Search

Amaç: Çalışmamızda deneysel Parkinson Hastalığı modeli oluşturulmuş ratlardaglutamat geri alınım sürelerinin voltametrik olarak ölçülmesini, yeni tedavilerle hastalıküzerinde oluşan değişiklikleri ve bu değişikliklerin hastalığın iyileşmesi üzerindekietkilerini incelemeyi amaçladık.Materyal ve Metot: Her bir grupta 6 adet rat olacak şekilde 5 grup olarak çalışmaplanı oluşturuldu. Ratlarda deneysel Parkinson Hastalığı modeli oluşturmak içinintraserebroventriküler 6-OHDA enjeksiyonu yapıldı. Gruplar kontrol grubu, 6-OHDAgrubu, 6-OHDA + levodopa grubu, 6-OHDA + seftriakson grubu ve 6-OHDA + östradiolgrubu olarak belirlendi. Hayvanlar davranış testlerine alınarak lokomotor aktivite testi,apomorfinle indüklenen dönme testi ve silindir testleri yapıldı. Voltametrik olarakglutamat geri alım süreleri ölçüldü. İstatistiksel analizler ise SPSS 20.0 programıaracılığıyla One-Way Anova testi ile yapıldı.Bulgular: Yaptığımız davranış testlerine göre lokomotor aktivite sonuçlarıdeğerlendirilerek sıçanlarda ambulatuvar hareket ve toplam katedilen mesafe 6-OHDAgrubunda azalırken toplam dinlenme zamanı arttı. Fakat tedavi gruplarında ise busonuçların anlamlı olarak düzeldiği tespit edildi. Benzer şekilde silindir testinde 6-OHDAgrubunda kontrol grubuna kıyasla sağ ve çift pençe kullanma yüzdesinin anlamlı olarakbozulduğu gösterildi. Tedavi gruplarında bu bozulmanın düzeldiği gösterildi.Apomorfinle indüklenen dönme testinde ise kontrol grubuna kıyasla 6-OHDA grubununanlamlı olarak dopaminerjik yolağı inhibe ettiği bulundu. Tedavi grubunda iselevodopanın 6-OHDA grubuna göre bu dejenerayonu anlamlı şekilde düzelttiği gösterildi.Voltametri test sonuçlarına göre substanstia nigra ve motor korteks beyin bölgelerinde 6-OHDA grubunda glutamat geri alınım sürelerinin anlamlı biçimde uzadığı fakat uzamışbu sürelerin tedavi gruplarında başta seftriakson ve östradiol olmak üzere anlamlı biçimdedüzeldiği tespit edildi.Sonuç: Bu çalışmayla glutamat ve Parkinson arasında bir ilişki olduğunu saniyebazlı ölçümler yaparak ilk kez göstermiş olduk ve yine Parkinson tedavisinde kullanılanlevodopanın glutamat geri alım parametrelerini kısmen de olsa düzelttiğini ilk kezgöstermiş olduk. Ayrıca glutamat taşıyıcılarını hızlandırdığı gösterilmiş olan seftriaksonve östradiolün 6-OHDA ile oluşturulmuş deneysel Parkinson hastalığı modelinde faydalıetkiler oluşturduğunu gösterdik. Measurement of Glutamate Reuptake Parameter and New Treatment Recommendations in Experimental Parkinson Disease Model Formed RatsAim: In our study, we aimed to voltammetrically measure the glutamate uptaketime in rats with an experimental Parkinson's Disease model, to examine the changes inthe disease with new treatments and the effects of these changes on the recovery of thedisease.Material and method: Study plan was formed as 5 groups each group containing6 rats. Intracerebroventricular 6-OHDA injection was performed in rats to establish anexperimental Parkinson's Disease model. Groups were determined as control group, 6-OHDA group, 6-OHDA + levodopa group, 6-OHDA + ceftriaxone group and 6-OHDA+ estradiol group. Locomotor activity test, apomorphine-induced rotation test, andcylinder tests were performed by taking the animals into behavioral tests. Glutamatereuptake times were measured by voltammetry. Statistical analyzes were performed usingthe One-Way ANOVA test through the SPSS 20.0 program.Results: According to the behavioral tests we performed, the results of locomotoractivity were evaluated, while the ambulatory movement and total distance covered inrats decreased in the 6-OHDA group, while the total rest time increased. However, theseresults were found to be significantly improved in the treatment groups. Similarly, it wasshown that the percentage of right and double paw use was significantly impaired in the6-OHDA group compared to the control group in the cylinder test. This deterioration wasshown to improve in the treatment groups. In the rotation test induced by apomorphine,it was found that the 6-OHDA group significantly inhibited the dopaminergic pathwaycompared to the control group. In the treatment group, it was shown that levodopasignificantly corrected this degeneration compared to the 6-OHDA group. According tothe voltammetry test results, it was found that glutamate uptake times were significantlyprolonged in the 6-OHDA group in the brain regions of the substantia nigra and motorcortex, but these prolonged periods were significantly improved in the treatment groups,mainly ceftriaxone and estradiol.Conclusion: In this study, for the first time we have shown that there is acorrelation between glutamate and Parkinson's by second-by-second measurements, andwe have shown for the first time that levodopa which is used in Parkinson's treatmentpartially improves glutamate reuptake parameters. We have also shown that theceftriaxone and estradiol which are known to accelerate glutamate carriers are useful in6-OHDA-induced Parkinson's disease models in animals. 150

daha sonra doldurulacaktır daha sonra doldurulacaktır 0

Ratlarda Oluşturulan Nöropatik Ağrı Modelinde H1, H2 ve H3 Reseptör Antagonist İlaçların Etkilerinin Araştırılması Amaç: Paklitaksel solid tümörlerin tedavisinde kullanılır. Bu ilacın doz kısıtlayan en önemli yan etkisi nöropati ile bu nöropatiye eşlik eden nöropatik ağrı sendromudur. Histamin beyinde farklı reseptörler aracılığıyla iltihabi ve ağrılı süreçte önemli rol oynamaktadır. Bu ilişkiyi ve hangi reseptörün daha etkili şekilde ağrının ağrı modelinde H1, H2 ve H3 reseptör antagonist ilaçların etkilerinin araştırılması` başlıklı çalışmayı hedefledik.Materyal ve Metot: Bu amaçla 220±10 gram ağırlığında 44 adet Albino Wistar türü erkek sıçan Atatürk Üniversitesi Tıbbi Deneysel Uygulama ve Araştırma Merkezi'nden temin edildi. Çalışma deney grubu 8 gruptan oluşturuldu. Negatif ve pozitif kontrol grubuna ilave olarak difenhidramin, famotidin ve betahistin ikişer dozda uygulandı. Paklitakselle oluşturulan nöropatik ağrı modelinde analjeziyometre, von Frey ve lokomotor aktivite metre cihazları kullanılarak sonuçlar elde edildi. Deney sonunda alınan beyincik ve korteks dokularının dejeneratif değişiklikleri histopatolojik yöntem ile incelendi.Bulgular: Elde edilen sonuçlara göre ağrı eşiğinin 94 gramdan 20 gramın altına düştüğü ve tedavi sonrası 7. günde 77 grama kadar yükseldiği görüldü. Deney gruplarımızda H2 reseptör blokürü olan famotidinin 40 ve 80 mg/kg dozlarında kontrol grubuna en yakın olarak bulunurken (P>0.05), diğer tedavi grupları arasında da anlamlı farklılık tespit edildi (P0.05). There was a significant difference between the other treatment groups (P

SıçanlardaAntipsikotiklerin Kilo Aldıran Yan Etkileri Üzerine Metforminin EtkisiAmaç: Bu çalışmada,psikozda kullanılan ve kilo almaya sebebiyet verebilen antipsikotik ilaçların kilo aldıran yan etkilerini diyabet tedavisinde kullanılan ve kilo verdiren etkileri olduğu bilinen metformini kullanarak kilo alımını ıslah etme ve yaşam kalitesini arttırabilmeyi amaçladık.Materyal ve Metot: Buçalışmada kontrol gurubu dahil her grupta 7 adet Wistar cinsi dişi sıçan olacak şekilde 10 grup oluşturuldu. 1 gün arayla ilaçlar verildi ve haftalık ağırlıklar ölçüldü. 5 haftalık ölçümler sonucunda elde edilen bulgular analiz edildi ve sonuçlar kontrol ile karşılaştırıldı.Bulgular: Yapmış olduğumuz haftalık ağırlık ölçümlerinde 5 hafta sonunda saf kontrol grubunda ortalama 2,16 g artış, metformin grubunda ortalama 0,17 g düşüş, risperidon grubunda ortalama 4,03 g artış, ketiyapin grubunda ortalama 2,31 g artış, olanzapin grubunda ortalama 0,88g artış, klozapin grubunda ortalama 6,17 g artış gözlemledik. Metformin kullanarak bu yan etkileri azaltmayı amaçladığımız diğer gruplarımızın sonuçları ise şöyle gerçekleşti;risperidon+metformingrubunda ortalama 6,42 g artış, ketiapin + metformingrubunda ortalama 3,99 g düşüş, olnzapin + metformingrubunda ortalama 0,67 g artış ve klozapin + metformingrubunda ortalama 0,54 g artış gözlemledik. Sonuç:Yapılan çalışmanın sonucunda gördük ki metformin tek başına kullanıldığında kilo kaybına sebebiyet veren yan etkilere sahip olduğu gibi bazı antipsikotiklerin (ketiapin, klozapin) de kilo aldıran yan etkileri üzerinde faydalı sayılabilecek ölçüde bu etkiyi önleyebilmektedir.Bu sayede antipsikotik kullanımı sonucu oluşabilecek aşırı kilo artışları metformin ile önlenebilir.Anahtar Kelimeler: Diyabet, Ketiapin , Kilo Alım, Klozapin, Metformin, Olanzapin, Psikoz, Risperidon Effects of The Metformin on Antipsychotics Which Cause Gain Weight Side Effectsin RatsAim :In this study, used in psychosis and weight of antipsychotic drugs can cause to get used to treat diabetes side effects that ignore the weight and to control weight gain using metformin known as weight-loss effect, and we aimed to increase the quality of life.Material and Method :In this study, we set 10 groups wich were containing 7 Wistar female rats. Drugs were given one day apart and weekly weight measured for 5 weeks.All results analyzed and compared with control group's results.Results:We have already made in an average of 5 weeks weighing 2.16 g pure increase in the control group at the end of the week, average decline of 0.17 g of metformin group, average 4.03 g increase in the risperidone group, 2.31 g average increase in the quetiapine group, the average increase of 0.88 g in the olanzapine group, 6.17 g average, we observed an increase in the clozapine group. Metformin we aim to reduce these side effects by using the results of our other group was as follows; average 6.42 g increase in risperidone+metformingroup, avarage 3.99 g decline in the quetiapine+metformingroup, avarage 0.67 g increase in the olzanpine+metformingroup and avarage 0.54 g increasein the clozapine+metformingroup.Conclusion:We have seen the results of the study on metformin alone when used as have side effects that cause weight loss, some antipsychotics (quetiapine, clozapine) the extent which may be useful on weight breathable side effects can prevent this effect. In this way, excessive weight gain can be caused by the use of antipsychotics can be prevented by metformin.Key Words: Clozapine, Diabetes, Metformin, Olanzapine, Psychosis, Quetiapine, Risperidone, Weight Gain 50

Amaç: Çalışmamızda deneysel Alzheimer Hastalığı modeli oluşturulmuş sıçanlarda glutamat geri alınım sürelerinin voltametrik olarak ölçülmesi, yeni tedavilerle farklılıkların düzeltilmesi ve bu manipülasyonların klinik iyileşme üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçladık.Materyal ve Metot: Her bir grupta 6 adet sıçan olmak üzere 4 grup olarak çalışma planı oluşturuldu. Sıçanlarda deneysel Alzheimer Hastalığı modeli oluşturmak için intraserebroventriküler streptozosin enjeksiyonu yapıldı. Gruplar kontrol grubu, streptozosin grubu, streptozosin + memantin grubu, streptozosin + seftriakson grubu olarak belirlendi. Her bir hayvan davranış testlerine alınarak 2 gün pasif sakınma ve 5 gün Morris'in su tankında yüzdürme testleri yapıldı. Voltametrik olarak glutamat geri alım süreleri ölçüldü. İstatistiksel analizler SPSS 20.0 programı aracılığıyla One-Way Anova testi ile yapıldı.Bulgular: Yaptığımız davranış testlerine göre 2. gün pasif sakınma sonuçları değerlendirilerek öğrenme ve belleğin streptozosin grubunda bozulduğu ve tedavi gruplarında bu bozulmanın düzeldiği tespit edildi. Benzer şekilde Morris'in su tankı testinde streptozosin grubunda kontrol grubuna kıyasla belleğin bozulduğu gösterildi. Tedavi gruplarında bu bozulmanın düzeldiği gösterildi. Voltametri test sonuçlarına göre prefrontal korteks ve hipokampüs beyin bölgelerinde streptozosin grubunda glutamat geri alınım sürelerinin anlamlı biçimde uzadığı ve uzamış sürenin tedavi gruplarında anlamlı biçimde düzeldiği tespit edildi.Sonuç: Bu çalışmayla glutamat ve Alzheimer arasında bir ilişki olduğunu saniye bazlı ölçümler yaparak ilk kez göstermiş olduk ve yine Alzheimer tedavisinde kullanılan memantinin glutamat geri alım parametrelerini düzelttiğini ilk kez göstermiş olduk. Ayrıca glutamat taşıyıcılarını hızlandırdığı gösterilmiş olan seftriaksonun hayvanlarda streptozosin ile oluşturulmuş Alzheimer hastalığı modelinde faydalı olduğunu gösterdik.Anahtar Kelimeler: Alzheimer Hastalığı, glutamat, memantin, rat, seftriakson, streptozosin. Aim: We aimed to investigate the measurement of glutamate reuptake times in rats with experimental Alzheimer's disease model by voltammetry, to correct differences with new treatments and to study the effects of these manipulations on clinical recovery.Material and method: Study plan was formed as 4 groups each group containing 6 rats. Intracerebroventricular streptozocin injection was performed in rats to establish an experimental Alzheimer's Disease model. Groups were determined as control group, streptozocin group, streptozocin + memantin group, streptozocin + ceftriaxone group. Each animal was subjected to behavioral tests, 2 days of passive avoidance and 5 days of Morris Water Maze tests. Glutamate reuptake times were measured by voltammetry. Statistical analyzes were performed using the One-Way ANOVA test through the SPSS 20.0 program.Results: According to our behavioral tests, on the 2nd day of passive avoidance test results were evaluated and it was found that learning and memory were disrupted in streptozosin group and this disruption was corrected in treatment groups. Similarly, in Morris's water tank test, the streptozosin group was shown to be defective compared to the control group. It has been shown that this disorder is corrected in treatment groups. According to the voltammetric test results, glutamate reuptake times in the prefrontal cortex and hippocampus brain regions were significantly longer in the streptozocin group and the prolonged reuptake times were significantly corrected in treatment groups.Conclusion: For the first time we have shown that there is a correlation between glutamate and Alzheimer's in this study by second by second measurements, and we have shown for the first time that memantine which is used in Alzheimer's treatment improves glutamate reuptake parameters. We have also shown that the ceftriaxone which is known to accelerate glutamate carriers is useful in the streptozocin-induced Alzheimer's disease model in animals.Keywords: Alzheimer's Disease, glutamate, memantine, rat, ceftriaxone, streptozocin. 106

Amaç: Bu çalışmada epilepsinin glutamat taşıyıcı ve enzimleriyle ilişkisini anlamaya ve fizyolojisi hakkında bilgiler edinmeyi amaçladık. Çalışmamızda asıl hedefimiz voltametri tekniği ve gen ekspresyon sonuçları yönünden epilepsiyle glutamatın ilişkisini ortaya koymak ve glutamat eksitotoksititesinin nasıl etkide bulunduğunu anlamaya çalışmak oldu.Materyal ve Metot: Bu deneyde, ağırlıkları 220 ± 10 g olan Wistar cinsi otuz altı erişkin erkek sıçan kullanıldı. Tutuşma modeli için, anti epileptik ilaç keşfi çalışmalarında yaygın olarak kullanılan pentilentetrazol (PTZ) kullanıldı. Tutuşma modeli oluşturuldu Seftriakson ve Valproik asit tedavisi uygulandıktan sonra elektrokortikografi (EKoG) kayıtları alındı. Glutamat geri alım süreleri voltametri kayıtlarıyla alındı. Glutamat taşıyıcı ve enzimlerinin Real Time-PCR' da ekspresyon sonuçlarına bakıldı. İstatistiksel analizler için One-way ANOVA Tukey testleri için SPSS 17.0 sürümü kullanıldı.Bulgular: Yapmış olduğumuz EKoG ölçümlerinde gruplara ait spike değerleri sırasıyla PTZ: 733±59; PTZ+VPA: 231±23, PTZ+Sef: 359±30 olarak ölçüldü. Voltametriyle aldığımız ölçümlerde beyin korteksi M1 bölgesi T80 sürelerini değerlendirdiğimizde kontrol grubu, PTZ+Sef ve PTZ+VPA grupları için geri alım sürelerinin benzer olduğu görüldü. Sağlıklı bireylerde geri alım süresi 2.61 saniye iken tutuşturulmuş grupta bu sürenin 18.8 saniye olduğu görüldü. RT-PCR değerlendirmesinde tutuşturulmuş grupta EAAC1, GLT-1 ve GLAST glutamat taşıyıcıların ve glutaminaz ve glutamin sentetaz enzimlerinin ekspresyon oranlarında kontrol grubuna göre artış saptandı.Sonuç: Yapılan tüm analizler sonucunda glutamat seviyesinin aşırı derecede arttığı görüldü. En kayda değer sonuç ise primer motor korteks bölgesinde görüldü. Glutaminaz enziminin ekspresyon oranı sağlıklı hayvanlara göre 9 kat daha fazla ekprese oldu. Glutamat artışını kontrol edecek mekanizmaları normal düzeylerine getirme veya sorunu ortadan kaldırma çalışmalarının epilepsi tedavisinde önemli bir yer tutacağını düşünmekteyiz.Anahtar Kelimeler: Amperometri, Epilepsi, Glutamat, Glutamat Taşıyıcıları, RT-PCR, Voltametri The Role of Glutamate Carriers in Experimental Kindling Model Created with Pentylenetetrazole in RatsAim: In this study we aimed to obtain information to understand the relationship with the glutamate transporter and enzyme and the physiology of epilepsy. Our main goal in this study was to reveal the relationship between epilepsy and glutamate in terms of voltammetry technique and gene expression results and, to understand how the glutamate exitotoxicity affects this relationship.Material and Methods: In this experiment, thirty-six adult male rats of Wistar strain weighting 220±10g were used. For kindling model, we used pentylenetetrazole (PTZ) that widely used in antiepileptic drug discovery studies. Kindling model was set and after Seftriaxone and Valproic acid treatments the electrocorticography (EKoG) records were obtained. Glutamate reuptake times were measured with voltammetry technique. The RT-PCR expressions of glutamate transporters and enzymes were considered. One-way ANOVA and Tukey tests were run for the statistical analyzes with the SPSS Statistics 17.0 version.Results: In the EKoG measurements we have done, the spike values belong to groups were measured respectively; PTZ: 733±59; PTZ+VPA: 231±23, PTZ+Sef: 359±30. When we measured the T80 times of the control group, PTZ+Sef ve PTZ+VPA groups with voltammetry measurements of the cerebral cortex M1 region. we observed that the reuptake times were similar to each others. While the reuptake times of healthy group were 2.61 second the kindling group was 18.8 second. In the RT-PCR evaluation the expression ratios the EAAC1, GLT-1 and GLAST, glutamate transporters, glutaminase and glutamine sentetase were increased in the kindling groups.Conclusion: The glutamate levels were excessively increased as a result of all analyzes. The most significant results were observed in the primary motor cortex. The expression ratio of the expressed glutaminase enzyme was 9 times more than in healthy rats. To bring the increased glutamate levels to its normal levels or mechanisms which can eliminate the problem is holding an important place in the treatment of epilepsy.Key Words: Amperometry, Epilepsy, Glutamate, Glutamate Transporters, RT-PCR, Voltammetry 102

İskemik ardkoşullanma (Postconditioning-PostC); reperfüzyon başlangıcında iskemi-reperfüzyon (I/R)'un kısa bölümlerine maruz kaldığında, miyokardın daha dirençli hale gelmesini hedefleyen güçlü bir kardiyoprotektif olgudur. İlerleyen yaş ve kronik kalp hastalığıyla PostC'nin koruyucu etkisinin azaldığı/ortadan kalktığı bildirilmiştir. Benzer şekilde aynı risk gruplarında düşük serum melatonin düzeyi rapor edilmektedir.Bu çalışmada, PostC'nin koruyuculuğunda melatoninin fizyolojik ve farmakolojik konsantrasyonlarının rolünün belirlenmesi amaçlandı. Bu amaçla, I/R'ye bağlı nekroz alanı, enerji metabolizmasında görevli bir hormon olan irisin ve oksidatif strese karşı mitokondriyi koruyan uncoupling protein (UCP) 2 ve 3'ün düzeyleri incelendi.I/R uygulamalarından 2 ay önce ratlar kontrol (Non-Px) ve pinealektomili (Px) olarak 2 gruba ayrıldı. 30 dk iskemiyi takiben, 3 siklus 10'ar sn PostC ve 120 dk reperfüzyon uygulandı. Risk alanı evans blue, infarkt alanı trifeniltetrazolyumklorid ile tespit edilerek, İmageJ programı ile hesaplandı. İrisin, UCP 2 ve 3 düzeyleri qRT-PCR yöntemi ile ölçüldü.Non-Px gruplarda, PostC ve melatonin uygulamaları ile nekroz alanı azaldı (%18,83, %17,53). Px sıçanlarda (%33,58) nekroz alanı kontrol ile (%25,46) karşılaştırıldığında anlamlı yüksekti. UCP3 düzeyi I/R ve Px ile azaldı, PostC ve melatonin uygulamaları ile arttı. Px sonrası PostC, nekroz alanı ve UCP 2, 3 üzerinde anlamlı etki oluşturmazken, PostC öncesi melatonin uygulaması ile koruyuculuk sağlandı. İrisin düzeyi, I/R ve Px ile artarken, PostC ve melatonin uygulamaları ile azaldı. Bu bulgular; UCP 2, 3 ve irisin düzeylerinin PostC'nın koruyuculuğunda rolünün olabileceğini, fizyolojik melatoninin azaldığı durumlarda PostC'nin koruyuculuğunun (nekroz oranı, UCP2, 3) ortadan kalktığını, dışarıdan melatonin replasmanı ile koruyucu etkinin geri çevrilebildiğini göstermiştir.Melatoninin fizyolojik ve farmakolojik konsantrasyonları PostC'nin koruyuculuğunda önemli olabilir. Melatoninin, PostC ile benzer oranda ve benzer parametreler ile koruyuculuk gösterebildiği için farmakolojik koşullanma yapabilen bir ajan olarak düşünülebilir.Anahtar Kelimeler: Ardkoşullanma, melatonin, I/R, irisin, UCP 2/3 Myocardial ischemic postconditioning (PostC) is a strong endogenous cardioprotective phenomenon, which targets the increased tolerance of the myocardium against continuous ischemia when the myocardium is subjected to short intervals of ischemia-reperfusion I/R at the beginning of reperfusion following ischemia. Physiologic and pharmacologic concentrations of melatonin released from the pineal gland has been shown protective effect against I/R injury. It has been reported that protective effects of PostC decreases/disappears with age and chronic heart disease. Similarly in low serum melatonin levels have been reported in the same risk groups.In this study, it was aimed to investigate the physiological and pharmacological role of melatonin in PostC protection. For this purpose, I/R injury induced enfarct size, irisin (is a hormone in charge of energy metabolism) and protect the mitochondria from oxidative stress levels of UCP2 and 3 proteins were examined.Initially rats were divided into 2 groups (control (Non-Px)) or pinealectomized (Px)) 2 months before the I/R studies. 30 min ischemia, 3 cycles of 10 sec of I / R ve120 min of reperfusion applied. Risk areas with evans blue, infarct size with triphenyltetrazoliumchloride were determined and calculated with the ImageJ program. Levels of irisin, UCP 2 and 3 were analyzed by qRT-PCR.In Non-Px groups, infarct size decreased by PostC and melatonin applications (18.83%, 17.53%). İnfarct size in Px rats (33.58%) was significantly higher compared with the control (25.46%). UCP3 level decreased with I/R and Px, increased by PostC and melatonin application. After Px, PostC does not create significant effect on the infarct size and UCP2,3 but protection was provided with melatonin before PostC. İrisin level increased with I/R and Px, decreased by PostC and melatonin applications.These findings showed that UCP 2, 3 and irisin levels could play a role in retention of PostC, protective effect (infarct size, UCP2, 3) disappears with the reduction of physiological melatonin and comes back with melatonin replacement.These results suggest that physiological and pharmacological concentrations of melatonin are important in protection of PostC. Melatonin and PostC are protective with a similar rate and similar parameters, so melatonin may be an agent capable of pharmacological PostC. Keywords: Postconditioning, melatonin, I/R, irisin, UCP 2/3 77

Amaç: AKY, karaciğer hastalığı bulunmayan veya mevcut karaciğer hastalığı asemptomatik seyreden bireyde ani hepatoselüler fonksiyon bozukluğu sonucu gelişen bir sendromdur. AKY sebebiyle serebral amonyak konsantrasyonlarının kontrolsüz artışı çoğu kez ölümle sonuçlanan bir nöropsikiyatrik bozukluk olan HE'ye yol açar. Beyin dokusunda meydana gelen glutamaterjik sinyal iletim bozukluklarının bahsedilen HE'nin gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülür. Bir tetrasiklin olan minosiklin'in glutamaterjik sinyal iletim bozukluklarıyla yakından ilişkilendirilen Huntington hastalığı, MS ve nöropatik ağrıda terapötik etkinliği gösterilmiş olmasına rağmen glutamaterjik sinyal iletimi üzerindeki muhtemel düzenleyici etkisi yeterince araştırılmamıştır. Bu tez çalışması ile minosiklin'in hiperamonyemiye bağlı olarak gelişen glutamaterjik sinyal iletimi bozuklukları üzerindeki etkisininin aydınlatılması amaçlanmıştır.Materyal ve Metot: 24 adet Albino Wistar cinsi erkek sıçan i) Kontrol, ii) AKY, iii) Minosiklin ve iv) Minosiklin tedavi grubu olmak üzere dört gruba ayrılmıştır. Deneklerin lokomotor aktiviteleri serebral glutamat düzeyleri ve glutamat taşıyıcı aktiviteleri test edilmeden önce ölçülmüştür.Bulgular: Beyin dokusundaki CA3, GP ve CPu bölgelerinde t80 sürelerinin AKY ile anlamlı ölçüde uzadığı, minosiklin ile ön tedavinin yapıldığı grupta bu sürelerin uzamadığı gözlemlenmiştir. Ayrıca AKY ile stereotipik ve ambulatuar hareketler için harcanan zamanların kısaldığı ve vertikal hareketler için harcanan zamanların ise değişmediği görülmüştür. Minosiklin ile öntedavi uygulanmış sıçanlarda stereotipik ve ambulatuar hareketler için harcanan zamanların kontrol grubu ile eşit olduğu ancak ön tedavi grubunun ambulatuar hareketler için harcadığı zamanın anlamlı ölçüde uzun olduğu gözlemlenmiştir. Minosiklin enjeksiyonunun hareketsiz geçen süreleri değiştirmediği de görülmüştür.Sonuç: HE gelişen sıçanlarda glutamat taşıyıcılarının aktivitesinde ve bu sıçanların lokomotor etkinliklerinde anlamlı bir azalma gözlenmiş ve minosiklin tedavisi ile bu durumların iyileştirilebildiği tespit edilmiştir.Anahtar Kelimeler: Glutamat, hepatik ensefalopati, in-vivo voltametri, minosiklin. Aim: ALF is a hepatocellular dysfunction syndrome results in inadequate detoxification of ammonia and elevated levels of it in brain which is associated with complications of ALF especially with HE. Elevated levels of ammonia is the main factor contributing to the glutamate signaling alterations in HE. Minocycline, a tetracycline known by its therapeutical efficacy in neurological disorders associated with glutamate hasn't been studied enough in terms of its regulatory effects on glutamatergic transmission failures. So, we aimed to determine regulatory effects of minocycline on an experimental model of HE.Material and Method: 24 Albino Wistar rats were randomly distributed into four groups: i) The control, ii) ALF, iii) minocycline and iv) minocycline pretreatment. Locomotor activities were tested before testing basal glutamate levels and the examination of glutamate transporter activities.Results: We observed that t80's measured in CA3, GP and CPu in group (i) rats were significantly shorter than group (ii) and were almost equal as group (iv) in same regions. Also we observed that mean times spent for stereotipic and ambulatuar movements were shorter in ALF group than the control and spent for vertical movements were the same in both. We noticed that mean times spent for stereotipic and ambulatuar movements were equal in both but measured mean times spent for ambulatuar movements were longer in minocycline group when we compere minocycline group with control. Also we observed that minocycline injection did not change the mean immobility time.Conclusion: Cerebral glutamete transporter deficiency and locomotor hypoactivity may occur in HE induced rats and minocycline ameliorates both.Key Words: Glutamate, hepatic encephalopathy, in-vivo voltammetry, minocycline 74

Amaç: Bu çalışmanın amacı; seftriaksonun EAAT1,EAAT2 ve EAAT3 blokerleri ile birlikte kullanımının, GBM hücrelerindeki SLC1A1, SLC1A2 ve SLC1A3 genlerinin ekspresyon düzeylerine bakılması ve MTT testi ile kanser hücreleri üzerindeki sitotoksitenin incelenmesidir.Mataryel ve Metod: Bu çalışmada, Slc1a-1, Slc1a-2 ve Slc1a-3 genlerinin ekspresyon düzeyleri Real-TimePCR ile ve sitotoksisite testleri ise MTT yöntemiyle ile belirlendi. İstatistiksel analiz One-Way ANOVA SPSS 20.0 ile değerlendirildi.Bulgular: In-vitro sonuçlarımıza göre kullandığımız inhibitörler en yüksek canlılık oranını göstermektedirler. En düşük canlılık seftriakson ve tüm grupların birlikte kombinasyonlarında görülmektedir. Gen ekspresyonu sonuçlarımıza göre tranporter ekspresyonları tüm inhibitör ilaçlarımızda kontrole göre büyük düşüş göstermektedir. Saf sektriakson grubunda EAAT1 hariç diğer transporterların ekspresyonunu arttırdığı tespit edilmiştir. Seftriaksonun EAAT2 üzerindeki aktive edici etkisine rağmen TFB-TBOA grubu seftriaksonla birlikte kullanıldığında ekspresyonu arttırmadığı tespit edilmiştir.Sonuç: Seftriakson grubunun hücre canlılığı bakımından diğer gruplara kıyasla en çok hücre ölümüne sebep olan grup olduğunu gözlemledik. Elde ettiğimiz sonuçlara göre Seftriakson özellikle SLC1A2 ve kısmen SLC1A1 geninin ekspresyonlarını artırmıştır. Zıt özellikler gösteren iki madde olan Seftriakson ve TFB-TBOA birlikte kullanıldığında TFB-TBOA'nın bloke edici etkisinin seftriaksonun aktive edici etkisine baskın geldiğini gözlemledik.Anahtar Kelimeler: EAAT1, EAAT2, EAAT3, GBM, MTT, REAL TİME PCR, Seftriakson. Aim: The aim of this study is in-vitro evaluation the effects of ceftriaxone with/without Excitatory Amino Acid Transporter(EAAT1), EAAT2, EAAT3 blockers on GBM cell line, to figure out the SLC1A1, SLC1A2 ve SLC1A3 expression levels and to determine cell survival with MTT test.Matherial and Method: In this study Slc1a-1, Slc1a-2 ve Slc1a-3 gene levels measured with REAL TİME PCR and the cytotoxicity measured with MTT test. The statistical analyze is evaluated with One-Way ANOVA SPSS 20.0.Results: According to our in-vitro results our inhibitors showed the highest survival rate. Other hand the least survival rate is observed at ceftriaxone and it's combination with other groups. In accordance with our gene expression results, the transporter expressions showed big decrease with inhibitör drugs compare to control group. In alone ceftriaxone group all transporter expressions increased but EAAT1 . In spite of ceftriaxone's activator effect on EAAT2, in TFB-TBOA+Ceftriaxone group the EAAT2 expression didn't increase.Conclusion: Compare to other groups ceftriaxone showed the least cell survival rate. Considering our results ceftriaxone specially SLC1A2 expression and relatively SLC1A1 expression. When two controversal compound ceftriaxone and TFB-TBOA are used at the same time the inhibitor effect of TFB-TBOA is potent to the activator affect of ceftriaxone.Key Words: Ceftriaxone, GBM, EAAT1, EAAT2, EAAT3, MTT, Real-Time PCR 69

Sıçanlarda Paklitakselle Oluşturulan Nöropatik Ağrı Modelinde Metformin'in EtkisiAmaç: Bu çalışmada antidiyabetik etkinlik için kullanılan metforminin paklitakselle oluşturulan nöropatik ağrıdaki etkileri araştırılmıştır. AMP kinaz agonisti olan metformin, tip 2 diyabet tedavisinde antidiyabetik ajan olarak yıllardır kullanılmaktadır. Metformin bu çalışmada analjezik olarak kullanılmış ve deney hayvanlarında paklitakselin oluşturduğu allodiniyi düzeltmiştir. Ayrıca bu çalışma metformin tedavisinin, ağrının düzelmesinin yanında sinir hasarının da geri çevrilmesinde faydalı olduğunu göstermiştir.Materyal ve Metod: Bu amaçla 220±10 ağırlığında 42 adet Albino Wistar türü dişi sıçan 5 gruba ayrılmış ve Randall Selitto analjeziyometre test aparatı ile bazal ağrı eşikleri tespit edildikten sonra bu gruplardan 4'üne birer gün ara ile (0, 2, 4 ve 6 gün) toplam dört kez paklitaksel (2.0 mg/kg) intraperitoneal yoldan zerk edilmiş, 30. Gün metformin 100, 200, 400 mg dozlarında farklı gruplara tedavi amacıyla verilmiş ve testler 7, 14, 21, 30 ve 50. gün tekrarlanmıştır.Bulgular: Tüm deney gruplarında beyin, omurilik, periferik sinir, kas bölgelerinden örnekler alınmış ve patolojik değerlendirmeleri tamamlanmıştır. Periferik sinir ve kas bölgelerinde hiçbir grupta patolojik olarak değerlendirilebilecek bir bulgu tespit edilememiştir. Beyin ve omurilik bölgelerinde ise paklitaksel anlamlı patolojik bulgular oluşturmuştur. Değerlendirmede bakılan beyin alanlarında kontrol grubuna ait skor 0 iken, paklitaksel grubunda 1.63±0.92, bakılan omurilik alanlarında kontrol grubuna ait skor 0.17 ± 0.41 iken, paklitaksel grubunda 1.63±0.52 olarak bulunmuştur. Metforminin farklı dozlarının uygulanımı sonrası omurilikte patolojik skorlar daha fazla iyileşmiş ve metformin 400 mg/kg dozunda omurilikte 0.80±0.45 gibi anlamlı bir sonuç elde edilmiştir.Sonuç: Tüm çalışma için metforminin kullanılan dozları dikkate alındığında 400 mg/kg'lık dozun paklitakselin oluşturduğu nöropatik ağrıda en faydalı olan doz olduğu anlaşılmıştır. Metformin 400 mg/kg omurilikte paklitakselin sebep olduğu patolojiyi ve allodini farklılaşmalarını geri çevirebilirken metformin 200 mg/kg sadece allodiniyi geri çevirebilmiştir. Bu dozda kliniğe yansıyan bir iyileşme söz konusudur fakat patolojik olarak yeterli bir iyileşme yakalanamamıştır. Metformin 400 mg/kg dozunda ise klinik iyileşme gözlenmiş ayrıca omurilik bölgesinde iyileşme tespit edilmiştir. Metforminin farklı dozlarının uygulanımı sonrası beyinde ise patolojik skorlar iyiye doğru gitse de dozda anlamlı başarı yakalanamamıştır The effect of Metrofmin on paclitaxel induced neuropathic pain model in ratsAim: In this study the effects of metformin which is used for antidiabetic efficacy on paclitaxel induced neuropathic pain was investigated. The AMP kinase antagonist metformin has been using as an antidiabetic agent for Type II diabetes. In this study metformin was used as an analgesic and fixed the allodynia induced by paclitaxel on experiment animals. Furthermore, besides the clinical improvement of metformin treatment this study showed that it is also useful for reversal of nerve damage.Material and Method: For this purpose 220±10 weighted 42 Albino Wistar female rats were divided into 5 groups and after the determination of basal pain threshold with Randall Selitto analgesiometer test apparatus, paclitaxel was intraperitonally adminestered (2.0 mg/kg) for total 4 times 4 of 5 groups every other day (0., 2.,4.,6.). On 30th day metformin was administered at 100,200 and 400 mg/kg doses to different groups for treatment and the tests were repated on 7,14,21,30 and 50. days.Results: From every experiment group brain, spinal cord, peripheric nerve and muscle samples were taken and pathological assessments were completed. there wasn't any finding could be assessed pathological in peripheral nerve and muscle regions. But in brain and spinal cord region paclitaxel has created significant findings. While in the examined brain region the control group score was 0 in the paclitaxel group the score was 1.63 ± 0.92. While in the examined spinal cord region the control group score was 0.17 ± 0.41 in the paclitaxel group the score was 1.63 ± 0.52. after different doses of Metformin administration in spinal cord the pathologic scores have improved and at 400 mg/kg Metformin dose 0.80 ± 0.45 score has obtained.Conclusion: Considering the metformine doses used for the study, it was understood that 400 mg/kg dose is the most beneficial dose in paclitaxel induced neuropathic pain. While 400 mg/kg dose of metformin could reverse the pathology caused by paclitaxel andthe allodony diffirientials the 200 mg/kg just reversed the allodynia. At 200 mg/kg mg/kg dose there was an improvement but there wasn't any enough pathological improvements obtained. But in 400 mg/kg dose of metformin there was a clinical improvement also pathological improvement in spinal cord was determined. After the usage of different doses of metformin the pathological scores were improved in brain but there wasn't any meaningful improvement at the other doses. 60

Glioblastoma multiforme beyin primer tümörlerinin %77'sini teşkil etmektedir. Günümüzde kullanılan kemoterapiler selektivitelerinin az olması ve yan etkilerinin çok olması nedeniyle kanserin yanı sıra sağlıklı hücreleri de etkiler. Bu çelişkilerden dolayı tümöre spesifik teknolojilerin geliştirilmesi gereklidir. Polimerik nano-taşıyıcılar, özellikle poli (-DL-laktik-ko-glikolid) (PLGA) nanopartikülleri (NPs) anti-tümör taşıyıcı sistem olarak kullanılmıştır. İrinotekan, yarı sentetik ve topoisomeraz-1 enzimi yarışmalı analoğudur. Tümörlere karşı GBM dâhil, çok etkili antikanser ajanlardan biridir. Metforminin hücre enerjisi yolaklarının regülasyonunda etkili olduğu saptanmıştır. Tip 2 diyabet tedavisinde sıklıkla kullanılır. Bu çalışma için etik kurul izni (no 36643897-13) alınmıştır. 1 günü geçmemiş 6 adet Sprague Dawley sıçan yavrusundan beyin korteksi alınmıştır. U-87MG Van Yüzüncü Yıl üniversitesinden temin edilmiştir. İrinotecan 1, 10, 100µM ve Metforimin 0.25, 0.5, 1, 2 mM saf halde veya nanopartiküller halinde kullanılmıştır. 154 Sprague Dawley sıçan (250±10 gr) bu çalışma için seçilmiştir. GBM hayvan modeli için U-87MG hücresi 106 hücre stereotaksik olarak nigrosteriatal bölgesine enjekte edilmiştir. 15 gün sonra hazırlanan ilaçlar direkt beyine enjekte edilmiş ve beyinleri çıkartılıp fiks edilmiştir. Tümör alanı `cavalier prencipile` ölçüldü ve veriler SPSS 17.0'le analiz edildi. Boş PLGA NPs grubunda kanser ve nöron kültüründe anlamlı bir fark bulunamamıştır. İrinotekan ve metformin yüklü- PLGA NPs 10µm ve 0,5 mM dozlarında kullanıldığı zaman nörona zarar vermezken kanser hücrelerine hasar verdiği tespit edilmiştir. Ayrıca patolojik olarak kontrol ve boş PLGA NPs arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Ama irinotekan- ve metformin- yüklü PLGA NPs'nin ise daha fazla kansere zarar verdikleri saptanmıştır. Glioblastoma multiforme (GBM) is forming 77% of all primary brain tumor. Current chemotherapeutics are limited by the low selectivity to cancer cells, which can cause unpleasant side effects and also can damage healthy cells. Hence, it is crucial to development of technology based, efficient tumor cell-targeted therapies for treating GBM. Polymeric nanocarriers, especially poly-(DL-lactictid-co-glycolide) (PLGA) nanoparticles NPs, have been used as an anti-tumor drug delivery sytems. Irinotecan, a semi-synthetic competitive analogue of topoisomerase-I enzyme, is an important and affective chemotherapeutic. Metformin widely used aginset diabet type 2. And also metformin regulate energy pathway. For this study ethical permission is taken with the number 36643897-13. Brain cortex were obtained from 6 Sprague Dawley Rat which were one day old. U87MG culture were obtain from Van Yuzuncu Yil University. Irinotecan in 1, 10, 100 µM and Metformin in 0.25, 0.5, 1, 2 mM used as pure drug or nanoparticels. 154 Sprague Dawley Rats (250±10 gr) were chosen and performed GBM model using U87MG cell line. 106 cells were injected stereotactically into the brain; into the nigrostriatal region. 15 days after injection, drugs were injected directly into cancer region. The brains were extracted and fixed. From sections, the tumor areas were measured using cavalier principle. The obtained data were compared statistically by SPSS version 17.0. The blank PLGA NPs control group didn't give any meaningful damage to neuron and cancer cells. Irinotecan PLGA NPs in10 µM dosage and Metformin PLGA NPs in 0.5 mM concentrations gave damage to cancer cells but not to neuronal cells,. Also we found no difference in pathological evaluations between control and blank PLGA NPs controls. Irinotecan PLGA NPs and Metformin PLGA NPs groups gave damage to cancer cells. 73

Amaç: Depresyonun glutamat ile olan ilişkisini ortaya koymak, depresyon tedavisinde sıklıkla kullanılan antidepresan ilaç olan essitalopramın glutamat geri alım hızı üzerine etkisini ortaya koymak ve depresyonu beta laktam antibiyotiklerden biri olan glutamat taşıyıcılarının sayısını ve aktivitesini artırdığı tespit edilmiş olan seftriakson ile tedavi etmek amaçlanmıştır. Materyal ve Metot: Kronik öngörülemeyen stres modeli ile deney hayvanlarına 40 gün süreyle çeşitli stresörler uygulanarak depresyon oluşturulmuştur. Stresör uygulamasının 20. gününde rastgele kontrol, depresyon, essitalopram ve seftriakson olarak 4 gruba ayrılan deney hayvanlarının 2 grubuna 20 gün süreyle essitalopram ve seftriakson tedavisi uygulanmıştır. Deney sonunda davranış testleri yapılmış ve depresyonla ilişkilendirilen DS, CA ve CC beyin bölgelerinde in vivo voltametri tekniğiyle glutamat geri alım hızları ölçülmüştür.Bulgular: Kontrol grubuna göre depresyonlu hayvanların vertikal hareketlerinde farklılık görülmüştür. Toplam aldıkları mesafeler depresyon grubunda kontrol grubuna göre anlamlı farklılık göstermiştir. İn vivo voltametrik çalışmada depresyonda glutamat geri alım hızında yavaşlama görülmüştür.Sonuç: Essitalopram ve seftriakson depresyonda görülen davranış değişikliğini geri çevirmiştir. DS ve CC bölgelerinde essitalopram ve sefriakson tedavisi, CA3 bölgesinde ise sadece essitalopram tedavisi glutamat geri alımındaki yavaşlamayı düzeltmiştir. Aim: We aimed to indicate the relationship between depression and glutamate, and to reveal the effect of escitalopram, an antidepressant, which is widely used in depression treatment and reuptake parameters of glutamate, and to treat depression with ceftriaxone, one of the beta lactam antibiotics which increased the number and activity of glutamte transporters.Material and Method: By chronic unpredicted stres model, by applying various stressors to experimental animals for 40 days, depression was formed. On the 20th day of stressor application, the treatment of escitalopram and ceftriaxone were applied for two groups of experimental animals divided as randomized control, depression, escitalopram and ceftriaxone for 20 days. At the end of the experiment, behavioral tests were made, and glutamate reuptake time in DS, CA and CC brain regions which are related with depresssion were measured by means of in vivo voltammetry technique.Results : It was observed that there was difference in vertical movements of the animals with depression in terms of control group. Total distances they moved indicated a meaningful distinction interms of control group. In this in-vivo voltametric study, It was also observed that there was a decrease in glutamate reuptake time in depression.Conclusion : Escitalopram and ceftriaxone reversed behavioural changes seen in depression. Escitalopram and ceftriaxone treatment in DS and CC region, and only escitalopram treatment in CA3 region corrected the decrease glutamate reuptake time. 118

Periferal nörotoksisite, kanser tedavisinde paklitaksel sisplatin gibi antikanser ilaçların kullanımını ve dozunu kısıtlayan bir yan etkidir. Bu çalışmada antikanser ilaçların oluşturduğu nedeni bilinmeyen nörotoksisitenin antioksidanlar kullanılarak tedavi edilip edilemeyeceği araştırılmıştır. Yapılan deneylerde yeni doğan Spraque Dawley cinsi ratlar steril ortamda dekapite edilerek serebral kortekslerinden nöron kültürü yapılmıştır. 10. Gün platelerdeki kuyucuklara 10-4M ve 10-5M antioksidan bir ajan olan salisilik asit eklendi.16. gün ise 10-7M ve 10-8M paklitaksel ile 50µ ve 100µ sisplatin uygulandı. Hücre canlılık testi için mtt analizi yapıldı. Kontrol grubunun ortalaması 74±33 iken sadece paklitaksel verilmiş gruplarda sırasıyla 47±7 - 53±14, diğer plate'de kontrol grubunun ortalaması 84,83±3,43 iken sadece sisplatin verilmiş gruplarda sırasıyla 70,50±2,07 ? 63,83±8,51 olması nörotoksiste oluştuğu gösterdi. Toplam antioksidan kapasite testlerinde ise 1,23±0,32 olarak elde edilen kontrol grupları ile sadece paklitaksel verilen gruplarda sırasıyla 1,12±0,27 - 1,11±0,19 çıkması antioksidan kapasitenin düştüğünü gösterdi. Toplam oksidan kapasite testlerinde ise 1,44±0,51 olarak elde edilen kontrol grupları ile sadece paklitaksel verilen gruplar sırasıyla 1,68±0,48 - 1,71±0,62 çıkması oksidan kapasitenin arttığını gösterdi. Sonuç olarak bu çalışmada serbest radikallerin oluşumunda antioksidan olan salisilik asitin, antikanser ilaçların oluşturduğu nörotoksisteyi önleyebileceği görülmüştür. Peripheral neurotoxicity is a side effect that restrict the usages and doses of anti-cancer drugs such as paclitaxol cisplatin. In this study it was investigated whether neurotoxicity caused by anticancer drugs, reason for which is unknown can be treated with antioxidants. In the conducted experiments newborn Spraque Dawley rats were decapitated in steril atmosphere and neuron culture was made from their cerebral cortex. On the tenth day salicilic acid, a 10-4M ve 10-5M antioxidant agent, was added to culture flasks. On the sixteenth day 10-7M ve 10-8M paclitaxol and 50µ ve 100µ cisplatin were applied. MTT analysis was conducted fort he test of cell vitality. The fact that group averages were consecutively 47±7 - 53±14 in the groups to which only paclitaxol was applied while it was 74±33 in the control group and that group averages were consecutively 70,50±2,07 ? 63,83±8,51 in the groups to which only cisplatin was applied while it was 84,83±3,43 in the control group on the other plate showed that neurotoxicity appeared. In the total antioxidant capacity tests the control groups which were obtained as 1,23±0,32 and 1,12±0,27 - 1,11±0,19 in the groups to which only paclitaxol was applied showed that antioxidant capacity decreased. In the total oxidant capacity tests the control groups which were obtained as 1,44±0,51 and 1,68±0,48 - 1,71±0,62 in the groups to which only paclitaxol was applied showed that the capacity increased. As a result in this study it was seen that salicylic acid, an antioxidant for the formation of free radicals, can prevent the neurotoxicity caused by anticancer drugs. 75

Paklitaksel solid tümörlerin tedavisinde sıklıkla kullanılan antikanser bir ilaçtır. Ancak ağır seyreden nöropatik ağrı sendromu ve diğer bazı yan etkileri bu ilacın uzun süre ve yüksek dozlarda kullanımını engellemektedir. Bahsedilen nöropatik ağrı sendromunun etiyolojisinin henüz tam olarak saptanamamış ve tedavisi için yeterince etkin bir yöntem geliştirilememiş olması onkologları birçok vakada paklitakselin tedavi dozunu düşürmek veya paklitakselle tedaviyi kesmek zorunda bırakmaktadır.Bu çalışma, paklitaksel kemoterapisinin etkinliğini artırmak amacıyla doz kısıtlayan nöropatik ağrının tedavisinde glutamat taşıyıcı aktivitesini artıran iki önemli antibakteriyel, penisilin G ve seftriaksonun, paklitakselle oluşturulan bir nöropatik ağrı sendromu modelinde analjezik etkilerinin olup olmadığını araştırmak için tasarlanmış ve yürütülmüştür. Bu amaçla 200-220 g ağırlığında 48 adet Albino Wistar türü erkek sıçan 8 gruba ayrılmış ve Randall Selitto analjeziyometre test aparatı ile bazal ağrı eşikleri tespit edildikten sonra bu gruplardan altısına birer gün ara ile (0, 2, 4, 6. günler) toplam dört kez paklitaksel (2.0 mg/kg) intraperitoneal yoldan zerk edilmiştir. Bir ay sonra bu gruplardan üçüne ikinci kür olarak paklitaksel injeksiyonları, penisilin G ve seftriaksonun paklitakselin tekrarlayan dozlarındaki analjezik etkinliğini araştırabilmek için tekrarlanmıştır. Bahsedilen nöropatik ağrı 25-30. günlerde en şiddetli hale geldiğinden bu nöropatik ağrıda analjezik tedavi etkinliklerini araştırdığımız penisilin G (400.000 U/kg) ve seftriakson (200 mg/kg) 30. günden itibaren 10'ar gün süre ile 1 mL taşıyıcı içerisinde sıçanlara intraperitoneal yoldan zerk edilmiştir.Ağrı eşikleri tek kür paklitaksel injeksiyonu sonrası 0, 30 ve 96. günlerde yapılan test sonuçlarında penisilin G, seftriakson ve paklitaksel kontrol gruplarında sırasıyla 9,5±3,6; 18,5±7,7; 32,2±29,9 gram olarak tespit edilmiş ağrı eşikleri ß-laktam tedavisinden sonraki 66. günde yine sırasıyla 26,6±25,4; 45,7±24,1; 33,7±20,1 grama yükselmiştir. Bir ay ara ile yapılan iki kür paklitaksel injeksiyonu sonrası yapılan tedavide yine sırasıyla 19,1±6,9; 15±3,79; 16,4±3,4 gram olarak tespit edilmiş ağrı eşiklerinin 66. gün 31,3±12; 31,6±1 ve 22,6±7 grama yükseldiği gözlemlenmiştir. Elde edilen sonuçlar hem penisilin G hem de seftriaksonun tedaviye başlandıktan 66 gün sonra mekanohiperaljeziyi anlamlı ölçüde tedavi ettiğini göstermektedir. Ancak sıçanların ağrı eşiği tam olarak paklitaksel uygulamasından önceki değerlere geri dönmemiştir.Penisilin G ve seftriaksonun paklitakselle indüklenen hiperaljezide terapötik etkinliklerinin olduğunu tespit ettiğimiz bu çalışma beta-laktam antibiyotiklerin kemoterapiyle indüklenen nöropatik ağrının yanında amyotrofik lateral skleroz (ALS), Alzheimer, inme ve Merkezi Sinir Sistemi (MSS)'nde hücre dışında artmış glutamat konsantrasyonlarıyla yakından ilişkilendirilen diğer nörolojik rahatsızlıklarda da faydalı olabileceğini göstermiştir. Paclitaxel, an anticancer drug, is the one of the most frequently used chemotherapeutics for the treatment of solid tumours. However, its use is often limited because of the incidence of severe adverse reactions including the neuropathic pain syndrome. Because the ethiolgy of paclitaxel induced pain syndrome has not been adequately understood yet and, unfortunately, there are no acceptable therapies to prevent this side effect ongologists have to stop paclitaxel therapy or reduce paclitaxel dose in most cases.To develop a treatment healing aforesaid side affect of paclitaxel and enhance the success of paclitaxel therapy, the present study was undertaken to observe the anti-nociceptive effects of ceftriaxone and penicillin G, two important glutamate activity enhancers, in an animal model of neuropathic pain induced by paclitaxel. Fourty eight adult male Albino Wistar rats (200-220 g) were housed in groups of eight. After baseline measurement of pain sensitivity by Randall Selitto apparatus, six groups of rats were injected intraperitoneally on four alternate days (days 0, 2, 4, and 6) with vehicle or paclitaxel (2,0 mg/kg). One month later, four of them were injected intraperitoneally with vehicle or paclitaxel again to observe if ceftriaxone and penicillin G had anti-nociceptive effects in repetitive dosage regimens. Because Paclitaxel-evoked hypralgesia reaches peak severity on 25th?30th days ceftriaxone (200 mg/kg), penicillin G (400.000 U/kg) or distilled water, as vehicle, was administered intraperitoneally once a day in a volume of 1 mL for 10 days.Mechanical tresholds measured by Randall Selitto analgesiometer were almost stable at 75 g for intact group of rats. Mechanical tresholds measured on 30th day, for penicillin G, ceftriaxone and paclitaxel control groups were 9,5±3,6; 18,5±7,7; 32,2±29,9 g and on 66th day (after ß-lactam therapy) at 26,6±25,4; 45,7±24,1; 33,7±20,1 g respectively. The mechanical tresholds measured after second paclitaxel injection on 30th day were 19,1±6,9; 15±3,79; 16,4±3,4 g and on and 96th day 31,3±12; 31,6±1 and 22,6±7 g respectively. This study showed that penicillin G and ceftriaxone, significantly suppressed mechanohyperalgesia 66th day (after ß-lactam therapy) but complete recovery was not observed.In the present study, we found ceftriaxone and penicillin G have terapotic affects in the treatment of paclitaxel induced hyperalgesia. This findings support the idea that beta-lactam antibiotics may be useful in the treatment of ALS, Alzheimer, stroke and other neurological diseases associated to increased glutamate levels in extracellular area of CNS. 64

Beyindeki en önemli eksitatör nörotransmitter olan glutamat, memeli merkezi sinir sisteminde sinaptik plastisite, öğrenme, bellek fonksiyonlarını da içine alan bir çok fizyolojik olaydan sorumlu bir maddedir. Glutamatın hücre içi ve hücre dışı konsantrasyonları normal işleyişe sahip merkezi sinir sisteminde sürekli bir denge halindedir. Gerek oksidan maddelerin artışı, gerek fizyolojik ve/veya patolojik bir hasar, gerek genetik yatkınlık ve gerekse dışarıdan kimyasal bir müdahale nedeni ile bu denge bozulduğunda glutamatın konsantrasyonunda meydana gelen değişiklikler bir dizi fizyopatolojik olayı tetikler ve sonuçta hücre ölümüne neden olan nörotoksisiteye neden olur.Bor özellikle yurdumuz için oldukça büyük önem arzeden, dünya genelindeki rezervlerin çok büyük bir kısmı yurdumuzda bulunan, kullanım alanı oldukça geniş bir elementtir. Bu çalışmada, bügüne kadar sağlık ile ilgili bir çok alanda tedavi rejimlerinde yer alan bu element ve bileşiklerinin glutamat nörotoksisitesi üzerine etkileri araştırılmıştır.Araştırma esnasında yenidoğan sıçan yavrularının beyin korteks hücrelerinin ko-kültürü yapılmış, bu kültürler üzerinde en yüksek oranda Nörotoksisite yapan glutamat konsantrasyonu tayin edilmiştir. (10-5 M Glutamat) Elde edilen değer literatür ile uyumlu bulunmuştur. Bulunan konsantrasyondaki glutamat ile muamele edilmiş hücre kültürlerine değişen konsantrasyonlardaki Borik Asit uygulanmış ve MTT tekniği ile boyama yapılarak spektrofotometrik olarak canlılık oranları değerlendirilmiştir. Elde edilen sonuçlara göre 10-5 M glutamatın oluşturduğu nörotoksisiteye karşı borik asit 1,2.5,5,7.5,10 mg/L dozlarında istatistiksel açıdan anlamlı olarak etkili bulunmuş, nörotoksisiteyi azaltmıştır. Borik Asitin 7,5-10 mg/L dozları en etkili bulunmuştur.15,20 ve 30 mg/L dozlarındaki borik asit nöroprotektif özelliği istatistiksel olarak anlamlı değildir.Borik asitin bu özelliğinin altta yatan mekanizmalarının net olarak ortaya konulabilmesi içinse çok daha ileri teknikler ve araştırmalar gereklidir.Anahtar kelimeler: Glutamat; Nörotoksisite; Bor; Borik Asit, Beyin Hücre Kültürü; Sıçan. Glutamate is one of the most important exitator neurotransmitters which is responsible for a bunch of important physological]issues like synaptic plasticity, learning, memory fonctions. In- and out-cell consantrations of glutamate is in a continious balance in a normal working cell in central nerveous system. Increase of oxidan materials, physiyologic or pathologic damage, genetic factors or a foreign substance can break down this balance and changes of the glutamate consantration can trigger a series of pysiopathologic events and causes neurotoxicity which ends with cell death.Bor is an important element especially for our country with a wide variety of usage and an important part of global bor reserves are in our country. In this study the effect of the element and its compounds which is being used in a lot of therapeutic therapies was studied on the perspective of their glutamat neurotoxicity.The co-culture of brain cortex cells of newborn rats was made and the glutamate consantration rates which have the highest neurotoxicity determined.Results are same as litaratures results (10-5 M glutamate). After MTT manuplation the used concentration of glutamate was 10-5 M and we gave in increasing doses of Boric Acid on these cell cultures. According to our results the doses 1,2.5,5,7.5,10 mg/L of boric was statistical significant on 10-5 M glutamate induced neurotoxicity; and decreased neurotoxicity.In the doses of 15,20 and 30 mg/L boric is not statistical significant on 10-5 M glutamate nuerotoxicity.Detailed studies and techniques require for showing the full mechanisms of neuroprotective property of boric acid.Key Words: Glutamate; Neurotoxicity; Boron; Boric Acid; Neuron Cell Culture; Rat. 56