), CHU Limoges, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Bon, Delphine, Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

Subjects
0301 basic medicine, Nephroprotectants, [SDV]Life Sciences [q-bio], Ischemia, Inflammation, Context (language use), Bioinformatics, Membrane transport proteins, Kidney transplantation, 03 medical and health sciences, Metabolomics, Immune system, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, medicine, Animals, Humans, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Pharmacology, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, business.industry, Ischemia-reperfusion, medicine.disease, 3. Good health, [SDV] Life Sciences [q-bio], Transplantation, 030104 developmental biology, Reperfusion Injury, medicine.symptom, business, Reperfusion injury, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

International audience; Tubular cells are central targets of ischemia-reperfusion (I/R) injury in kidney transplantation. Inflammation and metabolic disturbances occurring within these cells are deleterious by themselves but also favor secondary events, such as activation of immune response. It is critical to have an in depth understanding of the mechanisms governing tubular cells response to I/R if one wants to define pertinent biomarkers or to elaborate targeted therapeutic interventions. As oxidative damage was shown to be central in the patho-physiological mechanisms, the impact of I/R on proximal tubular cells metabolism has been widely studied, contrary to its effects on expression and activity of membrane transporters of the proximal tubular cells. Yet, temporal modulation of transporters over ischemia and reperfusion periods appears to play a central role, not only in the induction of cells injury but also in graft function recovery. Metabolomics in cell models or diverse biofluids has the potential to provide large pictures of biochemical consequences of I/R. Metabolomic studies conducted in experimental models of I/R or in transplanted patients indeed retrieved metabolites belonging to the pathways known to be particularly affected. Interestingly, they also revealed that metabolic disturbances and transporters activities are in very close mutual interplay. As well as helping to select diagnostic biomarkers, such analyses could also contribute to identify new pharmacological targets and to set up innovative nephroprotective strategies for the future. Even if various therapeutic approaches have been evaluated for a long time to prevent or treat I/R injuries, metabolomics has helped identifying new ones, those related to membrane transporters seeming to be of particular interest. However, considering the very complex and multifactorial effects of I/R in the context of kidney transplantation, all tracks must be followed if one wants to prevent or limit its deleterious consequences

Published
2018

7. Benefit of Mineralocorticoid Receptor Antagonism in AKI: Role of Vascular Smooth Muscle Rac1

Author

Jonatan Barrera-Chimal, Sonia Prince, Peter Kolkhof, Sebastian M. Lechner, Gwennan André-Grégoire, Vincent Sauzeau, Frederic Jaisser, Jerome Cau, Gervaise Loirand, Thierry Hauet, Aurelie Nguyen Dinh Cat, Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC), Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, unité de recherche de l'institut du thorax UMR1087 UMR6291 (ITX), Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, UE1372 GENESI, IBiSA Plateforme MOPICT, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Service de Biochimie, French-Clinical Research Infrastructure Network [Lyon] (FCRIN INI-CRCT - Coordination Nationale Réseau FORCE), Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes (CRNH-RH), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble-Université Joseph Fourier - Grenoble 1 (UJF)-Centre Hospitalier Lyon Sud [CHU - HCL] (CHLS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Nantes - UFR de Médecine et des Techniques Médicales (UFR MEDECINE), Université de Nantes (UN)-Université de Nantes (UN), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de recherche de l'institut du thorax (ITX-lab), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), Centre de Recherche en Nutrition Humaine Rhône-Alpes (CRNH-RA), Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne] (CHU ST-E)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-CHU Grenoble-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019]), ANR-16-CE14-0021,RENOMIR,Bénéfice de l'antagonisme du récepteur minéralocorticoïde en pathologie rénale: mécanismes et implications thérapeutiques(2016), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École pratique des hautes études (EPHE), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Université Grenoble Alpes [2016-2019] (UGA [2016-2019])-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-CHU Saint-Etienne-Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU Grenoble, CHU Limoges-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT)

Subjects
0301 basic medicine, rac1 GTP-Binding Protein, Male, Vascular smooth muscle, Swine, [SDV]Life Sciences [q-bio], 030204 cardiovascular system & hematology, urologic and male genital diseases, Muscle, Smooth, Vascular, ischemia-reperfusion, Mice, 0302 clinical medicine, Mineralocorticoid receptor, vascular, Smooth Muscle, Myocyte, Aldosterone, Cells, Cultured, Mineralocorticoid Receptor Antagonists, Kidney, NADPH oxidase, Cultured, biology, Acute kidney injury, General Medicine, Acute Kidney Injury, female genital diseases and pregnancy complications, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Nephrology, Reperfusion Injury, Muscle, Smooth, medicine.medical_specialty, Finerenone, Cells, Myocytes, Smooth Muscle, 03 medical and health sciences, Internal medicine, medicine, Animals, Myocytes, business.industry, urogenital system, Neuropeptides, medicine.disease, Basic Research, 030104 developmental biology, Endocrinology, Oxidative stress, biology.protein, business, Reperfusion injury
Abstract

International audience; AKI is a frequent complication in hospitalized patients. Unfortunately, there is no effective pharmacologic approach for treating or preventing AKI. In rodents, mineralocorticoid receptor (MR) antagonism prevents AKI induced by ischemia-reperfusion (IR). We investigated the specific role of vascular MR in mediating AKI induced by IR. We also assessed the protective effect of MR antagonism in IR-induced AKI in the Large White pig, a model of human AKI. In mice, MR deficiency in smooth muscle cells (SMCs) protected against kidney IR injury. MR blockade by the novel nonsteroidal MR antagonist, finerenone, or genetic deletion of MR in SMCs associated with weaker oxidative stress production. Moreover, ischemic kidneys had higher levels of Rac1-GTP, required for NADPH oxidase activation, than sham control kidneys, and genetic deletion of Rac1 in SMCs protected against AKI. Furthermore, genetic deletion of MR in SMCs blunted the production of Rac1-GTP after IR. Pharmacologic inhibition of MR also prevented AKI induced by IR in the Large White pig. Altogether, we show that MR antagonism, or deletion of the MR gene in SMCs, limited the renal injury induced by IR through effects on Rac1-mediated MR signaling. The benefits of MR antagonism in the pig provide a rational basis for future clinical trials assessing the benefits of this approach in patients with IR-mediated AKI.

Published
2017

8. Protecting the mitochondria against ischemia reperfusion: A gassy solution?

Author

Thierry Hauet, Raphael Thuillier, Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours-Université de Tours, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), UE1372 GENESI, IBiSA Plateforme MOPICT, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Service de Biochimie, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université officielle de Bukavu, Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Génétique, Expérimentation et Système Innovants (GenESI), CHU Limoges-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)

Subjects
0301 basic medicine, medicine.medical_specialty, Ischemia, Delayed Graft Function, 030230 surgery, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Organ transplantation, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, ischémie reperfusion, Immunology and Allergy, Medicine, Humans, Pharmacology (medical), Hydrogen Sulfide, cardiovascular diseases, Intensive care medicine, Kidney transplantation, Transplantation, business.industry, transplantation d'organe, medicine.disease, reperfusion injury, Kidney Transplantation, 3. Good health, Surgery, mitochondria, 030104 developmental biology, mitochondrie, business, Reperfusion injury, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

Organ transplantation success has seen great improvements in past decades due to progresses in immune-suppressive regiments. However, lack of long-term graft outcome improvement, added to increased marginal donors use, has recently shifted the focus towards the peri-transplant period and particularly ischemia reperfusion injury (IRI). The recent acknowledgment of the link between IRI and outcome, short or long term, has rekindled interest in the study of the physiopathology associated with organ preservation and the methods to optimize it. This article is protected by copyright. All rights reserved.

Published
2017

9. Vectisol Formulation Enhances Solubility of Resveratrol and Brings Its Benefits to Kidney Transplantation in a Preclinical Porcine Model

Author

Edouard Baulier, Yse Sauvageon, Frédéric Turpin, Xavier Matillon, Thierry Hauet, David Soussi, Raphael Thuillier, Jérôme Danion, El Mustapha Belgsir, Frédéric Favreau, Valentin Bossard, Marchoux, Eric, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Service de chirurgie viscérale et endocrinienne, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Service de Biochimie et Génétique Moléculaire [CHU Limoges], CHU Limoges, Service de Biochimie [Poitiers], Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, BioCydex, Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
0301 basic medicine, Swine, resveratrol, 030230 surgery, Pharmacology, Resveratrol, Kidney, medicine.disease_cause, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Antioxidants, lcsh:Chemistry, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Fibrosis, oxidative stress, lcsh:QH301-705.5, Spectroscopy, ischemia reperfusion injury, General Medicine, 3. Good health, Computer Science Applications, medicine.anatomical_structure, Reperfusion Injury, Drug Compounding, Ischemia, Transplantation, Autologous, Article, Catalysis, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, medicine, Animals, Humans, Physical and Theoretical Chemistry, Molecular Biology, Cyclodextrins, Machine perfusion, business.industry, Organic Chemistry, medicine.disease, Kidney Transplantation, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Transplantation, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Solubility, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, chemistry, organ preservation, business, Reperfusion injury, Oxidative stress, transplantation
Abstract

Current organ shortages have led centers to extend the acceptance criteria for organs, increasing the risk for adverse outcomes. Current preservation protocols have not been adapted so as to efficiently protect these organs. Herein, we target oxidative stress, the key mechanism of ischemia reperfusion injury. Vectisol&reg, is a novel antioxidant strategy based on the encapsulation of resveratrol into a cyclodextrin, increasing its bioavailability. We tested this compound as an additive to the most popular static preservation solutions and machine perfusion (LifePort) in a preclinical pig model of kidney autotransplantation. In regard to static preservation, supplementation improved glomerular filtration and proximal tubular function early recovery. Extended follow-up confirmed the higher level of protection, slowing chronic loss of function (creatininemia and proteinuria) and the onset of histological lesions. Regarding machine perfusion, the use of Vectisol&reg, decreased oxidative stress and apoptosis at the onset of reperfusion (30 min post declamping). Improved quality was confirmed with decreased early levels of circulating SOD (Superoxide Dismutase) and ASAT (asparagine amino transferase). Supplementation slowed the onset of chronic loss of function, as well as interstitial fibrosis and tubular atrophy. The simple addition of Vectisol&reg, to the preservation solution significantly improved the performance of organ preservation, with long-term effects on the outcome. This strategy is thus a key player for future multi-drug therapy aimed at ischemia reperfusion in transplantation.

Published
2019

10. Inhibition of coagulation proteases Xa and IIa decreases ischemia-reperfusion injuries in a preclinical renal transplantation model

Author

Sandrine Joffrion, Thomas Kerforne, Jean-Michel Goujon, Jerome Cau, Maurice Petitou, Solenne Tillet, Gérard Mauco, Thierry Hauet, T. Saintyves, Sébastien Giraud, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de Biochimie [Poitiers], Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers), Département d'Anesthésie et Réanimation Chirurgicale [Poitiers], Service d'Urologie [Poitiers], Service de Chirurgie Urologie [Angoulême], Centre hospitalier d'Angoulême, Service d’Anapathomopathologie [Poitiers], IBiSA Plateforme, Plate-forme MOdélisation Préclinique - Innovation Chirurgicale et Technologique (MOPICT), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), This work was supported by institutional grants from Inserm, Conseil Régional Poitou-Charentes, Université de Poitiers and CHU de Poitiers. S.T. received a PhD grant from the Fondation de Transplantation and the Société Francophone de Transplantation., Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Dupuis, Christine, Département d’Anesthésie-Réanimation, Université de Poitiers - Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Service d’Anapathomopathologie, ENDOTIS PHARMA, Partenaires INRAE, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, and Université de Tours-Université de Tours

Subjects
0301 basic medicine, Sus scrofa, Oligosaccharides, Pharmacology, Kidney, Kidney Function Tests, [SDV.MHEP.UN]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, chemistry.chemical_compound, Leukocytes, Hypoxia, Cell adhesion molecule, Thrombin, General Medicine, 3. Good health, Cold Temperature, medicine.anatomical_structure, Reperfusion Injury, Factor Xa, Models, Animal, Prothrombin, Epithelial-Mesenchymal Transition, Ischemia, Biotin, [SDV.MHEP.CHI]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Surgery, 03 medical and health sciences, Tissue factor, Physiology (medical), medicine, [SDV.BBM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Animals, Humans, Viaspan, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, VCAM-1, Blood Coagulation, Inflammation, business.industry, Biochemistry (medical), Public Health, Environmental and Occupational Health, Endothelial Cells, medicine.disease, [SDV.MHEP.UN] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Urology and Nephrology, Fibrosis, Kidney Transplantation, Transplantation, 030104 developmental biology, chemistry, Immunology, business, Reperfusion injury, Biomarkers, Factor Xa Inhibitors
Abstract

Coagulation is an important pathway in the pathophysiology of ischemia-reperfusion injuries. In particular, deceased after circulatory death (DCD) donors undergo a no-flow period, a strong activator of coagulation. Hence, therapies influencing the coagulation cascade must be developed. We evaluated the effect of a new highly specific and effective anti-Xa/Ila molecule, with an integrated innovative antidote site (EP217609), in a porcine preclinical model mimicking injuries observed in DCD donor kidney transplantation. Kidneys were clamped for 60 minutes (warm ischemia), then flushed and preserved for 24 hours at 4 degrees C in University of Wisconsin (UW) solution (supplemented or not). EP217609-supplemented UW solution (UW-EP), compared with unfractionated heparin-supplemented UW solution (UW-UFH) or UW alone (UW). A mechanistic investigation was conducted in vitro: addition of EP217609 to endothelial cells during hypoxia at 4 degrees C in the UW solution inhibited thrombin generation during reoxygenation at 37 degrees C in human plasma and reduced tumor necrosis factor alpha, intercellular adhesion molecule 1, and vascular cell adhesion molecule 1 messenger RNA cell expressions. In vivo, function recovery was markedly improved in the UW-EP group. Interestingly, levels of thrombin-anti thrombin complexes (reflecting thrombin generation) were reduced 60 minutes after reperfusion in the UW-EP group. In addition, 3 months after transplantation, lower fibrosis, epithelial-mesenchymal transition, inflammation, and leukocyte infiltration were observed. Using this new dual anticoagulant, anti-Xa/lla activity during kidney flush and preservation is protected by reducing thrombin generation at revascularization, improving early function recovery, and decreasing chronic lesions. Such an easy-to-deploy clinical strategy could improve marginal graft outcome.

Published
2015

11. Hypoxia/Reoxygenation Inhibits P2Y11 Receptor Expression and Its Immunosuppressive Activity in Human Dendritic Cells

Author

Fabrice Ivanes, Christophe Baron, Florence Velge-Roussel, Roseline Guibon, Lauriane Benoist, Stéphanie Chadet, Dominique Babuty, Denis Angoulvant, Charlotte Salmon-Gandonnière, Sébastien Roger, Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes [Tours] (UFR de Médecine - EA4245), Université Francois Rabelais [Tours], Service de Cardiologie B, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours (UT), Fédération Hospitalo-universitaire SUrvival oPtimization in ORgan Transplantation (FHU SUPORT), Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-CHU Limoges-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut Génomique, Environnement, Immunité, Santé, Thérapeutique (GEIST), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)- Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT), Nutrition, croissance et cancer (U 1069) (N2C), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours] (EA4245 UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Université de Tours-Hôpital Bretonneau, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Tours-Université de Tours, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Tours, Velge-Roussel, Florence, Ischémie Reperfusion en Transplantation d’Organes Mécanismes et Innovations Thérapeutiques ( IRTOMIT), Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Poitiers-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Anti-infectieux : supports moléculaires des résistances et innovations thérapeutiques (RESINFIT), Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Cellules Dendritiques, Immunomodulation et Greffes, Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Ciblage individuel et prévention des risques de traitements immunosupresseurs et de la transplantation (IPPRITT), and Université de Limoges (UNILIM)-Université de Limoges (UNILIM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)

Subjects
Time Factors, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, Purinergic Antagonists, Transcription, Genetic, medicine.medical_treatment, Receptor expression, Immunology, Primary Cell Culture, Inflammation, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Pharmacology, Biology, Proinflammatory cytokine, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Adenosine Triphosphate, Downregulation and upregulation, medicine, Immunology and Allergy, Humans, RNA, Small Interfering, Receptor, [SDV.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, 030304 developmental biology, Immunosuppression Therapy, 0303 health sciences, Interleukin-6, Receptors, Purinergic P2, Purinergic receptor, Dendritic Cells, Hypoxia-Inducible Factor 1, alpha Subunit, Interleukin-12, Cell Hypoxia, Interleukin-10, Oxygen, Cytokine, Gene Expression Regulation, 030220 oncology & carcinogenesis, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, Signal transduction, medicine.symptom, Signal Transduction
Abstract

High concentrations of extracellular ATP (eATP) resulting from cell damage may be found during an ischemia/reperfusion (I/R) episode at the site of injury. eATP activates purinergic receptors in dendritic cells (DCs) and may inhibit inflammation. This immunosuppressive activity could be of interest in the field of I/R, which is an inflammatory condition involved in myocardial infarction, stroke, and solid organ transplantation. However, the specific purinergic receptor responsible for this effect remains to be identified. In this study, we report that eATP induced maturation of human monocyte-derived DCs. Additionally, eATP inhibited IL-12 production whereas IL-10 levels remained unchanged in activated DCs. These effects were prevented by the P2Y11R antagonist NF340. Interestingly, a 5-h hypoxia prevented the effects of eATP on cytokine production whereas a 1-h hypoxia did not affect the eATP-mediated decrease of IL-12 and IL-6. We showed a time-dependent downregulation of P2Y11R at both mRNA and protein levels that was prevented by knocking down hypoxia-inducible factor-1α. In this study, we showed an immunosuppressive role of P2Y11R in human DCs. Additionally, we demonstrated that the time-dependent downregulation of P2Y11R by hypoxia orientates DCs toward a proinflammatory phenotype that may be involved in post-I/R injuries as observed after organ transplantation.

Published
2015

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