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Gli Herpesvirus umani linfotropici (CMV, EBV, HHV6, HHV7, HHV8) sono virus ubiquitari che dopo l’infezione primaria persistono nell’ospite in forma latente, causando generalmente manifestazioni cliniche benigne; nei soggetti immunocompromessi, invece, questi virus possono causare gravi forme morbose. Alcuni herpesvirus hanno la capacità di integrarsi nel genoma dell’ospite (es. EBV, HHV6), altri hanno proprietà trasformanti (es. EBV, HHV8) e pressocchè in tutti sono state individuate proteine con effetti immunomodulanti. È ormai noto, grazie ad alcuni studi riportati in letteratura, che l’infezione acuta e cronica da parte di alcuni virus erpetici, come CMV ed EBV, causa una condizione di immunoattivazione che nel caso di CMV ben si correla con la senescenza del sistema immunitario (entrambi fenomeni osservati anche in corso di infezione da HIV). Sappiamo inoltre che, nonostante la maggior parte dei pazienti HIV-positivi risponda alla terapia antiretrovirale con negativizzazione duratura della carica virale, esiste una particolare categoria di pazienti che presenta elevati livelli di immunoattivazione e uno scarso recupero immunologico (cosiddetti pazienti “discordanti”). Le cause di questo fenomeno sono ancora in via di definizione. L’immunoattivazione persistente sembra giocare un ruolo fondamentale nella patogenesi sia della sindrome AIDS sia dei disordini non AIDS-correlati, quali, ad esempio, l’osteoporosi, l’aumento del rischio cardiovascolare, il decadimento cognitivo, che sempre più vengono osservati in corso di infezione cronica da HIV, in una popolazione che grazie alla HAART ha visto enormemente prolungata la propria aspettativa di vita. I fattori causali dell’immunoattivazione sono molteplici e solo alcuni di essi sono stati ben caratterizzati, come ad esempio la traslocazione batterica dal compartimento gastrointestinale dovuta alla deplezione mucosale delle cellule T CD4+ (evento che avviene precocemente durante l’infezione da HIV), la persistente risposta immunitaria specifica anti-HIV che non riesce a debellare l’infezione, la produzione da parte di HIV di specifiche proteine con funzione immuno-attivatrice. Gli Herpesvirus umani linfotropici hanno un tropismo cellulare simile a quello di HIV e le riattivazioni di questi virus sono una delle possibili cause di immunoattivazione persistente nei pazienti discordanti. Pochi studi sono stati condotti sul grado di immunoattivazione causata da virus erpetici diversi da CMV ed EBV (come ad esempio HHV6, HHV7 ed HHV8) soprattutto nei pazienti HIV-positivi asintomatici per patologie herpes-correlate. Diversi studi suggeriscono inoltre che a livello del cavo orale HIV può interagire direttamente o indirettamente con i suddetti virus erpetici e che tali interazioni possono avere un’azione sinergica per la replicazione di entrambi e probabilmente per la trasmissione, considerato che lo shedding salivare è un’importante fonte di infezione per la maggior parte degli herpesvirus linfotropici. Gli scopi del nostro studio sono di: valutare la prevalenza di positività per la ricerca del DNA degli Herpesvirus umani linfotropici nel plasma e nella saliva di pazienti HIV-positivi in terapia antiretrovirale con soppressione della replicazione virale di HIV ed in un gruppo di controllo formato da donatori sani. Valutare il grado di immunoattivazione, la senescenza e la distribuzione nelle varie forme maturative (naïve, central memory, effector memory, effettori) delle cellule del compartimento dei linfociti T, confrontando i risultati ottenuti nel gruppo dei soggetti con infezione da HIV con quelli del gruppo di controlli sani. Correlare le alterazioni immunologiche con la presenza di virus erpetici linfotropici nei campioni di plasma e di saliva.

Infection by high-risk HPV types is necessary but not sufficient for progression to cancer. In fact, the majority of HPV infections do not lead to cytological anomalies or cancer but only a small percentage (10-15%) persist and promote the development of low and high-grade lesions. It is known that to persist HPV must escape the host immune system and persistence could be due to an impaired IFN-system activation in the infected individual. In literature, most studies were conducted in cell lines with constitutively oncogenes expression, whereas in vivo, the majority of HPV infections that resolve with time have a transient oncogene expression. To clarify the role of innate immune response, we analysed, for the first time, the expression of several TLRs (TLR2, TLR3, TLR4, TLR7 and TLR9), the IFN lambda pathways (INF-lambda 1, INF-lambda II, the IFN-lambda receptors), and the activation of several IFN induced genes (ISG15, MxA and p56) in HPV positive and negative cervical cells from 154 patients. The expression levels of TLR2, TLR3, TLR4 and TLR7 resulted highly variable both in HPV negative and in HPV positive patients. Differently, TLR9 was activated at different levels during HPV infection, with a tendency to be higher in LR-HPV infected women and significantly higher in patients with HPV persistent infection. Furthermore, we correlated TLRs expression with histological grade of lesions; TLR7 and TLR9 increased with the histopathological grade, but TLR9 in patients with persistent HPV infection was greater then in patients with CIN II or worse lesion, independently of lesions grade We hypothesize that the inability to clear HPV DNA after one year could be a risk factor to later develop high-grade lesions due to the persistence of the virus and the high levels of TLR9. IFN lambda 1 was expressed at higher level in patients with LR HPV infection compared to HR HPV and negative and we observed the same trend for IFN lambda 2/3. The elevated expression level of IL28R in patients with LR HPV infection respect to the other study groups confirmed the data obtained with IFN-lambda.