Search

A male patient who is on 4,5 year of age, was admitted the neonatal intensive care unit because of anemia, thrombocytopenia, neutropenia and high acute phase reactans (APR) at the 20 day of age. Patient was diagnosed septicemia. At the 40 day of age, persistant fever, rash and hepatosplenomegaly developed. Patient was diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis, and treated intravenous immunoglobulin (IVIG) and steroid. An anemia, thrombocytopenia, neutropenia and high APR repeated at sixth month of age. Patient suffered from mucosal and intracranial bleading. Anemia and thrombocytopenia regressed, but neutropenia persisted in the following months. Pamidronate treatment was started for diagnosis of osteoporosis at the 21 month of age. Patient had hypotonia and mental, motor retardation. Fever with rash attacs started at 2 year of age, patient treated with anakinra for diagnosis of CAPS . There is no detected a mutation NLRP3 gene. An anemia without requirement of transfusion and neutropenia persisted on the following time. By the Whole exon sequensing, heterozygous missense variationCDC42(LRG_1326t1:c556C>T;pArg186Cys) was detected. CDC42 is a member of the Rashomolog (Rho) GTPase family, which controls a range of cellular processes including adhesion, migration, polarity, cell cycle and proliferation. It acts as a key to control GTP and GDP conversions(1). NOARCH syndrome was newly described at 4 patients as neonatal onset pancytopenia, autoinflammation, rash and episodic HLH on 2019 (2).

Benign ve malign hematolojik hastalıklar, immun yetmezlikler ve metabolik bozukluklar gibi çocukluk çağında görülen birçok hastalığın tedavisinde hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) küratif tedavi amacı ile kullanılmaktadır. HLA uyumlu donör bulunamayan hastalarda haploidentik HKHN alternatif bir tedavi seçeneğidir. Son yıllarda özellikle graft versus host hastalığını(GVHH) önlemek için yapılan in-vivo veya in-vitro T hücre deplesyonları sonucu nakil başarılarında anlamlı artışlar sağlanmıştır. Haploidentik nakillerde; CD 34 seleksiyonu, CD 3 deplesyonu, CD 3/CD 19 deplesyonu ve TCR-αβ (+) /CD19 deplesyonu gibi farklı in-vitro graft manüplasyon teknikleri kullanılmıştır. Bu yazıda, Erciyes Pediatrik KİT merkezinde, in vitro CD19 deplesyonu olmadan sadece TcR αβ (+) deplesyonu ile haploidentik HKHN yapılan immun yetmezlik nedeni ile takipte olan hastaların sonuçları paylaşılmıştır.Materyal ve Metod:Merkezimizde Aralık 2012-Ekim 2019 tarihlerinde TCR αβ (+) deplesyonu ile haploidentik HKHN yapılan çocuklar çalışmaya dahil edildi. 19 çocuk (11 erkek, 8 kız) hastaya toplam 23 haploidentik HKHN yapıldı. Hastaların tanıları; 3 RAGII eksikliği, 2 Griscelli sendromu, 2 Wiskott Aldrich sendromu, 2 IL7R eksikliği, birer hasta ise lökosit adhezyon defekti, ADA enzim eksikliği, XLF eksikliği idi. Genetik analizleri henüz sonuçlanmayan iki hasta Omenn sendromu, 4 hasta ağır kombine yetmezlik tanılarıyla nakil olurken relaps lenfoma nedeni ile nakil yapılan bir hastada RAGRP1 geninde mutasyon saptandı. Yedi hastaya hazırlama rejimi verilmedi, diğer hastalara ise ATG, fludarabin, tiotepa, melfalan veya busulfan bazlı protokol kullanıldı. Onüç nakilde anne, on nakilde baba donör olarak kullanıldı. Graft içeriğinde TCR αβ (+) sayısı 2,5x104/kg üzerinde ise GVHH proflaksisi için mikofenolat mofetil veya siklosporin verildi. Nakil öncesi EBV enfeksiyonu geçiren hastalara postransplant lenfoproliferatif hastalık (PTLH) proflaksisi amacı ile -1. günde rituximab hazırlama rejimine eklendi. TCR αβ (+) deplesyonu yapılan kök hücrelerin nakilde kullanılan bölümü dışında kalan kısmı medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan viral enfeksiyonların tedavisinde kullanılmak üzere 1x106 dozunda DLI olarak donduruldu.Sonuçlar:Çalışmaya dahil edilen hastaların yaş ortalaması 1,96 ± 1,8 yıl idi. Hastalara verilen ürün içeriğinde; CD34 hücrelerin median değeri 23,6 x 106 (±8,6x106 ) /kg idi. TcR αβ (+) deplesyonunda%99.7 (95,8-99,9) saflık sağlanmış ve median değeri 0,17 (0.013– 1,3) x 105TcR αβ (+) hücre olan ürün hastalara verilmiştir. Hazırlama rejimi verilen hastalarda median engraftman günleri sırasıyla myeloid ve platelet için +10,5 (±0,55) ve +13 (±3,8) günlerdir. Dört hastada grade I-II GVHH gelişti (%21) ve başka bir komplikasyon gelişmeden sadece steroid ile tedavi edildi. Bir hastaya rejeksiyon nedeni ile 3 kez, 2 hastaya 2 şer kez nakil yapıldı. Hazırlama rejimi almayan 7 hastada miks kimerizm, diğer hastalarda ise tam kimerizm vardı. En sık görülen viral enfeksiyon CMV idi (% 56). Riskli gruba girmeyen hastalar olması nedeni ile rituximab verilmeyen 3 hastada EBV ilişkili postransplant lenfoproliferatif hastalık gelişti (%13). Hastaların izlem süresi 1,6 yıl (±1,1 yıl) ve transplantasyon-ilişkili mortalite oranı % 26 olarak bulundu.Tartışma: İmmun yetmezliklerin tedavisinde HLA tam uyumlu verici bulunamaması durumunda alternatif donör kullanımı akut ve kronik GVHH, graft yetmezliği, geç immun yapılanma ilişkili enfeksiyonlar gibi sorunları beraberinde getirmektedir. Ancak TcR αβ (+) deplesyonu ile yapılan haploidentik nakiller, erken engraftman ve immun yapılanma, kabul edilebilir akut GVHH oranları ile dikkati çekmektedir. Bu tür nakillerin antiviral aktivite, antitümör etki, erken engraftman ve immun yapılanmanın başarısında ise üründe kalan TcR γδ (+) hücreler sorumlu olabilir. Bu durum özellikle enfeksiyon ile nakle giren hastalar için avantajdır (1). Balashov ve arkadaşlarının immun yetmezlik nedeni ile TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile yaptıkları haploidentik nakillerde grade II-IV akut GVHH kümülatif insidansı %33 olarak bildirilmiştir (2). Bertaina ve arkadaşlarının immun yetmezliği olan hastaları dahil ettikleri çalışmada ise grade I-II akut GVHH görülme insidansı %13.1 saptanmıştır. Aynı çalışmada grade III-IV akut GVHH ve kronik GVHH görülmemiştir (3). Çalışmamızda grade I-II akut GVHH görülme oranı %21 idi, hastalarımızın hiçbirinde hayatı tehdit eden grade III-IV akut GVHH ve kronik GVHH görülmedi.TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile yapılan nakillerde graft yetmezliği oranı %16-30 bildirilmiş olup (1, 2, 3), literatürle uyumlu olarak hastalarımızda bu oran %17.4 olarak saptandı. PTLH %80-85 B hücrelerinden, %10-15 T hücrelerinden kaynaklanmaktadır. Nadiren natural killer hücre kaynaklı PTLH da raporlanmıştır (4, 5). Çocukluk çağı B hücre kaynaklı PTLH’de CD20 (+) ve çoğu Epstein-Barr virüs (EBV) enfeksiyonu ile ilişkilidir (6, 7). Allojenik HKHN’de alıcıda HLA uyumsuzluğu varsa, üründe T hücre deplesyonu yapıldıysa veya hazırlama rejiminde antitimosit globülin kullanılmışsa PTLH sıklığı artmaktadır. Solid organ nakilleri ile kıyaslandığında HKHN’de daha az görülmekte, ancak mortalitesi daha yüksek olmaktadır (8, 9). TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile nakil yapılan hastalarda PTLH görülme insidansı %0-16 arasında değişmektedir (3, 10). Çalışmamızda haslarımızın 3’nde (%13) PTLH gelişti ve EBV ilişkili idi. Rituximab tedavisine rağmen hastalarımızdan biri kaybedildi. Hastalarımızda literatürle uyumlu olarak en fazla görülen enfeksiyon CMV idi (1, 2, 3). TcR αβ / CD19 (+) deplesyonu ile yapılan nakillerde transplant ilişkili mortalite oranı %9,3 saptanmış olup (3), hastalarımızda %26 olarak tespit edildi. Üç hastamız nakile alındığı sırada mekanik ventilatörde takip ediliyordu. Mortalite oranımızın yüksekliğinin nedeni nakle aldığımız hastaların kliniklerinin ağır olması olabilir.Sonuç: TCR-αβ deplesyonu yapılan haploidentik HKHN, vericisi olmayan ve küretaif tedavi seçenekleri kullanılmadığında mortalite-mobiditesi yüksek immun yetmezlik hastalarında, erken engraftman, kabul edilebilir GVHH oranlarıyla umut verici özelliğini korumaktadır.

WOS:000426572200004, PubMed ID: 28179213, Amaç: Türkiye'deki juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) hastalarının durumunu, tanı zamanı, klinik özellikler, mutasyon çalışmaları, klinik gidiş ve tedavi stratejileri açısından ortaya koymaktır.Gereç ve Yöntemler: Ülkemizdeki pediatrik hematoloji ve onkoloji kliniklerinden veri istenerek, JMML tanısı ile takip ve tedavisi yapılan hastaların klinik ve laboratuvar bulguları geriye dönük olarak değerlendirildi.Bulgular: On sekiz merkezden, 2002-2016 tarihleri arasında JMML tanısı alan toplam 65 hasta çalışmaya dahil edildi. Ortanca tanı yaşı 17 ay idi (2-117 ay). Splenomegali tanıda %92 hastada vardı. Ortanca lökosit, monosit ve trombosit sayıları sırasıyla 32,9x109/L, 5,4x109/L ve 58,3x109/L idi. Monozomi 7, %18 hastada saptanmıştı. JMML mutasyonları 32 hastada (%49) çalışılmış olup, en sık rastlanan mutasyon PTPN11 idi. Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) 7 was present in 18% of patients. JMML mutational analysis was performed in 32 of 65 patients (49%) and PTPN11 was the most common mutation. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) could only be performed in 28 patients (44%), the majority being after the year 2012. The most frequent reason for not performing HSCT was the inability to find a suitable donor. The median time from diagnosis to HSCT was 9 months (min-max: 2-63 months). The 5-year cumulative survival rate was 33% and median estimated survival time was 3017.4 months (95% CI: 0-64.1) for all patients. Survival time was significantly better in the HSCT group (log-rank p0.019). Older age at diagnosis (2 years), platelet count of less than 40x109/L, and PTPN11 mutation were the factors significantly associated with shorter survival time. Conclusion: Although there has recently been improvement in terms of definitive diagnosis and HSCT in JMML patients, the overall results.

WOS: 000426572200004, PubMed ID: 28179213, Objective: This study aimed to define the status of juvenile myelomonocytic leukemia (JMML) patients in Turkey in terms of time of diagnosis, clinical characteristics, mutational studies, clinical course, and treatment strategies. Materials and Methods: Data including clinical and laboratory characteristics and treatment strategies of JMML patients were collected retrospectively from pediatric hematology-oncology centers in Turkey. Results: Sixty-five children with JMML diagnosed between 2002 and 2016 in 18 institutions throughout Turkey were enrolled in the study. The median age at diagnosis was 17 months (min-max: 2-117 months). Splenomegaly was present in 92% of patients at the time of diagnosis. The median white blood cell, monocyte, and platelet counts were 32.9x10(9)/L, 5.4x10(9)/L, and 58.3x10(9)/L, respectively. Monosomy 7 was present in 18% of patients. JMML mutational analysis was performed in 32 of 65 patients (49%) and PTPN11 was the most common mutation. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) could only be performed in 28 patients (44%), the majority being after the year 2012. The most frequent reason for not performing HSCT was the inability to find a suitable donor. The median time from diagnosis to HSCT was 9 months (min-max: 2-63 months). The 5-year cumulative survival rate was 33% and median estimated survival time was 30 +/- 17.4 months (95% CI: 0-64.1) for all patients. Survival time was significantly better in the HSCT group (log-rank p=0.019). Older age at diagnosis (>2 years), platelet count of less than 40x10(9)/L, and PTPN11 mutation were the factors significantly associated with shorter survival time. Conclusion: Although there has recently been improvement in terms of definitive diagnosis and HSCT in JMML patients, the overall results are not satisfactory and it is necessary to put more effort into this issue in Turkey.