Search

Biološki i genetski pokazatelji i suicidalno ponašanje u posttraumatskom stresnom poremećaju Nela Pivac1, Gordana Nedić1, Maja Mustapić1, Dorotea Muck-Šeler1, Mirjana Grubišić-Ilić2, Dragica Kozarić-Kovačić2 1Zavod za molekularnu medicinu, Institut Ruđer Bošković, Zagreb, Bijenička 54 2Klinička bolnica Dubrava, Odjel psihijatrije, Referentni centar Ministarstva zdravstva i socijalne skrbi Republike Hrvatske za poremećaje uzrokovane stresom, Regionalni centar za psihotraumu Zagreb, Zagreb, Avenija Gojka Šuška 6 Posttraumatski stresni poremećaj (PTSP) je psihijatrijska bolest karakterizirana prisustvom tri skupine simptoma (ponovno proživljavanje, izbjegavanje i povećana pobuđenost). PTSP je praćen različitim komorbidnim poremećajima i poremećajima ponašanja, a često i suicidalnim ponašanjem. Neurobiološka podloga PTSP-a veže se za promijenjeno funkcioniranje različitih neurotransmitorskih (dopamin, noradrenalin, serotonin (5-HT) i neuroendokrinih sustava. Suicidalno ponašanje je također povezano s promjenama dopaminergičke, noradrenergičke, i 5-HT neurotransmisije. Budući da biološka i genetska podloga PTSP-a i suicidalnog ponašanja još uvijek nije jasna, istraživanja bioloških i genetskih pokazatelja mogu poboljšati razumijevanje nastanka i prevencije PTSP-a i suicidalnih pokušaja. Monoaminooksidaza (MAO) je enzim koji katalizira deaminaciju različitih neurotransmitora (dopamin, 5-HT, noradrenalin) i egzogenih amina. Javlja se u dva oblika (MAO-A i MAO-B). Trombocitna MAO je MAO-B oblika i njezina aktivost se često koristi kao pokazatelj različitih poremećaja ponašanja kao što je suicidalno, te nekih psihijatrijskih poremećaja. Pretpostavljalo se da je polimorfizam koji se nalazi u ponavljajućoj regiji 13. introna gena za MAO-B funkcionalan. Kod tog se polimorfizma radi se o promjeni jedne baze (A ili G ) smještene 36 bp uzvodno od granice 13. introna i 14. egzona. Istraživanja o njegovoj funkcionalnosti nisu jedinstvena, jer su pokazala da nosioci alela G imaju povišenu ili nepromijenjenu aktivnost MAO-B u trombocitima. Katehol-o-metil transferaza (COMT) je enzim koji katabolizira dopamin, noradrenalin i adrenalin i rizični je čimbenik za razne psihijatrijske poremećaje, te poremećena ponašanja kao što su ljutnja, agresija i suicidalnost. Postoji funkcionalni polimorfizam gena COMT (zamjena G u A u egzonu 4 gena za COMT lociranog na kromosomu 22 (regija 22q11.1-q11.2) koji rezultira zamjenom valina u metionin u proteinu na položaju 158. Nosioci valin-alela imaju povećanu aktivnost COMT-a, dok nosioci metionin-alela imaju smanjenu aktivnost COMT-a. Serotoninski transporter (5-HT transporter, 5-HTT) je proteinski prijenosnik koji na završetcima 5-HT aksona prekida djelovanje 5-HT unutar sinapse, dok na membrani trombocita služi za unos 5-HT iz krvi. Gen za serotoninski transporter (5HTT) smješten je na 17 kromosomu (regija 17q11.-q12) i važan je za regulaciju 5-HT neurotransmisije te za djelovanje antidepresivnih lijekova. Postoji polimorfizam u promotorskoj regiji gena 5HTT, i naziva se 5-HTTLPR, i najčešći aleli jesu alel sa 14 ponavljajućih jedinica ili kratki (short S) alel te alel sa 16 ponavljajućih jedinica ili dugi (long L) alel. Smatra se da je alel S udružen s pojavom depresije, suicidalnim idejama i suicidalnim pokušajima u osoba koje su nedavno bile izložene traumatskim događajima. Cilj ovog istraživanja bio je odrediti aktivnost MAO-B u trombocitima i distribuciju genotipova i alela za MAO-B, COMT i 5HTT kod oboljelih od PTSP-a, podijeljenih prema suicidalnom ponašanju na suicidalne i nesuicidalne osobe. U veterana Domovinskog rata s kroničnim PTSP-om dijagnosticiranom prema DSM-IV kriterijima, određeni su aktivnost MAO-B pomoću fluorimetrijske metode te genotipovi MAO-B i COMT pomoću real time PCR metode. 5HTTLPR je određen pomoću lančane reakcije polimerazom (PCR) te razdvajanjem amplificiranog produkta na 2%-tnom agaroznom gelu. Veterani s PTSP-om bili su podijeljeni na one sa ili bez suicidalnog ponašanja. Suicidalno ponašanje procijenjeno je pomoću strukturiranog psihijatrijskog intervjua, i pomoću Hamiltonove ocjenske skale za depresiju, pitanje 3- suicidalnost. Svi su ispitanici bili podijeljeni na nesuicidalne (broj bodova 0) i suicidalne ( broj bodova ³ ; 1). Statistička obrada podataka učinjena je pomoću Kruskal Wallisove analize varijance rangova i Mann Whitney-evog testa i dvostruke analize varijance (aktivnost trombocitne MAO-B), dok je učestalost genotipova i pojedinih alela u uzorku, te značajnost odstupanja uočene distribucije od očekivane (Hardy-Weinbergova distribucija) određena pomoću χ 2-testa. Veterani oboljeli od PTSP-a sa ili bez suicidalnog ponašanja imali su značajno različitu aktivnost trombocitne MAO-B, no te su razlike nastale radi pušenja cigareta (dakle pušačkog statusa), a ne zbog prisutnosti suicidalnog ponašanja Naime, nije bilo značajnih razlika u aktivnosti trombocitne MAO-B između suicidalnih i nesuicidalnih nepušača i pušača. Pokazani su značajni učinci pušenja, ali ne i genotipa ili interakcije između genotipa i pušenja, na aktivnost trombocitne MAO-B. Učestalost pojavljivanja genotipa MAO-B bila je slična među suicidalnim i nesuicidalnim veteranima. Polimorfizam na 13. intronu MAO-B gena nije bio funkcionalan, i nije utjecao na aktivnost MAO-B u trombocitima svih ispitanika. Rezultati upućuju da aktivnost MAO-B u trombocitima i polimorfizam na 13. intronu gena MAO-B nisu dobri pokazatelji suicidalnog ponašanja u veterana s PTSP-om. Istraživanja polimorfizma gena za COMT i 5-HTT pokazala su kako nema značajnih razlika u pojavi genotipova AA, AG i GG ili alela G i A za COMT ili genotipova LL, LS i SS i alela L ili S za 5-HTT između suicidalnih i nesuicidalnih veterana s PTSP-om. Nisu potvrđena očekivanja da će suicidalni veterani s PTSP-om bili su češći nosioci metionin alela koji je povezan sa sniženom aktivnosti COMT-a, a ta smanjena aktivnost izaziva povećan dopaminergički utjecaj na prefrontalni korteks, i posljedično poremećaje emocionalnog procesiranja te agresivno i suicidalno ponašanje. Nadalje, nije pronađena povezanost između S alela i suicidalnog ponašanja u veterana s PTSP-om. Naši dobiveni rezultati upućuju na potrebu povećanja broja ispitanika i ne isključuju mogućnost da su ti biološki i genetski pokazatelji povezani s jače izraženim suicidalnim ponašanjem, odnosno suicidalnim pokušajima. U zaključku, treba nastaviti istraživati biološke i genetske pokazatelje suicidalnog ponašanja u usko definiranim skupinama ispitanika s PTSP-om kako bi se što prije otkrile osobe koje su sklone suicidalnom ponašanju, u svrhu bolje prevencije suicidalnih pokušaja i adekvatnog liječenja.