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International audience; Folate receptor α (FRα) is overexpressed on numerous tumorous cell types such as ovarian or endometrial cancer cells. Moreover, FRα is absent from most healthy tissues as it is normally expressed only on the surface of proximal tubules cells of kidneys and choroid plexus. Thus, folate-based radiopharmaceuticals have emerged this last two decades as FRα is a target of choice to diagnose and treat numerous cancers. Nuclear imaging is a performing diagnostic technology using highly sensitive detectors and specific radiopharmaceuticals used to detect tumors at an earlier stage. Herein, an overview of the development of folate-based radiopharmaceuticals to detect FRα-positive tumors by nuclear imaging using positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) is exposed. Strategies developed to improve precursor synthesis, bioavailability, clearance, and affinity to FRα will be detailed. Advances made to decrease kidney uptake open the gate to targeted radionuclide therapy (TRT) using folate-based radiopharmaceuticals to treat FRα-positive tumors. Thus, radiofolates used in TRT and more precisely in a theranostic approach will be depicted in this review

Characterization of organic solutes is a major issue for environmental monitoring or waste management. In the context of mixtures analysis, the standard and targeted analyses are sometimes limited. For example, the identification of solutes can be incomplete when analytes are unknown or when the contaminant mixtures are too complex. In such cases, complementary non-targeted analyses are developed, such as screening or effect markers analysis. The current work develops an innovative non-targeted analysis aiming at the characterization of complex mixtures of organic solutes. This technique, called “Partition of Aqueous Waste" (PAW) focuses on liquid-liquid partitioning and quantification of lipophilic properties of solutes, typically the n-octanol/water partition coefficient (POW). Usually, the measurement of a sole partition equilibrium provides an average value for all the solutes in a mixture. Here, the PAW technique consists in achieving a succession of equilibrium states, by performing multiple liquid-liquid partition experiments. Experimental results are then interpreted using a specific model, capable of estimating the lipophilic profile of the studied mixture. Results aim at discriminating different families of solutes from the mixture, regarding their lipophilic properties (POW). The PAW technique does not require the knowledge or the identification of the organic analytes and is relatively easy to implement. Despite the absence of identification, the measurement of POW values provides a quantitative data, correlated to other physicochemical parameters, such as retention properties, bioaccumulation, or solubility. Moreover, various types of compounds can be targeted depending on the detection method (Total organic carbon, 14C, UV-Vis Absorbance). Using such detectors, the PAW analysis is then sensitive to both hydrophilic ions and lipophilic neutral compounds. The feasibility of the process is demonstrated on standard mixtures, under various conditions: from pH 1 to 13, using UV-Vis, Organic carbon, or scintillation detectors. Different applications are tested, such as the control of radiolabeled source purity, or the analysis of polymer degradation products. On-going developments aim at reducing sample volumes, for example using milli-fluidic devices. This may improve the equilibration kinetics, thus increasing the number of partition steps and the overall resolution of the analysis., L’analyse des solutés organiques est un enjeu majeur pour le suivi de l’environnement ou de la gestion des déchets (plastiques, radioactifs). Dans le cas des mélanges de contaminants, les méthodologies classiques, d’analyses ciblées, sont parfois limitées. C’est le cas lorsque les solutés à analyser sont inconnus, non référencés dans les bases de données, ou lorsque les mélanges sont trop complexes pour permettre une identification exhaustive des solutés. D’autres méthodologies sont aussi développées, comme les analyses non-ciblées, de marqueurs d’effet ou de criblage. Le sujet présenté développe une technique non-ciblée innovante visant la caractérisation des mélanges complexes de solutés organiques. Cette technique nommée PAW « Partition of Aqueous Waste », utilise le partage liquide-liquide afin de quantifier les propriétés de lipophilie des solutés, via un coefficient de partage octanol/eau (POW). Généralement, la mesure d’un état d’équilibre ne permet que d’accéder à une grandeur moyenne sur l’ensemble des solutés du mélange. L’originalité de la méthode consiste à utiliser une succession d’états d’équilibres, visant à discriminer différentes familles de solutés, ayant des propriétés semblables. Un modèle d’interprétation spécifique est développé, et vise à obtenir en sortie du procédé le profil de lipophilie des solutés composant le mélange.

International audience

The utilization and exploitation of radioactive elements, actinides, can lead to anthropogenic release into the environment. These environmental accumulations and discharges raise a multitude of questions concerning the impact on the environment, the biosphere, and the human population. Consequently, research into the toxicity of these elements has become a major focus. Within this research framework, the acquisition of structural information on actinide complexes with proteins allows to improve the understanding of biological mechanisms of contamination. Our study focuses on plutonium and its analogue thorium (at oxidation state +IV), whose behavior shares some similarities with the homeostasis of iron. The first part of my work aimed at describing the interaction modes between Pu/Th and ferritin which regulates the storage of iron in cells. Ferritin is composed of a ferric core of Fe(III) oxo-hydroxo surrounded by a protein ring. XAS measurements (EXAFS) coupled with modelling allowed to identify the interactions between Pu/Th and ferritin but also to determine the structure of the complexation sites. The second axis of research focused on the complexation of Pu/Th by transferrin whose role is the transport of serum iron into the cells. XAS measurements (EXAFS) coupled with modelling have shown that Pu/Th(IV) interact with the two iron complexation sites in the protein. Under these conditions, the modification of the tertiary structure of the protein was analysed by SAXS. The protein appears to be in an open conformation when two Pu/Th cations are bound to it, whereas in the case of Fe(III) it adopts a closed conformation. The closed conformation of transferrin is essential for its recognition by the receptor protein on the cell surface to be internalized. In addition, a study of the impact of a siderophore, specifically deferoxamine B, on the structure of transferrin complexes with the aim of modifying the structure sufficiently to decrease the interaction with its transmembrane receptor., L’utilisation et l’exploitation d’actinides, éléments radioactifs, peuvent engendrer une propagation anthropique dans l'environnement. Ces accumulations et rejets environnementaux soulèvent une multitude de questions concernant l'impact sur l'environnement, la biosphère et la population humaine. Par conséquent, les recherches autour de la toxicité de ces éléments sont devenues un centre d’intérêt majeur. Dans ce cadre de recherche, l'acquisition d'informations structurales sur les complexes d'actinides avec les protéines permet d’améliorer la compréhension des mécanismes biologiques de contamination. Nos études se consacrent avec deux éléments actinides : le plutonium ainsi que sur son analogue thorium (au degré d'oxydation +IV), dont le comportement présente des similitudes avec l'homéostasie du fer. Une première partie de mon travail a eu pour objectif de décrire les modes d'interaction entre Pu/Th et la ferritine qui régule le stockage du fer dans les cellules. La ferritine est composée d’un cœur ferrique d’oxo-hydroxo de Fe(III) entouré d’un anneau protéique. Les mesures XAS (EXAFS) couplées à de la modélisation ont permis d’identifier les interactions entre Pu/Th et la ferritine mais aussi de déterminer la structure des sites de complexation. Le deuxième axe de recherche a porté sur la complexation de Pu/Th par la transferrine dont le rôle est le transport du fer sérique vers les cellules. Les mesures XAS (EXAFS) couplées à de la modélisation ont permis de montrer que Pu/Th(IV) interagissent avec les deux sites de complexation du fer dans la protéine. Dans ces conditions, la modification de la structure tertiaire de la protéine a été analysée par SAXS. Cette dernière parait être en conformation ouverte lorsque deux cations Pu/Th lui sont liés alors que dans le cas du Fe(III) elle adopte une conformation fermée. La conformation de la transferrine (fermée) est essentielle à sa reconnaissance par la protéine réceptrice à la surface cellulaire afin d’y être internalisée.

In recent decades, human activities around the world (atmospheric nuclear tests, phosphate and uranium minings, oil and gas extraction, hydraulic fracturing) and nuclear accidents, have contributed to the release of 226Ra and 137Cs into the environment, two radionuclides (RNs) that are radiotoxic because of their similarity to Ca and K, respectively. The current challenges are related to better understanding the geochemical behavior of these two RNs and their transport mechanisms in the environment. This implies being able to precisely quantify them at ultra-trace level (< pg L-1) in complex samples with complex matrices and sometimes of low volumes. This is challenging and requires the implementation of specific sample treatment methods in combination with sensitive analysis techniques. Various works have shown that the efficiency of extraction procedures is currently limited by the lack of specificity of the sorbents used.In this study, the potential of ion-imprinted polymers (IIPs) to specifically extract Ra2+ and Cs+ was evaluated. After identifying the best monomer candidates, porogens and complexation time from mass spectrometry experiments, solubility tests, and conductimetry experiments, different IIPs were synthesized by bulk polymerization using Cs+ and Ba2+ as template ions. Their selectivity was evaluated by confronting their extraction potential to that of non-imprinted polymers synthesized under the same conditions but in the absence of template ions. After optimizing the extraction conditions, the characterizations revealed a promising IIP for Ra2+ extraction, in terms of both selectivity and specificity. The influence of the template ions/monomers ratio on capacity, breakthrough volume, and surface area was investigated and the synthesis repeatability was demonstrated. The presence of matrix effects was observed during extraction of spiked mineral waters. In view of the conclusions drawn from these studies, several prospects for improvement of the synthesis were proposed.A similar characterization work was carried out on a resin which is being developed by the company Triskem. Its performances were compared to that of the IIPs and the AnaLig® Ra-01 resin, the only Ra-specific resin commercially available. Finally, measurements of 226Ra in 1 mL volumes of pore waters were performed using the best of these three sorbents in combination with a micro-sampler coupled to a desolvating nebulizer upstream of the inductively coupled plasma mass spectrometer (ICP-MS)., Au cours des dernières décennies, les activités anthropiques à l’échelle du globe (essais nucléaires atmosphériques, exploitation des mines de phosphate et d’uranium, des gisements de pétrole et de gaz, fracturation hydraulique) ainsi que les accidents nucléaires, ont contribué à la libération de 226Ra et 137Cs dans l'environnement, deux radionucléides (RN) radiotoxiques en raison de leur similarité respectivement avec Ca et K. Les enjeux actuels sont liés à la meilleure compréhension du comportement géochimique de ces deux RN et de leurs mécanismes de transport dans l'environnement. Cela implique d’être capable de les quantifier précisément à l'état d'ultra-trace (< pg L-1) dans des échantillons complexes et parfois de faibles volumes. Ceci constitue aujourd’hui un réel défi analytique qui nécessite la mise en œuvre de techniques de traitement de l’échantillon et d’analyse respectivement très spécifiques et sensibles. Divers travaux ont montré que l'efficacité des procédures d'extraction était actuellement limitée par le manque de spécificité des supports utilisés.Dans ce travail de thèse, le potentiel des polymères à empreintes ioniques (IIP) pour extraire spécifiquement Ra2+ et Cs+ a été évalué. Après avoir identifié les meilleurs candidats monomères, porogènes et temps de complexation à partir d'expériences en spectrométrie de masse, de tests de solubilité et d'expériences en conductimétrie, différents IIP ont été synthétisés par polymérisation en masse en utilisant Cs+ et Ba2+ comme ions empreintes. Leur sélectivité a été évaluée en comparant leur potentiel d'extraction à celui de polymères non imprimés synthétisés dans les mêmes conditions mais en l’absence d’ions empreintes. Après optimisation des conditions d’extraction, les caractérisations ont mis en évidence un IIP prometteur pour l’extraction du Ra2+, en termes de sélectivité et spécificité. L’influence du ratio ions empreintes/monomères sur la capacité, le volume de fin de fixation et la surface spécifique a ensuite été investiguée et la répétabilité de synthèse a été démontrée. La présence d’effets de matrice a été observée lors de l’extraction sur des eaux minérales dopées. Au regard des conclusions tirées suite à ces études, plusieurs perspectives d’amélioration de la synthèse ont été proposées.Un travail de caractérisation similaire a été mené sur une résine en développement par l’entreprise Triskem. Ses performances ont été comparées à celles des IIP et de la résine AnaLig® Ra-01, seule résine spécifique au Ra disponible commercialement. Enfin, des mesures de 226Ra dans des volumes d’eaux porales de 1 mL ont été réalisées en utilisant le meilleur de ces trois supports ainsi qu’un micro passeur couplé à un désolvateur en amont du spectromètre de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS).

Following the Fukushima Dai-Ichi Nuclear Power Plant accident that occurred on March 11, 2011, radionuclides such as radioactive isotopes of cesium, uranium and plutonium were released into the environment. 20% of the radioactivity was deposited on Northeastern Japan catchments, especially under the form of microparticles produced within the reactor or during the explosions. During this thesis, the investigation of plutonium in the Ukedo catchment showed a signature associated with the global fallout, as along with a decrease over time in the plutonium content of sediment transported by this river. Only characterisation methods conducted at the particle scale can remove the dilution effect of global fallout and determine the sources of actinide emissions. Accordingly, methods of particle localisation by digital autoradiography (BeaQuant® and radioluminescent screens) and by fission tracks, of particle isolation by micromanipulation, of isotopic measurements by secondary ion mass spectrometry and, finally, of morpho-chemical characterization using synchrotron radiation were developed or optimized and applied to samples of sediment with high 137Cs activity levels. Results of these analyses contributed to determine more precisely the source of actinides deposited onto the studied coastal catchments and to better anticipate their environmental fate., Suite à l'accident de la centrale de Fukushima Dai-ichi survenu le 11 mars 2011, des radionucléides tels que les isotopes radioactifs du césium, de l'uranium et du plutonium ont été émis dans l'environnement. 20 % de la radioactivité s'est déposée sur les bassins versants du nord-est du Japon, notamment sous forme de microparticules formées à l'intérieur du réacteur ou lors des explosions. Au cours de cette thèse, l'étude du plutonium dans le bassin versant de l'Ukedo a montré une signature associée aux retombées globales, ainsi qu'une décroissance au fil du temps de la teneur en plutonium des sédiments transportés par cette rivière. Seules des méthodes de caractérisation à l'échelle particulaire permettent de s'affranchir de l'effet de dilution lié aux retombées globales et de déterminer les sources d'émission des actinides. Ainsi, des méthodes de localisation des particules par autoradiographie digitale (BeaQuant® et les écrans radio-luminescents) et par traces de fission, d'isolation des particules par micromanipulation, de mesure isotopique par spectrométrie de masse à ions secondaires et, enfin, de caractérisation morpho-chimique par rayonnement synchrotron ont été développées ou optimisées, et appliquées à des échantillons de sédiments très actifs en 137Cs. Les résultats de ces analyses permettent de tracer plus précisément la source des actinides déposés dans les bassins versant côtiers étudiés et de mieux anticiper leur devenir dans l'environnement.

The Musée Condé in Chantilly has a large-scale terracotta sculpture of Jupiter, after Michel Anguier (1612-1686), classified as a historic monument. Restored in 2012 after being damaged by a falling tree, it has been listed in the inventories since June 1822 in the castle park, first at the end of Enghien terrace and then in Sylvie park. It could be identified with the "10-foot terracotta Neptune" preserved in the 18th century in the vertugadin of the Menagerie (Picouleau, 2021). To test this hypothesis, a luminescence dating was requested.As the sculpture is large and executed in two parts, it was not possible to move it in our laboratory, so it was decided to take the sample on site, in a room on the ground floor where it could be easily darkened (doors, shutters, etc.). During the same mission, dose rate measurements were made in different locations that have potentially hosted this artwork since the 18th century. The average annual dose rate was estimated at 130 (13) mGy/a.We carried out measurements by optically stimulated blue luminescence (BL-OSL), as well as by thermoluminescence (TL). We did not observe any infrared emission. The date of the last heating is (with a confidence level of 67%) between 1630 AD and 1720 AD, consistent with a 17th century production. Picouleau F. (2021) La ménagerie de Chantilly (XVIe-XIXe siècles). Editions Faton, 160 p.

The field of artificial intelligence have received a considerable amount of attention in recent years, particularly thanks to the arrival of Deep learning. A wide range of applications can benefit from these models, provided there is sufficient data that is representative of the system. These scientific advances are mainly due to technological progress that enables significant computing capabilities with the use of GPUs. Artificial neural networks applied in the domain of external radiotherapy can be of great interest, especially for controlling the quality of treatments. In this work, a recent approach was investigated based on neural networks. These make possible the reconstruction of 2D absorbed dose distribution from the portal imager whose signal is recovered before and during the treatment, respectively, for quality assurance and in-vivo dosimetry. By correcting this signal, it is possible to verify that the patient has accurately received the prescribed treatment. The models used are either feed-forward multi-layer neural networks or convolutional neural networks. They have been applied to different types of treatments, such as conformational or intensity-modulated radiotherapy. In addition, several irradiation energies as well as different particle accelerators manufacturers have been supported. In order to assess the quality of the design, the clinical criterion γindex was used. Completely satisfactory results were obtained for the quality assurance phase. However, although promising result for the in-vivo dosimetry phase have been shown, there are still improvements to be made to be able to use such algorithms in clinical routine., Le domaine de l'intelligence artificielle a subi un essor considérable ces dernières années, notamment avec l'arrivée du Deep learning. Des applications diverses peuvent bénéficier de ces modèles, à condition d'avoir suffisamment de données représentatives du système. Ces avancées scientifiques sont principalement dues aux prouesses tech- nologiques qui amènent des capacités de calculs notables avec l'utilisation des cartes graphiques. Les réseaux de neurones artificiels appliqués à la radiothérapie externe peuvent avoir un grand intérêt, notamment pour contrôler la qualité des traitements. Dans ce travail, une récente approche a été investiguée, basée sur des réseaux de neurones. Ceux-ci permettent de reconstruire une distribution de dose absorbée 2D à partir de l'imageur portal dont le signal est récupéré avant et pendant le traitement, respectivement, pour l'étape de contrôle qualité et de dosimétrie in-vivo. En appliquant des corrections sur ce signal, il est possible de vérifier que le patient a bien reçu ce qui lui avait été prescrit préalablement. Les modèles utilisés sont, soit des réseaux de neurones multi-couches de type feed-forward, soit des réseaux de neurones convolutionnels. Ils ont été appliqués à différents types de traitements tels que la radiothérapie conformationnelle ou celle à modulation d'intensité. De plus, plusieurs énergies d'irradiation ainsi que différentes marques d'accélérateurs de particules ont été prises en charge. Afin d'évaluer la qualité du modèle conçu, le critère clinique γindex a été utilisé. Des résultats tout à fait satisfaisants ont été obtenus pour la phase de contrôle qualité. Cependant, même si des résultats prometteurs pour la phase de dosimétrie in-vivo ont été montrés, il reste des améliorations à apporter pour pouvoir utiliser de tels algorithmes en routine clinique.

International audience

The production and demand for Zirconium-89 (half-life time 78h, Emoy. β+ = 395 keV) continues to grow due to its compatibility with antibody imaging by positron emission tomography (PET). Via the Strasbourg cyclotron CYRCé, we offer an automated system for efficient production of the Zirconium isotope with high radionucleic purity and high specific activity. For this purpose, a piece of Niobium on which natural Yttrium was sprayed and was bombarded with a proton beam. Production yields and chemical separation of the desired metal were compared with other production methods. For immunoPET, the most commonly used chelator for radiolabelling antibodies to Zirconium-89 is Desferrioxamine B (or DFO). This ligand has limited in vivo stability. This problem of ligand demetallization leads to an accumulation of radioactivity in the bones. We propose the synthesis of a DFO derivative coupled to a tripeptide. This bifunctional heptadentate complex has a free amine at the end of the chain allowing its conjugation to a monoclonal antibody. In vitro stability and comparison studies were undertaken., La production et la demande en Zirconium-89 (temps de demi-vie 78h, Emoy. β+ = 395 keV) ne cesse de croître grâce à sa compatibilité avec l’imagerie d’anticorps par tomographie par émission de positons (TEP). Via le cyclotron strasbourgeois CYRCé, nous proposons un système automatisé de production efficace de l’isotope du Zirconium avec une grande pureté radionucléique et une haute activité spécifique. Pour cela, une pièce de Niobium sur lequel a été pulvérisé d’Yttrium naturel et a été bombardé par un faisceau de proton. Les rendements de productions et la séparation chimique du métal désiré ont été comparé avec d’autres méthodes de production. Pour l’immunoTEP, le chélateur le plus utilisé pour radiomarquer des anticorps au Zirconium-89 est la Desferrioxamine B (ou DFO). Ce ligand présente une stabilité in vivo limitée. Ce problème de démétallation du ligand entraîne une accumulation de la radioactivité au niveau des os. Nous proposons une synthèse d’un dérivé du DFO couplé à un tripeptide. Ce complexe heptadentate bifonctionnel présente une amine libre en bout de chaîne permettant sa conjugaison à un anticorps monoclonal. Des études de stabilités et de comparaison in vitro ont été entreprises.

International audience

International audience; Fluorine-18 (18F) is the most favorable positon emitter for tumor imaging. However, direct 18F labeling of biomolecules is challenging as it involves multiple steps and stringent conditions that are generally not suitable for biomolecules whose integrity may be altered. Over the past decade, an elegant new approach has been developed by coordination of aluminum fluoride {Al-18F}.(a) The objective of this work was to implement such a method and to find the mildest conditions compatible with heat- or acid-sensitive biomolecules. To evaluate {Al-18F} complexation, NODA MP C4 was prepared as a model compound from the commercially available NODA MP NCS (Figure). This model bears a thiourea function to mimic that present in the final conjugates. The corresponding radioactive complex Al18F NODA MP C4 was obtained following the most common reported radiofluorination conditions (pH 4, buffer AcO/AcOH, reflux). Based on this preliminary result, several parameters have been varied to obtain the highest radiochemical yield (RCY) under the mildest conditions. To this end and to guide the operational conditions in radiochemistry, a complementary study in cold series was performed in parallel. Al18F NODA MP C4 was obtained with a reproducible satisfactory RCY on comparison with reported results on NODA derivatives.(b,c) Herein, we will present and discuss the optimization study.

The objective of this thesis is to understand the processes associated with the electrodeposition of uranium to select the best conditions and improve the quality of targets used for research in nuclear science. Thin films of U were prepared by electroprecipitation in isobutanol on an aluminum substrate. The electrolysis is carried out in a two-electrode set-upby imposing a voltage. Current densities of the order of mA/cm² are then measured. One part has been devoted to the definition of electrolyte, considering viscosity, density, electrical conductivity and redox properties. The principle of electroprecipitation is the production of OH⁻ ions at the cathode. These ions then react with the element to form a hydroxide orhydrated oxide, which precipitates at the cathode. Isobutanol is aviscous and poorly conductive solvent. During electrolysis, OH⁻ ions concentrate in the vicinity of the substrate and form a "basicwall". The results show that it is preferable to add 1 mol.L⁻¹ ofwater to obtain homogeneous and not very rough targets withgood yields. To improve the conductivity of the solution, it is alsonecessary to add ions at a concentration greater than or equal to2×10⁻³mol.L⁻¹. The uranium in the form of nitrate salt is solubleand completely dissociated into UO₂²⁺ cation at pH less than 4, in aqueous solution. Nitric acid was then selected as an additive. However, in the presence of HNO³, aluminum corrodes and its surface is degraded. This can cause poor adhesion of the deposit to the substrate. To limit this corrosion which is harmful to the quality of the target, it is necessary to limit the nitric acid content to concentrations below 3×10⁻³ mol.L⁻¹. All sheets of different thicknesses have been characterized. The thinner the sheet, the rougher it is. This is interesting because the targets for the measurements in physics must bemade on the thinnest sheets possible. Uranium deposits have been prepared with yields greater than 90%, but with low faradic yields. The electrolysis time should be limited because the longer the time, the rougher the uranium deposit becomes. Electrochemical analyzes indicate that the formation of OH⁻ ions is mainly carried out by reduction of water. This reactionis accompanied by the formation of hydrogen gas which can locally deteriorate the deposit. The results do not allow us to conclude whether nitrate ions also participate in the formation of OH⁻ ions because they are 1000 times less concentrated than water. Under these conditions, it is also not possible to know whether the uranium (VI) is reduced during electrolysis. We observe the formation of two layers, with an upper layer made up of very smooth plates and separated by more or less wide cracks. The heat treatment of the deposit promotes the formation of cracks. If the substrate is pretreated to make it smoother, the deposited layer is more uniform, with less roughness and improved adhesion. The chemical analyzes of the deposits suppose the formation of a hydrate hydroxideuranium (VI) and studtite., L’objectif de cette thèse est de comprendre les processus associés à l’électrodépôt d’uranium pour sélectionner les meilleures conditions et améliorer la qualité des cibles utilisées pour des recherches en physique nucléaire. Les couches minces d’uranium ont été préparées par électroprécipitation dans l’isobutanol, sur un substrat en aluminium. Les électrolyses ont été réalisées avec un montage à deux électrodes en imposant une tension. Une partie a été consacrée à la définition de l’électrolyte, en tenant compte de la viscosité, la densité, la conductivité électrique et des propriétés redox. Le principe de l’électroprécipitation consiste à la production d’ions OH⁻ à la cathode. Ces ions réagissent ensuite avec l’élément à déposer pour former un hydroxyde ou un oxyde hydraté qui précipite à la cathode. L’isobutanol est un solvant visqueux et peu conducteur.Lors de l’électrolyse, les ions OH⁻ se concentrent au voisinage du substrat et forment un « mur basique ». Les résultats montrent qu’il est préférable de rajouter de l’eau en fort excès par rapport à la quantité nécessaire pour atteindre le pH de début de précipitation et pour réagir avec la totalité de l’uranium initialement en solution. Une concentration de 1 mol.L⁻¹ d’eau permet d’obtenir avec de bons rendements des cibles homogènes et peu rugueuses. Pour améliorer la conductivité de la solution, il faut aussi rajouter des ions à une concentration supérieure ou égale à 2×10⁻³ mol.L⁻¹. L’uranium sous forme de sel de nitrate est soluble et totalement dissocié en cation UO₂²₊ à des pH inférieurs à 4 en solution aqueuse. L’acide nitrique a été sélectionné comme additif. Cependant, en présence de HNO₃,l’aluminium est corrodé et sa surface est dégradée. Ceci peut provoquer une mauvaise adhérence du dépôt au substrat.Pour limiter cette corrosion néfaste à la qualité de la cible, il faut limiter la teneur en acide nitrique à des concentrations inférieures à 3×10⁻³ mol.L⁻¹. Des feuilles de Al de différentes épaisseurs ont été caractérisées. Plus la feuille est mince,moins elle est rugueuse. Ceci est intéressant car les cibles pour les mesures en physique doivent être réalisées sur des feuilles les plus minces possibles. Des dépôts d’uranium ont pu être préparés avec des rendements supérieurs à 90%, mais avec des rendements faradiques faibles. La durée d’électrolyse doit être limitée car plus le temps est long, plus le dépôt d’uranium devient rugueux. Les analyses électrochimiques indiquent que la formation des ions OH⁻ est principalement réalisée par réduction de l’eau. Cette réaction s’accompagne de la formation d’hydrogène gazeux qui peut détériorer localement le dépôt. Les résultats ne permettent pas de conclure si les ions nitrate participent aussi à la formation des ions OH⁻ car ils sont 1000 fois moins concentrés que l’eau. Dans ces conditions, on ne peut pas non plus savoir si l’uranium (VI) est réduit pendant l’électrolyse. On observe la formation de deux couches, avec une couche supérieure constituée de plaques très lisses et séparées de fissures plus ou moins larges. Le traitement thermique du dépôt favorise la formation des fissures. Si le substrat est prétraité pour le rendre plus lisse, la couche déposée est plus uniforme, avec une rugosité moindre et une adhérence améliorée. Les analyses chimiques des dépôts suggèrent la formation d’un hydroxyde d’uranium (VI) hydraté et de studtite.

Herein we present the preparation of two novel cyclam-based macrocycles (te1pyp and cb-te1pyp), bearing phosphonate-appended pyridine side-arms for the coordination of copper(II) ions in the context of 64Cu PET imaging. The two ligands have been prepared through conventional protection-alkylation sequences on cyclam, and their coordination properties have been thoroughly investigated. The corresponding copper complexes have been fully characterized in the solid-state (X-Ray diffraction analysis) and in solution (EPR and UV-Vis spectroscopies). Potentiometric studies, combined with spectrometry, have also allowed us to determine their thermodynamic stability constants, confirming their high affinity for copper(II) cations. The kinetic inertness of the complexes has also been verified by acid-assisted dissociation experiments, enabling their use in 64Cu-PET imaging in mice for the first time. Indeed, the two ligands could be quantitatively radiolabeled under mild conditions, and the resulting 64Cu complexes have demonstrated excellent stability in serum. PET imaging demon-strated a set of features emerging from the combination of picolinates and phosphonate units: high stability in vivo, fast clear-ance from the body via renal elimination, and most interestingly, very low fixation in the liver. The latter is in contrast with what was observed for monopicolinate cyclam (te1pa), that had a non-negligible accumulation in the liver, owing probably to its different charge and lipophillicity. These results thus pave the way for the use of such phosphonated pyridine chelators for in vivo 64Cu-PET imaging.

International audience

International audience; Herein we present the preparation of two novel cyclam-based macrocycles (te1pyp and cb-te1pyp), bearing phosphonate-appended pyridine side arms for the coordination of copper(II) ions in the context of 64Cu PET imaging. The two ligands have been prepared through conventional protection–alkylation sequences on cyclam, and their coordination properties have been thoroughly investigated. The corresponding copper complexes have been fully characterized in the solid state (X-ray diffraction analysis) and in solution (EPR and UV–vis spectroscopies). Potentiometric studies combined with spectrometry have also allowed us to determine their thermodynamic stability constants, confirming their high affinity for copper(II) cations. The kinetic inertness of the complexes has been verified by acid-assisted dissociation experiments, enabling their use in 64Cu-PET imaging in mice for the first time. Indeed, the two ligands could be quantitatively radiolabeled under mild conditions, and the resulting 64Cu complexes have demonstrated excellent stability in serum. PET imaging demonstrated a set of features emerging from the combination of picolinates and phosphonate units: high stability in vivo, fast clearance from the body via renal elimination, and most interestingly, very low fixation in the liver. This is in contrast with what was observed for monopicolinate cyclam (te1pa), which had a non-negligible accumulation in the liver, owing probably to its different charge and lipophilicity. These results thus pave the way for the use of such phosphonated pyridine chelators for in vivo64Cu-PET imaging.

International audience

International audience; La France a opté pour une fermeture du cycle du combustible afin de recycler les matières valorisables et limiter la quantité et la nocivité des déchets radioactifs. Sa mise en oeuvre industrielle est réalisée selon le procédé PUREX (Plutonium, Uranium, Reduction, EXtraction). Cet article présente quelques travaux de recherche récents, dans le but d'améliorer l'état des connaissances de la chimie des actinides en solution d'un point de vue fondamental et en soutien au développement de procédés industriels. Après un rappel des connaissances de base concernant la spéciation des actinides en solution aqueuse, les principales étapes du procédé industriel de traitement/ recyclage du plutonium sont présentées, suivies de quelques exemples récents illustrant l'intérêt de la spéciation pour la compréhension des phénomènes chimiques dans quelques opérations du cycle du combustible nucléaire.

International audience; Plutonium oxide nanoparticles constitute a hot topic in modern actinide science due to their past release in the environment (e.g. nuclear tests or accident) but also to their potential contribution in industrial processes (e.g. high burn-up structures, fuel synthesis).[1-3] Nanoparticles and related nanomaterials often exhibit interesting or unexpected properties when shrinking in size due to their increasing surface contribution (S/V ratio). Nevertheless, few results have been described in the literature for actinide nanoparticles. A better description of the speciation and formation mechanisms for these nanoscale objects represent a challenging topic that could contribute in the understanding and predictive modelling of their behaviour and reactivity, particularly useful for environmental purposes.[4-6] This presentation describes the synthesis and relevant synchrotron characterization of PuO2 and ThO2 nanoparticles exhibiting different sizes that were prepared using various approaches. A thorough investigation of these nanomaterials with XRD, HR-TEM and EXAFS spectroscopy evidenced strong similarities for both actinide oxides at the nanoscale. A strong correlation between the size of the nanoparticles and their local structure has been established thus eliminating the potential contribution of other oxidation states in the crystalline structure and evidencing a size-dependent local structural disorder driven by a nanoparticle surface effect.

O2 and H2 molecules are amongst the main stable products of the water radiolysis. Previous experimental studies on the radiolysis of water in 4A zeolite [L. Frances et al, J. Phys. Chem. C, vol. 119, no. 51, pp. 28462–28469, 2015] have shown the gradual disappearance of O2 and H2 molecules from the gaseous formation above the studied system, several hundred days after radiolysis has begun. Two interesting points were noticed from the follow-up of O2 and H2 gas production: 1) the decrease in their observed amount occurs synchronously but increasingly later, after the start of radiolysis, as the water loading rate increases, 2) there is no more sight of new gas production once the two molecules have disappeared from the gaseous formation.The hypothesis of a H2/O2 recombination to form H2O can be advanced to explain this disappearance. We, thus, studied through static and dynamic simulations, the adsorption of these three molecules in the Z4A structure to describe in detail their confined behavior: ---equilibrium positions of each molecule have been optimized on their adsorption sites to establish the important role of Na+ cations in the preparation of the adsorbates to radiolysis and recombination, ---their adsorption energies have been calculated to define a hierarchy in the adsorbates-zeolite affinity H2O>>O2>H2, ---and finally, the adsorption of the mixtures have been studied to explain the role of water on the delays, observed experimentally, before the decrease of the quantity of O2 and H2 molecules.Regarding the weak inter-adsorbates interactions, our results have led us to conclude that the water regulates the access of O2 and H2 molecules to the cationic sites, which is however a required condition to lead the two molecules towards a recombination reaction. It is then possible to put forward the hypothesis that it cannot takes place as soon as the cationic sites are no longer accessible to H2 and O2 molecules, i.e. after the loading rate at ~13% and until saturation. Our numerical studies describe the path of all the components of the system, towards the recombination reaction. They establish the conditions under which this reaction will take place. The results obtained during this work lead to the search for one (or several) event(s) triggering the reaction, which will be followed by the description of its mechanism., Les molécules O2 et H2 font partie des principaux produits stables de la radiolyse de l'eau. Les précédentes études de L. Frances sur la radiolyse de l'eau dans la zéolithe 4A [L. Frances et al, J. Phys. Chem. C, vol. 119, no. 51, pp. 28462–28469, 2015], ont fait état de leur disparition progressive du ciel gazeux, plusieurs centaines de jours après le début de la radiolyse. Deux points intéressants ont été observés durant le suivi de la production des deux gaz: 1) la diminution de quantité de matière se fait de manière synchrone et de plus en plus tard, après le début de la radiolyse, avec l'augmentation du taux de chargement en eau, 2) il n'y a plus de nouvelles productions de O2 et H2 une fois qu'ils ont disparu du ciel gazeux.L'hypothèse d'une recombinaison entre les molécules H2 et H2 pour former H2O peut être avancée pour expliquer cette disparition. Dans l'objectif d'en proposer un mécanisme, nous avons étudié, par la simulation numérique (statique et dynamique), l'adsorption de ces trois molécules dans la zéolithe Z4A pour une description détaillée de leur comportement dans le matériau nanoporeux.Nous avons ainsi: ---optimisé les positions d'équilibre de chaque molécule sur les sites d'adsorption afin d'établir le rôle important des cations Na+, dans la préparation des molécules aux réactions de radiolyse et de recombinaison, ---calculé leurs énergies d'adsorption pour définir une hiérarchie dans l'affinité des adsorbats avec la zéolithe (H2O>>O2>H2) ---et enfin étudié l'adsorption des mélanges pour expliquer le rôle de l'eau sur les délais, observés expérimentalement, avant la diminution en quantité de O2 et H2.Au vue des faibles interactions entre les adsorbats observées, les résultats nous ont permis de conclure que c'est l'eau qui régule l'accès de O2 et H2 aux sites cationiques. Cet accès aux cations Na+ est pourtant une condition sine qua non pour conduire les deux molécules vers une réaction de recombinaison. Il est alors possible d'avancer l'hypothèse qu'elle ne pourra avoir lieu dès lors que les sites cationiques ne sont plus accessibles à H2 et O2, c'est-à-dire après le taux de chargement à ~13% et jusqu'à saturation.Nos études décrivent le cheminement de l'ensemble des composants du système, en amont de la réaction de recombinaison. Elles ont permis d'établir les conditions dans lesquelles cette réaction va se réaliser. Les résultats obtenus au cours de ces travaux amènent à la recherche d'un (ou plusieurs) événement(s) déclencheur(s) de la réaction, qui se poursuivra par la description de son mécanisme.

Graphene is a two-dimensional material with remarkable physicochemical characteristics. In particular, graphene is highly sensitive to its electronic environment. Among different applications of graphene, its use as a sensitive material in the field-effect transistors (GFET) is widely studied, especially for biodetection purposes. In this work, we sought to develop a GFET using original digital printing technology and test the device performance when working as a biosensor. To achieve this, an aqueous ink based on graphene oxide (GO) flakes dispersion was formulated and printed on lithographed field-effect transistor structures. Thanks to this device, able to work in an electrolyte, we have shown that the electrochemical reduction degree of GO allowed efficient control of the charge transport properties in the reduced material (control of both the mobility and the doping rate of rGO). Moreover, the electron-rich molecules adsorbed on the rGO flakes were shown to induce additional doping effects.These electrolyte-gated GFET devices, operating in an aqueous medium, were then used for life-cycle monitoring of an aquatic organism, the cyanobacteria. Our device shows very high sensitivity to variations in oxygen levels induced by cyanobacteria's photosynthetic activity with amplification of electric signal a thousand times greater than that obtained with an equivalent device, based on the organic semiconductor. We have also demonstrated that this GFET device could potentially be used in the framework of environmental monitoring, for the detection of water pollutants, Le graphène est un matériau bidimensionnel ayant des caractéristiques physico-chimiques remarquables, notamment une sensibilité élevée à son environnement électronique. Parmi les différentes applications du graphène, son utilisation comme matériau sensible dans des transistors à effet de champ (GFET) est très étudiée, en particulier à des fins de biodétection. Dans ce travail de thèse, nous avons cherché à élaborer un GFET par la technologie originale de l'impression numérique à jet d'encre et de tester les performances de ce dispositif en tant que biocapteur. Pour faire cela, une encre aqueuse à base d'une dispersion de flocons d'oxyde de graphène (GO) a été formulée puis imprimée sur des structures lithographiées de type transistor à effet de champ. Grâce à ce dispositif fonctionnant en milieu électrolytique, nous avons montré que le degré de réduction électrochimique du GO permettait de contrôler efficacement les propriétés de transport de charges dans le matériau réduit (mobilité et taux de dopage du rGO) et qu'un contrôle additionnel pouvait être obtenu via un dopage induit par une couche de molécules riches en groupements de type donneurs électroniques, adsorbées sur les flocons de rGO.Ces GFETs à grille électrolytique, fonctionnels en milieu aqueux, ont ensuite été appliqués au suivi du métabolisme d'un organisme aquatique, à savoir une cyanobactérie. Notre dispositif électronique montre une sensibilité élevée aux variations du taux d'oxygène induit par l'activité photosynthétique de la cyanobactérie, avec un facteur d'amplification du signal électrique mille fois plus important que celui obtenu avec un dispositif équivalent, à base de semi-conducteur organique. Nous avons également montré que ce dispositif GFET pourrait être potentiellement utilisé dans le cadre de contrôles environnementaux, par exemple pour détecter la présence de polluants dans les eaux

In nuclear applications, it is of the utmost importance to understand the microstructural and mechanical changes occurring under irradiation for the selection, development, and long-term assessment of structural materials. Irradiation effects are complex, involving the generation and clustering of point defects, but also of byproducts of neutron irradiation such as helium through (n,α) reactions, leading to the formation of pressurized helium bubbles. These irradiation defects enhance or induce physical phenomena such as embrittlement, swelling, growth, or irradiation creep. Among these phenomena, irradiation creep, a visco-plastic deformation mechanism occurring under constant load and long-term irradiation, is particularly complex to characterize. Usually, irradiation creep experiments are conducted on bulk material samples within test reactors under combined fast neutron flux and applied mechanical load. However, such experiments suffer from major drawbacks such as long irradiation periods, activation of the test material, and no option for in-situ characterization of the elementary physical mechanisms at the origin of the macroscopic behavior.Heavy ions can be an alternative to neutrons since heavy ion irradiation experiments are less expensive and faster than in-reactor experiments. They are also easier to set up since they do not induce the activation of the matter. However, the penetration depth is much lower for heavy ions than neutrons and is limited to a few hundred nanometers. Therefore, the sample thicknesses should be of this order of magnitude.This PhD thesis proposes alternative experiments based on the coupling of heavy ion irradiation and micromechanical testing with sample thicknesses compatible with heavy ion irradiation. The experiments are performed on copper, which is widely investigated in the nuclear field and is considered a model material for FCC structures. In addition, in order to take into account the generation of helium that occurs under neutron irradiation but does not occur under ion irradiation, copper samples pre-implanted with helium are also considered in the present work.The first experimental approach used in this thesis is based on a novel MEMS-type technology developed at UCLouvain by the team of Thomas Pardoen and Jean-Pierre Raskin. The main objective of this technique is to deform sub-micron thin films in order to extract the stress-strain response. Irradiation creep experiments are performed on these thin films at moderate to high stresses. A power creep law with respect to the ratio between the applied stress and the yield stress is determined with an exponent of 4. This form of law is obtained for pure Cu, irradiated Cu, and He implanted Cu, demonstrating the generality of this law. Moreover, based on the power law determined and on microstructural considerations, the underlying irradiation creep mechanisms are suggested to be based on the glide of dislocations.Furthermore, in order to directly access the irradiation creep mechanisms, in-situ TEM straining experiments under heavy ion irradiation are performed on pure Cu. The irradiation-induced glide of dislocation is observed at high stresses. Based on experimental and theoretical considerations, it is proposed that this phenomenon is triggered by the displacement cascades generated under irradiation. This novel high-stress irradiation creep mechanism is then validated based on molecular dynamics simulations., Pour les applications nucléaires, il est essentiel de comprendre les changements microstructuraux et mécaniques ayant lieu sous irradiation pour l’évaluation de la tenue à long terme ainsi que l’optimisation des matériaux de structure. Les effets d’irradiation sont complexes, impliquant la génération et agglomération de défauts ponctuels, mais aussi des réactions nucléaires comme la réaction (n,α) qui induit la formation d’hélium précipitant sous forme de bulles. Tous ces effets d’irradiation ont des conséquences sur le comportement macroscopique des matériaux en réacteur, se traduisant par exemple par de la fragilisation, du gonflement, ou du fluage d’irradiation. Le fluage d’irradiation est une déformation viscoplastique qui se produit sous chargement constant et sous irradiation. Celle-ci est particulièrement difficile à caractériser. Habituellement, les expériences de fluage d’irradiation sont réalisées sur des matériaux massifs en réacteur sous l’action combinée d’irradiation neutronique et de chargement mécanique. Cependant, de telles expériences présentent des inconvénients majeurs ; elles sont longues, coûteuses, et activent la matière. Par ailleurs, elles ne permettent pas une observation in-situ des mécanismes physiques sous-jacents.Afin de s’affranchir de ces difficultés, une alternative est d’irradier les matériaux par des ions lourds plutôt qu’avec des neutrons. En effet, les irradiations aux ions lourds n’induisent pas l’activation du matériau et nécessitent des temps d’irradiation plus courts, tout en reproduisant un dommage similaire à celui des neutrons. Cependant, des différences notables existent entre une irradiation aux ions et aux neutrons. Par exemple, les ions lourds pénètrent peu la matière (sur quelques centaines de nanomètres). De ce fait, l’épaisseur des échantillons doit être de cet ordre de grandeur.L’objectif de ce travail de recherche est de coupler des irradiations aux ions lourds et des essais micromécaniques avec de faibles épaisseurs d’échantillons. Les différentes expériences ont été réalisées sur des échantillons en cuivre qui est un matériau modèle largement étudié dans le domaine du nucléaire. Par ailleurs, afin de prendre en compte la génération d’hélium sous irradiation aux neutrons (qui n’a pas lieu sous irradiation aux ions), des échantillons de cuivre pré-implantés à l’hélium ont également été étudiés.La première méthode utilisée s’appuie sur des technologies novatrices de type MEMS développées à l’UCLouvain par l’équipe de Thomas Pardoen et Jean-Pierre Raskin. Ces technologies permettent de réaliser des essais mécaniques sur des éprouvettes micrométriques et d’extraire les contraintes et déformations dans le matériau. Les essais de fluage d’irradiation réalisés sur ces éprouvettes ont permis de déterminer que le fluage d’irradiation à moyenne et haute contrainte pouvait être décrit par une loi puissance avec un exposant de 4 en fonction du rapport de la contrainte appliquée et de la limite d’élasticité (σ/σ_y). Une loi de cette forme a été déterminée à la fois pour le cuivre pur, le cuivre irradié, et pour le cuivre implanté à l’hélium, ce qui démontre sa généralité. De plus, à partir de la forme de cette loi et de caractérisations microstructurales, il a été suggéré que les mécanismes sous-jacents sont basés sur le glissement des dislocations.Par ailleurs, afin d’avoir un accès direct aux mécanismes de fluages d’irradiation, des expériences in-situ de traction sous irradiation aux ions lourds ont été réalisées sur du cuivre pur dans un microscope électronique en transmission. Le glissement des dislocations assisté par l’irradiation a été observé à haute contrainte. En s’appuyant sur des considérations expérimentales et théoriques, il a été proposé que ce glissement était induit par les cascades de déplacements générées par l’irradiation. Ce nouveau mécanisme de fluage d’irradiation haute contrainte a ensuite été vérifié par des simulations de dynamique moléculaire.

PET is a medical imaging technique that uses positron-emitting radioactive atoms. One of the most common isotope used for PET imaging isfluorine-18, but the low reactivity of [¹⁸F]fluoride anion is still associated with labelling issues of some specific compounds. The introduction of fluorine on a non-activated aromatic ring remains a radiosynthesis challenge, limiting the development of radiotracers involving such scaffold. The first part of this work deals with the development of new strategies of radiofluorination using boron,known to have a high affinity with fluorine. Two approaches have been studied. The first one is based on the use of a boron atom to guide aromatic fluorination through a concerted nucleophilic aromatic substitution. The second one was the use of the fluorophilic borylated compounds aiming to tranfer aqueous [¹⁸F]fluorides anions produced in the cyclotron to an organic solvent to eliminate drying steps of the [¹⁸F]fluorides usually required. The second part of this work describes the radiolabeling of binimetinib, a drug prescribed for the treatment of BRAF mutant melanomas. Binimetinib is an inhibitor of the MAPK enzyme carrying two fluorine atoms. Beyond the challenge of [¹⁸F]binimetinib synthesis, this compound could be a key for the stratification of patients suffering from cancers involving specific mutations deregulating the RAS signalling pathway involved in cell survival and proliferation mechanism., La Tomographie par Émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie médicale utilisant des atomes radioactifs émetteurs de positons. Un des principaux isotopes utilisés en TEP est le fluor 18, qui présente encore aujourd'hui des difficultés pour le marquage de certains composés compte tenu de la faible réactivité de l'anion [¹⁸F]fluorure. En particulier, l'introduction de fluor sur un noyau aromatique non activé reste un défi de radiosynthèse, limitant le développement de radiotraceurs comportant ce motif. La première partie de ces travaux est consacrée au développement de nouvelles stratégies de radiofluoration basées sur l’utilisation du bore qui possède une forte affinité pour le fluor. Deux approches ont en particulier été étudiées. La première a consisté à utiliser un atome de bore afin de diriger la fluoration aromatique et de réaliser une substitution nucléophile aromatique concertée. La seconde a été la mise en œuvre des composés borylés fluorophiles pour le transfert des [¹⁸F]fluorures aqueux produits par le cyclotron vers un solvant organique dans le but de s’affranchir des étapes de préparation et de séchage des [¹⁸F]fluorures classiquement requises. La seconde partie de ces travaux est consacrée au radiomarquage isotopique du binimetinib, un médicament pour le traitement des mélanomes BRAF mutants. Le binimetinib est un inhibiteur de l'enzyme MAPK présentant deux atomes de fluor. Au-delà du défi qu’a représenté la synthèse du [¹⁸F]binimetinib, cette molécule pourrait être un outil clef pour la stratification des populations de patients atteints de cancers mettant en jeu des mutations spécifiques entraînant la dérégulation de la voie de signalisation RAS, impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire.

New “all-in-one” theranostic systems, combining a magnetic resonance imaging (MRI) contrast agent with a biphotonic photodynamic therapy (2P-PDT) photosensitiser generating cytotoxic singlet oxygen, were envisaged and synthesised. They are based on azamacrocycles, regiospecifically functionalised by two-photon PDT π-conjugated dibromobenzene-picolinate photosensitisers and acetate, able to complex gadolinium(III) and allow an MRI signal. Our approach was to use two different macrocyclic platforms, tacn and pyclen, for modulating simultaneously the structures, properties and solubility of the complexes. Photophysical properties of the ligands and their gadolinium(III) complexes were fully investigated. The Gd3+-pyclen derivative showed the best water solubility and the greatest value of singlet oxygen generation of the series with φΔ = 0.53 enabling in vitro studies. The biological PDT activity under mono and biphotonic excitation was evaluated in human breast cancer cells (MCF-7). While a very low dark toxicity was observed, an almost total cell death was induced after only 3 successive irradiations of 1.57 sec. Finally, its relaxivity was measured in a DMSO/H2O solvents mixture with r1p = 11.21 and r2p = 24.60 mM-1s -1 at 3.0 T and T1- and T2-weighted phantom MR images were obtained highlighting a first generation of “all-in-one” PDT/MRI theranostic agents.

International audience; GenIV fast reactors (FR) development would increase the sustainable use of the uranium resources and mitigate long term impact of nuclear waste generated by nuclear power production.These reactors, however, require the design and development of nuclear fuel (NF) withstanding the most extreme irradiation and temperature conditions. High plutonium content MOX fuels are envisaged (for example 30% Pu-enriched in MYRRHA). A deep and complete understanding of the behaviour of such MOX fuels for FR is hence one of the key aspects towards the licensing process of the reactors. The high alpha-decay activity from the plutonium content in MOX fuel leads to the formation of large amount of defects which will induce measurable effects even before irradiation in the reactor.The fluorite structure common to all actinide dioxides is known as being a crystal configuration resistant to radiation damage. Nevertheless, high alpha-dose can affect the stability of materials envisaged as fuels. Furthermore, when the alpha-particle comes to rest it becomes a helium atom that can alter the microstructure of the material, e.g. by forming microscopic bubbles.At the downstream of the fuel cycle, the radiotoxicity of the irradiated fuel will be mainly due to the minor actinides (MA) accumulation, including plutonium. Over the medium-term period alpha-decay will also significantly contribute to the heat load, e.g. during extended storage in the case of LWR.In the present work we report on new experimental observations obtained by TEM, LAF, XRD, RAMAN and DSC of the self-irradiation alpha-damage effect on Uranium-Plutonium MOX fuel samples with a variety of Plutonium content and of different isotopic composition, different storage time and hence different damage levels.The results for samples with higher alpha-dose can be used to forecast the ageing consequences affecting the behaviour of spent fuel over several centuries or millennia of storage/disposal.

This thesis is part of a research concerning the behaviour of polymers in space environment. It has two goals : to study the ageing of PolyEtherEtherKetone (PEEK) under electronic irradiation and to optimise its electrical properties in order to limit surface charge phenomena. For this purpose, PEEK / Short Carbon Fibre composites have been developed. The electrical percolation threshold of the fibres was determined at a volume content of 9%. As space applications of PEEK require an electrical insulating behaviour, a filler content of 3%vol. was selected. The presence of the fibres improves electronic conductivity at room temperature, even below the electrical percolation threshold. Samples were then subjected to a high-energy electron beam to simulate their ageing in space environment. Analysis of the irradiated samples revealed two simultaneous ageing phenomena : cross-linking of the amorphous phase and amorphisation of the crystalline phase. Irradiation near the glass transition (165 °C) leads to a higher cross-linking density due to a higher recombination rate of radicals. In composites, fibres limit amorphisation and stabilise the mechanical behaviour evolution.With regard to the electrical properties, ageing induces a decrease in ionic conductivity above Tg. In composites, this decrease is amplified. At room temperature, irradiations at 25 °C and at 165 °C lead to opposite evolutions in electronic transport which are associated with competition between cross-linking and amorphisation.In composites, fibres stabilise the evolution of potential relaxation and always allow a faster flow of electrons., Cette thèse s’inscrit dans une thématique de recherche liée au comportement des polymères en environnement spatial. Elle présente deux objectifs : étudier le vieillissement du PolyEtherEtherKetone (PEEK) sous irradiation électronique et optimiser ses propriétés électriques afin de limiter les phénomènes de charge de surface. Pour cela, des composites PEEK/Fibres Courtes de Carbone ont été élaborés. Le seuil de percolation électrique des fibres a été déterminé à un taux volumique de 9%. Les applications spatiales du PEEK nécessitant un comportement isolant électrique, le taux de charges de 3 %vol. a été sélectionné. La présence des fibres permet d’améliorer la conductivité électronique à température ambiante, même en-dessous du seuil de percolation électrique. Les matériaux ont alors été soumis à un flux d’électrons de haute énergie afin de simuler leur vieillissement en environnement spatial. L’analyse des échantillons irradiés a mis en évidence deux phénomènes de vieillissement simultanés : une réticulation de la phase amorphe et une amorphisation de la phase cristalline. L’irradiation au voisinage de la transition vitreuse (165°C) conduit à une densité de réticulation plus importante, due à un taux de recombinaison des radicaux plus élevé. Dans les composites, les fibres limitent l’amorphisation et stabilisent le comportement mécanique. Vis-à-vis des propriétés électriques, le vieillissement induit une diminution de la conductivité ionique au-dessus de Tg. Dans les composites, cette diminution est amplifiée. À température ambiante, l’irradiation à 25°C ou à 165°C conduit à des évolutions opposées du transport électronique associées à la compétition entre réticulation et amorphisation. Dans les composites, les fibres stabilisent l’évolution de la relaxation de potentiel et permettent toujours un écoulement plus rapide des électrons.

CERVOXY/LDM TEP; International audience

International audience; With the development of 68Ga and 177Lu radiochemistry, theranostic approaches in modern nuclear medicine enabling patient-centered personalized medicine applications have been growing in the last decade. In conjunction with the search for new relevant molecular targets, the design of innovative chelating agents to easily form stable complexes with various radiometals for theranostic applications has gained evident momentum. Initially conceived for magnetic resonance imaging applications, the chelating agent AAZTA features a mesocyclic seven-membered diazepane ring, conferring some of the properties of both acyclic and macrocyclic chelating agents. Described in the early 2000s, AAZTA and its derivatives exhibited interesting properties once complexed with metals and radiometals, combining a fast kinetic of formation with a slow kinetic of dissociation. Importantly, the extremely short coordination reaction times allowed by AAZTA derivatives were particularly suitable for short half-life radioelements (i.e., 68Ga). In view of these particular characteristics, the scope of this review is to provide a survey on the design, synthesis, and applications in the nuclear medicine/radiopharmacy field of AAZTA-derived chelators.

The development of new efficient, fast and easy-to-handle methods to label drug compounds with deuterium or tritium in one single step is of great importance in academia and industry. These labelled compounds are for example an essential part in drug discovery and help to speed up the generation of the safety profile of a drug candidate. Classical isotope labeling mainly relies on the transformation of precursors which require multistep synthesis, a drawback which may be overcome by late-stage functionalization. We reported the first efficient catalytic protocol for ortho-selective iridium(I)-catalysed Hydrogen Isotope Exchange (HIE) reactions of pharmacologically important phenylacetic acid esters and amides with D2 or T2 under very mild reaction conditions (room temperature). We have demonstrated that by applying the optimized combination of different iridium catalysts and reaction temperatures (-60 to 130°C), different HIE reaction outcomes in selectivity and reactivity can be achieved. Together with DFT calculations, we have postulated a guideline for directing group strength of several functional groups, to predict the outcome of HIE reactions in the competition situation of complex molecules. Starting from a complex tritium labelling of the maytansine DM4 drug, the HIE reaction on a series of common linker side chains of antibody-drug-conjugates proceeded with high chemical yields, high regioselectivity and with deuterium incorporations up to 99%. The scope of the method was further extended to amino acids, di- and tripeptides, with deuterium incorporation up 95%D in the glycine moiety. Finally, in collaboration with CEA-Saclay and CNRS, air-stable and easy-to-handle iridium NHC-ligated nanoparticles were developed for the first time and used in HIE reactions of complex anilines. The usefulness of the methods developed all along the PhD was demonstrated by tritiation of DM4, Camylofine, Benalaxyl and the Volixibat pharmacophore., Le développement de nouvelles méthodes, efficaces, rapides et facile à mettre en œuvre pour le marquage avec du deutérium ou du tritium de composés organiques tels que des médicaments est indispensable dans le secteur industriel comme académique. Ces composés isotopiquement marqués sont essentiels lors des études précliniques. En effet, ces méthodes de marquages permettent d’obtenir plus rapidement les données nécessaires concernant la métabolisation et le profil de sécurité d’un candidat médicament, ce qui permet de réduire le temps investit dans cette recherche. Les méthodes classiques de marquages sont basées sur la synthèse d’un précurseur qui est ensuite marqué isotopiquement puis modifié jusqu’à l’obtention de la structure finale du candidat médicament. Ces anciennes méthodes, coûteuses en temps et en argent et génératrices d’effluents radioactifs, peuvent être évitées par fonctionnalisation sur la structure finale du composé d’intérêt, en particulier par échange d’isotopes d’hydrogène. Au cours de ces travaux de thèse, nous avons développé la première méthode de marquage catalytique à l’iridium dans des conditions douces (température ambiante) sur les motifs dérivés d’acides phenylacetiques tels que esters et amides, motifs très présents dans les structures pharmacologiques. Cette méthode permet d’introduire du deutérium ou du tritium en position ortho du groupement directeur de façon sélective. Lors d’un autre projet, nous avons mis en évidence que la position de marquage au sein d’une molécule avec plusieurs groupements directeurs peut être modulée en fonction du catalyseur d’iridium utilisé ainsi que de la température réactionnelle (de -60°C à +130°C). L’utilisation de calculs de DFT nous a permis de postuler un ordre classifiant différents groupements directeurs par rapport à leur réactivité vis-à-vis de la réaction d’échange d’isotopes d’hydrogène en situation de compétition (deux substrats et un catalyseur d’iridium). Ces données théoriques ont été confirmées par les données expérimentales. Lors d’un autre projet, le marquage sélectif au tritium d’une structure complexe tel qu’un médicament cytotoxique (maytansine DM4) a débouché sur le marquage de différentes chaînes latérales employées dans des méthodes de conjugaison d’anticorps. Ces données ont permis d’étendre cette méthodologie au marquage au deutérium d’acides aminés et de di-tri et tétra-peptide, sélectivement sur le carbone alpha d’un résidu glycine. Finalement, en collaboration avec le CEA-Saclay et le CNRS, nous avons développé les premières nanoparticules d’iridium stable à l’air et actives vis-à-vis de l’échange d’isotopes d’hydrogène sur des anilines. L’ensemble des travaux réalisés pendant cette thèse a permis le marquage au tritium de composés médicamenteux tels que le DM4, le Benalaxyl, ou encore le pharmacophore du Volixibat.

PET is a medical imaging technique that uses positron-emitting radioactive atoms. One of the most common isotope used for PET imaging isfluorine-18, but the low reactivity of [¹⁸F]fluoride anion is still associated with labelling issues of some specific compounds. The introduction of fluorine on a non-activated aromatic ring remains a radiosynthesis challenge, limiting the development of radiotracers involving such scaffold. The first part of this work deals with the development of new strategies of radiofluorination using boron,known to have a high affinity with fluorine. Two approaches have been studied. The first one is based on the use of a boron atom to guide aromatic fluorination through a concerted nucleophilic aromatic substitution. The second one was the use of the fluorophilic borylated compounds aiming to tranfer aqueous [¹⁸F]fluorides anions produced in the cyclotron to an organic solvent to eliminate drying steps of the [¹⁸F]fluorides usually required. The second part of this work describes the radiolabeling of binimetinib, a drug prescribed for the treatment of BRAF mutant melanomas. Binimetinib is an inhibitor of the MAPK enzyme carrying two fluorine atoms. Beyond the challenge of [¹⁸F]binimetinib synthesis, this compound could be a key for the stratification of patients suffering from cancers involving specific mutations deregulating the RAS signalling pathway involved in cell survival and proliferation mechanism., La Tomographie par Émission de positons (TEP) est une technique d'imagerie médicale utilisant des atomes radioactifs émetteurs de positons. Un des principaux isotopes utilisés en TEP est le fluor 18, qui présente encore aujourd'hui des difficultés pour le marquage de certains composés compte tenu de la faible réactivité de l'anion [¹⁸F]fluorure. En particulier, l'introduction de fluor sur un noyau aromatique non activé reste un défi de radiosynthèse, limitant le développement de radiotraceurs comportant ce motif. La première partie de ces travaux est consacrée au développement de nouvelles stratégies de radiofluoration basées sur l’utilisation du bore qui possède une forte affinité pour le fluor. Deux approches ont en particulier été étudiées. La première a consisté à utiliser un atome de bore afin de diriger la fluoration aromatique et de réaliser une substitution nucléophile aromatique concertée. La seconde a été la mise en œuvre des composés borylés fluorophiles pour le transfert des [¹⁸F]fluorures aqueux produits par le cyclotron vers un solvant organique dans le but de s’affranchir des étapes de préparation et de séchage des [¹⁸F]fluorures classiquement requises. La seconde partie de ces travaux est consacrée au radiomarquage isotopique du binimetinib, un médicament pour le traitement des mélanomes BRAF mutants. Le binimetinib est un inhibiteur de l'enzyme MAPK présentant deux atomes de fluor. Au-delà du défi qu’a représenté la synthèse du [¹⁸F]binimetinib, cette molécule pourrait être un outil clef pour la stratification des populations de patients atteints de cancers mettant en jeu des mutations spécifiques entraînant la dérégulation de la voie de signalisation RAS, impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire.

International audience; Recently, there has been an increased focus on understanding the structural details of disordered materials which are found across all energy technologies [Shamblin et al., Nat. Mater. 2016]. Despite the importance of these materials, there is still little knowledge about the atomic-scale rules governing disordering processes. Here, we present results from neutron total scattering experiments from spinel (AB2O4) and pyrochlore (A2B2O7) model systems which reveal that short-range ordering and associated structural relaxations in disordered materials can be understood as an extension of Pauling’s rules [Pauling, J. Am. Chem. Soc. 1929]. These rules apply whether disorder is induced intrinsically (e.g., chemical substitution), extrinsically (high temperature), or even by highly non-equilibrium conditions (high-energy ion irradiation and mechanical milling). These results provide a framework that can be utilized to predict the atomic configuration in disordered materials, including those that result from exposure to extreme conditions. [O’Quinn et al., Science Advances 2020]

Rare Earth (RE) doped phosphate glasses are attractive materials in optic due to their low glass transition temperature and their high ability to dissolve rare earth ions compared to silicate glasses. In this work, we are interested in understanding the mechanisms leading to the structural modification of zinc polyphosphate and metaphosphate glasses under irradiation with the aim of controlling the environment of rare earth ions (in particular Eu3+ ions) by irradiation. We compared the effects obtained under electron and femtosecond laser irradiation by varying the dose and electron energy (700 keV and 2.5 MeV), the laser repetition rate as well as the glass compositions that contain different alkaline and alkaline earth ions (Na, Li, K and Mg) and Zn contents.We have demonstrated the decrease of the Eu3+ site symmetry, the increase of the sites dispersion as well as an effective reduction of Eu3+ to Eu2+ under electron irradiation.The presence of Zn attenuates the variation of the local order around the rare earth, while the vitreous network is less stable under irradiation. The formation of Eu2+ ions (under two types of high and low symmetry environments) is further enhanced in the presence of Zn and using 700 keV electrons. The femtosecond laser at 10 KHz gives causes crystallization of metaphosphate glasses without reduction of Eu3+ ions., Les verres phosphates dopés terres rares (TR) sont des matériaux attractifs en optique en raison de leur basse température de transition vitreuse et de leur grande capacité à dissoudre les ions de terres rares par rapport aux verres silicates. Dans ce travail, nous sommes intéressés à comprendre les mécanismes conduisant à la modification structurale des verres polyphosphates de zinc et métaphosphates sous irradiation avec pour finalité de contrôler l'environnement des ions terres rares (ions Eu3+ en particulier) par l’irradiation. Nous avons comparé les effets obtenus sous irradiations aux électrons et par laser fs en faisant varier la dose et l’énergie des électrons (700 keV et 2.5 MeV), le taux de répétition du laser ainsi que les compositions de verre qui comportent différents ions alcalins et alcalino-terreux (Na, Li, K et Mg) et teneurs en Zn.Nous avons mis en évidence la diminution de la symétrie du site Eu3+, l’augmentation de la dispersion des sites ainsi qu’une réduction efficace des ions Eu3+ en Eu2+ sous irradiation électronique.La présence de Zn atténue la variation de l’ordre local autour de la terre rare, alors que le réseau vitreux est moins stable sous irradiation. La formation d’ion Eu2+ (sous deux types d’environnement de haute et basse symétries est par ailleurs accrue en présence de Zn et en utilisant des électrons de 700 keV. Le laser femtoseconde à 10 KHz engendre une cristallisation des verres métaphosphates sans réduction des ions Eu3+.

International audience; In order to tackle the issue of long term sustainability and safety of nuclear waste management, the new concept of Gen IV fast reactors (FR) has been designed. These new reactor types however require the design and development of completely new materials, including new nuclear fuels (NF), which will be also the component withstanding the most severe irradiation and temperature conditions. The present work aims at improving our knowledge about the behaviour of mixed oxides (MOX) fuels, which represent a crucial step towards the licensing process of those reactors. In particular, the focus of this work is on isolating and quantifying the effect of alpha-radiation damage on the thermal and physical properties of MOX fuels.

LDM-TEP; International audience

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LDM-TEP; National audience

LDM TEP; International audience

LDM TEP; National audience

LDM-TEP; International audience

International audience

International audience; Photodynamic therapy (PDT) is an anti-cancer treatment based on a photosensitizer (PS) generating cytotoxic singlet oxygen and its derivatives in situ under light irradiation. Common photosensitizers are activated by visible light, which penetrates only weakly in the tissues and, thus, limits the PDT to superficial tumors. An effective, elegant and relatively new way to activate PDT in deep tissue is the conjugation of the PS to a nanoscintillator (NS), which is able to convert X-rays to visible light exciting the PS and inducing PDT during the radiotherapy (RT).

In space environment, satellites have to cope with strong level of energetic particles (electrons, protons), which can lead to an accumulation of electrical charges on devices and insulators. The implantation of these charges in the materials can generate the initiation of electrostatic discharges and electric arcs. These discharges are potentially dangerous and can create electromagnetic disturbances, power losses or even lead to the destruction of some onboard system. To overcome these possible risks, it is necessary to have a good prediction of the charging materials behaviour under space irradiation. It is therefore essential to have a good understanding, from a microscopic/macroscopic point of view, electron/material interactions, charge transport processes and ageing mechanisms. Indeed, high energy irradiation irreversibly degrades the chemical structure of the material, which affects its electrical behaviour during the space mission. High-energy electronic irradiation on polymeric materials leads to a specific evolution of surface potential due to what is called: Radiation Induced Conductivity (RIC). This RIC is described through models developed at ONERA and based on band theory models applied to imperfect insulator materials to predict these charge and ionization effects. However, some physical mechanisms are not taken into account in these models, and more specifically: energy transfer processes and ageing effects. To highlight these mechanisms and for the extraction of physical parameters related to the models, new experimental techniques must be developed at ONERA: in particular the Thermally Stimulated Current (TSC) and Cathodoluminescence (CL) measurement techniques. Thermally Stimulated Current measurements allowed characterization of the the energy levels and energetic distributions of traps present in different families of space-used polymers (polyimides, fluoropolymers and polyaryletherketones). Important physical parameters for predictive models, such as activation energy distribution profiles, detrapping times as well as densities of traps have thus been extracted using different analysis methods. The effect of aging under high radiation dose was also studied, demonstrating a modification of the band structure associated with the creation of deeper traps levels. Cathodoluminescence measurements have made it possible to observe radiative energy transitions on different space-used polymers. The comparison of CL spectra between polymers with similar chemical structures allowed us to have a first approach on the origin of the different contributions involved. To support these results, a parametric study (temperature, dose) was achieved to propose qualitative models and reaction processes at the origin of luminescence.The objective of this PhD study was therefore to characterize and model the physical mechanisms governing the charge potential of different space-used polymers and to highlight the aging mechanisms. The experimental data derived from these studies have been added into existing charge transport models in order to have a better description of the charging/discharging behavior of materials under space irradiation in both pristine and aged condition., En environnement spatial, les satellites doivent faire face à des radiations de particules énergétiques (électrons, ions) de forte intensité, pouvant conduire à une accumulation de charges électriques sur les dispositifs et isolants. L’implantation de ces charges au sein des matériaux, peut initier l’amorçage de décharges électrostatiques et d’arcs électriques. Ces décharges potentiellement dangereuses peuvent générer des perturbations électromagnétiques, des pertes de puissance, voir conduire à la destruction de sous-systèmes embarqués. Pour pallier à ces risques éventuels, il est nécessaire d’avoir une bonne prédiction du comportement en charge des matériaux sous irradiation spatiale. Il est donc primordial de bien comprendre, d’un point de vue microscopique/macroscopique, les interactions électrons/matériaux, les processus de transport de charges ainsi que les mécanismes de vieillissement. En effet, l’irradiation de haute énergie dégrade de manière irréversible la structure chimique du matériau, ce qui affecte son comportement électrique au cours de la mission spatiale. L’irradiation électronique de haute énergie sur des matériaux polymères conduit à une évolution particulière du potentiel de surface due à ce que l’on appelle : la conductivité induite sous irradiation (RIC en anglais : Radiation Induced Conductivity). Cette RIC est décrite au travers de modèles développés à l’ONERA et basés sur la théorie des bandes appliquée aux matériaux isolants imparfaits pour prédire les effets de charge et d’ionisation. Cependant, certains mécanismes physiques ne sont pas pris en compte dans ces modèles, et plus particulièrement : les processus de transfert énergétique et les effets de vieillissement. Pour mettre en évidence ces mécanismes et pour l’extraction de paramètres physiques liés aux modèles de nouvelles techniques expérimentales doivent être développées à l’ONERA : il s’agit en particulier de la technique de mesure courant thermostimulé (CTS) et de la cathodoluminescence (CL).Les mesures de courant thermostimulé ont permis de caractériser les niveaux et distributions énergétiques de pièges présents dans différentes familles de polymères à usage spatial (polyimides, fluoropolymères et polyaryléthercétones). Des paramètres physiques importants pour les modèles prédictifs, tels que les énergies d’activation, les temps de dépiégeage ainsi que les densités de pièges ont ainsi pu être extraits via différentes méthodes d’analyse. L’effet du vieillissement sous forte dose radiative a également été étudié, démontrant une modification de la structure de bande associée à la création de niveaux de pièges plus profonds. Les mesures de cathodoluminescence ont rendu possible la mise en évidence de transitions énergétiques radiatives sur différents polymères à usage spatial. La comparaison des spectres CL entre des polymères de structures chimiques proches a permis d’avoir une première approche sur l’origine des différentes contributions mises en jeu. Pour conforter ces résultats, une étude paramétrique (température, dose) a été réalisée afin de proposer des modèles qualitatifs et des schémas réactionnels sur les processus à l’origine de la luminescence.Ce travail de doctorat a donc pour objectif de caractériser et de modéliser les mécanismes physiques gouvernant le potentiel de charge de différents matériaux polymères à usage spatial et de mettre en évidence les mécanismes de vieillissement. Les données expérimentales déduites de ces études ont parallèlement alimenté des modèles existants de transport de charges afin d’avoir une meilleure description du comportement en charge/décharge des matériaux sous irradiation spatial à l’état neuf et vieilli.

International audience; Actinide research at the nanoscale is gaining fundamental interest due to environmental and industrial issues. The knowledge of the local structure and speciation of actinide nanoparticles, which possibly exhibit specific physico-chemical properties in comparison to bulk materials, would help in a better and reliable description of their behaviour and reactivity. Herein, the synthesis and relevant characterization of PuO2 and ThO2 nanoparticles displayed as dispersed colloids, nanopowders or nanostructured oxide powders, allow to establish a clear relationship between the size of the nanocrystals composing these oxides and their corresponding An(IV) local structure investigated by EXAFS spectroscopy. Particularly, the probed An(IV) first oxygen shell evidences an analogous behaviour for both Pu and Th oxides. This observation suggests that the often observed and controversial splitting of the Pu-O shell on the Fourier transformed EXAFS signal of PuO2 samples is attributed to a local structural disorder driven by a nanoparticle surface effect rather than to the presence of PuO2+x species.

International audience; During operational conditions of pressurized water reactors (PWR) nuclear fuel is highly irradiated. This process induces many modifications of the initial properties, such as porosity, thermal conductivity or the apparition of a particular structure named High Burn-up Structure (HBS), characterized by sub micrometric grain size and high population of closed pores, among others (1). This work focuses on the evolution of the microstructure of simulant materials to model nuclear fuel under conditions similar to those found in the HBS. The chosen system to study was U-Nd-O, being Nd used as dopant since it is the most abundant lanthanide fission products. At low temperature and low concentrations of Nd, the system is partially miscible and presents a region where it is biphasic. This region is formally called as miscibility gap. Previous studies carried out on the U-Nd-O ternary system highlighted that the miscibility gap at room temperature exists when the concentration of Nd is higher than 9 at% (2,3). With rising temperature, the solubility increases and the biphasic system becomes monophasic. The objective of this paper is to analyze the system when it is submitted to a strain energy that appears when the initially homogeneous phase at elevated temperature crosses a biphasic domain at a lower temperature (enters the miscibility gap). Thus, the most salient feature of this study will be to observe if this internal strain would produce dislocations which would contribute to the formation of the HBS. In the current work, three different samples with 4, 17 and 25 at% of Nd were studied. The evolution of the crystalline structure in temperature and the presence of dislocations at room temperature as a consequence of phase separation are analyzed through means of High Temperature-X-Ray Diffraction (HT-XRD), High-Temperature Scanning Electron Microscopy (HT-SEM), and Transmission Electron Microscopy (TEM). Experimental results are confronted to thermodynamic modelling calculated through the CALPHAD method using the Thermo-Calc code. In this paper a first approach on the evolution of the microstructure as a function of the concentration of Nd is also proposed.

CERVOXY/LDM TEP; National audience

This PhD thesis deals with the development of new efficient methods for the incorporation of hydrogen isotopes into organic molecules, which represents a serious issue especially for drug discovery and drug development processes. After giving an introduction about hydrogen isotopes and their applications in organic molecules, the course will proceed to an overview of different chemical transformations for establishing deuterium or tritium labels on molecular frameworks. The possibilities to label N-heterocycles by hydrogen isotopes through hydrogen isotope exchange (HIE) are still very restricted and even impossible for some representatives despite the strong recurrence of these substructures in numerous biologically active molecules. For this reason, the emphasis of the practical part will lie on the development of new methods for the incorporation of deuterium and tritium on N-heterocycles through metal nanoparticle catalysis. In the first chapter, HIE through ruthenium nanocatalysts will be optimized and the application range will be demonstrated. In this context, DFT-based calculations allowed to explain experimental regioselectivities and to identify new keyintermediates. In terms of application, it was shown that the ruthenium-catalyzed method is useful for the synthesis of deuterium labelled internal standards for LC-MS quantifications and for the tritiation of complex molecules displaying satisfying specific activities. In the next chapter, the synthesis of new nickel nanoparticles and their potential to catalyze selective HIE on N-heterocyclic derivatives will be discussed., Cette thèse vise à développer de nouvelles méthodes efficaces pour incorporer des isotopes de l’hydrogène dans les molécules organiques complexes, après une introduction portant sur les applications et la synthèse des molécules marquées par le deutérium et tritium. Les méthodes permettant le marquage, par échange isotopique direct, d’hétérocycles azotés par des isotopes de l’hydrogène restent perfectibles, voire inexistantes dans certains cas, malgré la récurrence de ce type de sous-structures dans les molécules d’intérêt pharmacologique. Pour cette raison, la majeure partie de ce travail a consisté au développement de nouvelles méthodes d’incorporation d’atomes de deutérium et de tritium sur des hétérocycles azotés catalysées par des nanoparticules métalliques. Dans un premier chapitre, la mise au point, le champ d’application d’une méthode de marquage mettant en jeu l’utilisation de nanocatalyseurs de ruthénium seront discutés. Dans ce cadre, des calculs théoriques ont permis de rationaliser les regiosélectivités obtenues expérimentalement et d’identifier notamment des intermédiaires clefs inédits. D’un point de vue applicatif, cette méthode a permis de synthétiser des étalons internes deutérés pour la quantification LC-MS mais aussi des molécules complexes tritiées ayant des activités spécifiques élevées en une étape de synthèse. Dans un autre chapitre, la synthèse et la réactivité de nouveaux nanocatalyseurs de nickel permettant de réaliser des échanges isotopiques sélectifs seront discutés.

The interest of 18Fluoro-deoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET) imaging in the management of patients with multiple myeloma (MM) for the workup at diagnosis and for therapeutic evaluation has recently been demonstrated. FDG-PET is a powerful imaging tool for bone lesions detection at initial diagnosis with high sensitivity and specificity values. The independent pejorative prognostic value on progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of baseline PET-derived parameters (presence of extra-medullary disease (EMD), number of focal bone lesions (FLs), and maximum standardized uptake values [SUVmax]) has been reported in several large independent prospective studies. During therapeutic evaluation, FDG-PET is considered as the reference imaging technique, because it can be performed much earlier than MRI which lacks specificity. Persistence of significant FDG uptake after treatment, notably before maintenance therapy, is an independent pejorative prognostic factor, especially for patients with a complete biological response. So FDG-PET and medullary flow cytometry are complementary tools for detection of minimal residual disease before maintenance therapy. However, the definition of PET metabolic complete response should be standardized. In patients with smoldering multiple myeloma, the presence of at least one hyper-metabolic lytic lesions on FDG-PET may be considered as a criterion for initiating therapy. FDG-PET is also indicated for initial staging of a solitary plasmacytoma so as to not disregard other bone or extra-medullary localizations. Development of nuclear medicine offer new perspectives for MM imaging. Recent PET tracers are willing to overcome limitations of FDG. (11)C-Methionine, which uptake reflects the increased protein synthesis of malignant cells seems to correlate well with bone marrow infiltration. Lipid tracers, such as Choline or acetate, and some peptide tracers, such as (68) Ga-Pentixafor, that targets CXCR4 (chemokine receptor-4, which is often expressed with high density by myeloma cells), are other promising PET ligands. 18F-fludarabine and immuno-PET targeting CD138 and CD38 also showed promising results in preclinical models.

This thesis aims at the dosimetry of high energy photon beams delivered to the patient during an external radiation therapy treatment. The objective of this work is to use EPID the Electronic Portal Imaging Device (EPID) in order to verify that the 3D absorbed dose distribution in the patient is consistent with the calculation performed on the Treatment Planning System (TPS). The acquisition is carried out in continuous mode with the aS-1200 amorphous silicon detector embedded on the TrueBeam STx machine (VARIAN Medical system, Palo Alto, USA) for 10MV photons with a 600 UM.min-1 dose rate. The source-detector distance (SDD) is 150 cm. After correction of the defective pixels, a calibration step is performed to convert the signal into an absorbed dose in water via a response function. Correction kernels are also used to take into account the difference in materials between EPID and water and to correct penumbra. A first model of backprojection was performed to reconstruct the absorbed dose distribution in a homogeneous medium by taking into account several phenomena: the scattered photons coming from the phantom to the EPID, the attenuation of the beams, the diffusion into the phantom, the build-up, and the effect of beam hardening with depth. The reconstructed dose is compared to the one calculated by the TPS with global gamma analysis (3% as the maximum dose difference criteria and 3mm as the distance to agreement criteria). The algorithm was tested on a homogeneous cylindrical phantom and a pelvis phantom for Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) and (Volumetric Arc Therapy (VMAT) technics. The model was then refined to take into account the heterogeneities in the medium by using radiological distances in a new dosimetrical approach better known as "in aqua vivo" (1). It has been tested on a thorax phantom and, in vivo on 10 patients treated for a prostate tumor from VMAT fields. Finally, the in aqua model was tested on the thorax phantom before and after making some modifications to evaluate the possibility of detecting errors that could affect the correct delivery of the dose to the patient. [...], Cette thèse a été réalisée dans le cadre de la dosimétrie des faisceaux de haute énergie délivrés au patient pendant un traitement de radiothérapie externe. L'objectif de ce travail est de vérifier que la distribution de dose 3D absorbée dans le patient est conforme au calcul réalisé sur le système de planification de traitement (TPS) à partir de l'imageur portal (en anglais : Electronic Portal Imaging Device, EPID). L'acquisition est réalisée en mode continu avec le détecteur aS-1200 au silicium amorphe embarqué sur la machine TrueBeam STx (VARIAN Medical system, Palo Alto, USA). Les faisceaux ont une énergie de 10 MeV et un débit de 600 UM.min-1. La distance source-détecteur (DSD) est de 150 cm. Après correction des pixels défectueux, une étape d'étalonnage permet de convertir leur signal en dose absorbée dans l'eau via une fonction de réponse. Des kernels de correction sont également utilisés pour prendre en compte la différence de matériaux entre l'EPID et l'eau et pour corriger la pénombre sur les profils de dose. Un premier modèle de calcul a permis ensuite de rétroprojeter la dose portale en milieu homogène en prenant en compte plusieurs phénomènes : les photons diffusés provenant du fantôme et rajoutant un excès de signal sur les images, l'atténuation des faisceaux, la diffusion dans le fantôme, l'effet de build-up et l'effet de durcissement du faisceau avec la profondeur. La dose reconstruite est comparée à celle calculée par le TPS avec une analyse gamma globale (3% du maximum de dose et 3 mm de DTA). L'algorithme a été testé sur un fantôme cylindrique homogène et sur un fantôme de pelvis à partir de champs modulés en intensité (RCMI) et à partir de champs d'arcthérapie volumique modulés, VMAT selon l'acronyme anglais Volumetric Modulated Arc Therapy. Le modèle a ensuite été affiné pour prendre en compte les hétérogénéités traversées dans le milieu au moyen des distances équivalentes eau dans une nouvelle approche de dosimétrie plus connue sous le terme de " in aqua vivo " (1). Il a été testé sur un fantôme thorax et, in vivo sur 10 patients traités pour une tumeur de la prostate à partir de champs VMAT. Pour finir, le modèle in aqua a été testé sur le fantôme thorax avant et après y avoir appliqué certaines modifications afin d'évaluer la possibilité de détection de sources d'erreurs pouvant influencer la bonne délivrance de la dose au patient.[...]