Search

Background: Occult atrial fibrillation (AF) is one of the major causes of embolic stroke of undetermined source (ESUS). Knowing the underlying etiology of an ESUS will reduce stroke recurrence and/or unnecessary use of anticoagulants. Understanding cardioembolic strokes (CES), whose main cause is AF, will provide tools to select patients who would benefit from anticoagulants among those with ESUS or AF. We aimed to discover novel loci associated with CES and create a polygenetic risk score (PRS) for a more efficient CES risk stratification. Methods: Multitrait analysis of GWAS (MTAG) was performed with MEGASTROKE-CES cohort (n = 362,661) and AF cohort (n = 1,030,836). We considered significant variants and replicated those variants with MTAG p-value < 5 × 10−8 influencing both traits (GWAS-pairwise) with a p-value < 0.05 in the original GWAS and in an independent cohort (n = 9,105). The PRS was created with PRSice-2 and evaluated in the independent cohort. Results: We found and replicated eleven loci associated with CES. Eight were novel loci. Seven of them had been previously associated with AF, namely, CAV1, ESR2, GORAB, IGF1R, NEURL1, WIPF1, and ZEB2. KIAA1755 locus had never been associated with CES/AF, leading its index variant to a missense change (R1045W). The PRS generated has been significantly associated with CES improving discrimination and patient reclassification of a model with age, sex, and hypertension. Conclusion: The loci found significantly associated with CES in the MTAG, together with the creation of a PRS that improves the predictive clinical models of CES, might help guide future clinical trials of anticoagulant therapy in patients with ESUS or AF.

La hipertensió arterial és un factor de risc de deteriorament cognitiu (DC). Tradicionalment, aquest risc s'ha atribuït a les xifres mitjanes de pressió arterial (PA). No obstant, la PA està sotmesa a una gran variabilitat que pot ser estudiada a curt plaç (en 24 hores) mitjançant la monitorització ambulatòria de la pressió arterial (MAPA) o a llarg plaç amb les PA de diferents visites separades en el temps. Recentment, la variabilidad de la PA (VPA) s'ha associat, independentment de les xifres mitjanes de PA, a un major risc de DC i d'atròfia cerebral. Per determinar la VPA existeixen diferents índexs, com la desviació estàndard (DS), el coeficient de variació (CV) i l' Average Real Variability (ARV). Mentre que la relació entre la VPA a llarg plaç i el DC està ben establerta, els estudis sobre VPA a curt plaç i cognició mostren resultats discordants. A més, l'associació entre ambdós tipus de VPA i el deteriorament cognitiu lleu (DCL), estat cognitiu que precedeix a la demència, ha estat poc estudiada i no s'ha fet de forma prospectiva. L'objectiu d'aquesta tesi és estudiar la VPA a curt i llarg plaç en una cohort de pacients hipertensos i determinar prospectivament la seva associació amb el decliu cognitiu i amb les transicions entre els estats de normalitat cognitiva i DCL després de quatre anys de seguiment. També s'investiga l'associació de la VPA amb el grau d'atròfia cerebral temporal medial (ATM) a la RMN cranial. Es van avaluar 361 pacients hipertensos mitjançant dues visites separades quatre anys. A cada visita es va realitzar una avaluació cognitiva, una RMN cranial i una MAPA (utilitzada per a calcular la VPA a curt plaç). Es recolliren, també, les determinacions de PA realitzades en Atenció Primària entre ambdues visites per calcular la VPA a llarg plaç. A cada visita es va passar la Rating Scale-second edition (DRS-2) i cada subjecte es va clasificar en normalitat cognitiva o DCL. Entre ambdues visites es recolliren els casos de DCL incident. L'ATM va, La hipertensión arterial es un factor de riesgo para el deterioro cognitivo (DC). Tradicionalmente, este riesgo se ha atribuido a las cifras medias de presión arterial (PA). Sin embargo, la PA está sujeta a una gran variabilidad que puede ser estudiada a corto plazo (en 24 horas) mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) o a largo plazo con las PA de diferentes visitas separadas en el tiempo. Recientemente la variabilidad de la PA (VPA) se ha asociado, independientemente de las cifras medias de PA, a un mayor riesgo de DC y de atrofia cerebral. Para determinar la VPA existen diferentes índices, como la desviación estándar (DS), el coeficiente de variación (CV) y la Average Real Variability (ARV). Mientras que la relación entre la VPA a largo plazo y el DC está bien establecida, los estudios sobre VPA a corto plazo y cognición muestran resultados discordantes. Además, la asociación entre ambos tipos de VPA y el deterioro cognitivo leve (DCL), estado cognitivo que precede a la demencia, ha sido poco estudiada y no se ha hecho de forma prospectiva. El objetivo de esta tesis es estudiar la VPA a corto y largo plazo en una cohorte de pacientes hipertensos y determinar prospectivamente su asociación con el declive cognitivo y con las transiciones entre los estados de normalidad cognitiva y DCL tras cuatro años de seguimiento. También se investiga la asociación de la VPA con el grado de atrofia cerebral temporal medial (ATM) en la RMN craneal. Se evaluaron 361 pacientes hipertensos mediante dos visitas separadas cuatro años. En cada visita se realizó una evaluación cognitiva, una RMN craneal y una MAPA (usada para calcular la VPA a corto plazo). Se recogieron también las determinaciones de PA que se realizaron en Atención Primaria entre ambas visitas para calcular la VPA a largo plazo. En cada visita se pasó la Dementia Rating Scale-second edition (DRS-2) y cada sujeto fue clasificado en normalidad cognitiva o DCL. Entre ambas visitas se recogier, Hypertension is a risk factor for cognitive impairment (CI). Traditionally, this risk has been attributed to mean blood pressure (BP). However, BP blood pressure levels exhibit a great variability over time. Blood pressure variability (BPV) can be assessed in the short term (within 24 hours) using ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) or in the long term through BP measurements blood pressure measurements from different visits separated in time. Recently, BPV has been associated with a higher risk of CI and cerebral atrophy, regardless of the mean arterial pressure levels. Several indices have been proposed to measure BPV, such as the standard deviation (SD), the coefficient of variation (CV) and the Average Real Variability (ARV). The relationship between long-term BPV and CI is well established; however, studies assessing short-term BPV and cognition show conflicting results. Furthermore, the association between both types of VPA and mild cognitive impairment (MCI), a cognitive state that precedes dementia, has been assessed in few studies and has not been performed prospectively. The aim of this Thesis was to evaluate short-term and long-term BPV in a cohort of hypertensive patients and prospectively determine its association with cognitive decline and with cognitive changes between normal cognition states and MCI after four years of follow-up. The association of BPV with medial temporal cerebral atrophy (MTA) on cranial MRI was also investigated. 361 hypertensive patients were evaluated in two visits separated four years between them. A cognitive assessment, cranial MRI, and ABPM (used to calculate short-term VPA) were performed at each visit. BP determinations measured in Primary Care between both visits were also collected to calculate long-term BPV. In both visits, the Dementia Rating Scale-second edition (DRS-2) was performed and each subject was classified in cognitive normal state or MCI. Incident MCI patients between both visits were collected. The, Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Introducció: L'epilèpsia del lòbul temporal representa un dels subtipus més freqüents d'epilèpsia, freqüentment refractària. S'associa a una disfunció cognitiva multidomini que afecta particularment a la memòria i el llenguatge, tot i que també hi ha alteracions en funcions executives, atenció i velocitat de processament. L'alteració en les capacitats perceptives visoespacials no ha estat confirmada. Paral·lelament, s'ha descrit una pèrdua de volum cerebral que s'acompanya d'una disrupció progressiva de la substància blanca més enllà de l'àrea epileptogènica i que afecta múltiples xarxes neuronals. Estudis previs han demostrat correlacions entre els volums de substància gris temporal amb la memòria i el llenguatge específicament. Aquestes funcions s'han associat també a la pèrdua d'integritat d'alguns tractes de substància blanca. No obstant això, hi ha menys evidència que relacioni els canvis en volumetria tant en la substància gris com blanca amb el rendiment cognitiu multidomini i en particular amb altres funcions com les executives, atencionals i visoperceptives. Objectiu: l'objectiu de aquest treball és descriure els canvis existents en els volums cerebrals globals i regionals de substància gris i blanca i establir la seva correlació amb el rendiment cognitiu multidomini, incloent les funcions visoperceptives, atencionals i executives en pacients amb epilèpsia del lòbul temporal. També vam estudiar les possibles associacions de les característiques de l'epilèpsia amb el rendiment cognitiu i la pèrdua de volum cerebral. Mètodes: es va realitzar un estudi transversal que analitzava volums cerebrals globals i regionals extrets a partir d'estudis de ressonància magnètica cerebral, utilitzant seqüències ponderades en 3D T-1, comparant a 34 pacients amb epilèpsia del lòbul temporal amb 30 controls sans, utilitzant models de regressió lineal ajustats per edat i sexe. Els volums cerebrals dels pacients es van correlacionar amb els paràmetres neuropsicològics estandardi, Introducción: La epilepsia del lóbulo temporal representa uno de los subtipos más frecuentes de epilepsia, frecuentemente refractaria. Se asocia a una disfunción cognitiva multidominio que afecta particularmente a la memoria y el lenguaje, aunque también existen alteraciones en funciones ejecutivas, atención y velocidad de procesamiento. La alteración en las capacidades perceptivas visoespaciales no ha sido confirmada. Paralelamente, se ha descrito una pérdida de volumen cerebral que se acompaña de una disrupción progresiva de la sustancia blanca más allá del área epileptogénica y que afecta a múltiples redes neuronales. Estudios previos han demostrado correlaciones entre los volúmenes de sustancia gris temporal con la memoria y el lenguaje específicamente. Estas funciones se han asociado también a la pérdida de integridad de algunos tractos de sustancia blanca. Sin embargo, existe menos evidencia que relacione los cambios en volumetría tanto en la sustancia gris como blanca junto con el rendimiento cognitivo multidominio y en particular con otras funciones como las ejecutivas, atencionales y visoperceptivas. Objetivo: el objetivo del presente trabajo es describir los cambios existentes en los volúmenes cerebrales globales y regionales de sustancia gris y blanca y establecer su correlación con el rendimiento cognitivo multidominio, incluyendo las funciones visoperceptivas, atencionales y ejecutivas en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. También estudiamos las posibles asociaciones de las características de la epilepsia con el rendimiento cognitivo y la pérdida de volumen cerebral. Métodos: se realizó un estudio transversal que analizaba volúmenes cerebrales globales y regionales extraídos a partir de estudios de resonancia magnética cerebral, utilizando secuencias ponderadas en 3D T-1, comparando a 34 pacientes con epilepsia del lóbulo temporal con 30 controles sanos, utilizando modelos de regresión lineal ajustados por edad y sexo. Los volúmenes cerebrales, Introduction: Temporal lobe epilepsy represents one of the most frequent subtypes of epilepsy in adults, with a significant percentage of patients evolving to refractory epilepsy. This type of epilepsy is associated with a multidomain cognitive dysfunction that particularly affects memory and language, although alterations in executive functions, attention and processing speed have also been described. Impaired perceptual abilities and visuospatial memory have not been firmly established in these patients. In parallel, a loss of brain volume accompanied by a white matter disruption has been described, which extends beyond the epileptogenic area progressively involving multiple neural networks. Previous studies have shown correlations between the volumes of temporal lobe gray matter and memory and language functions specifically. These functions have also been associated with the white matter integrity in different tracts that are extensively affected in these patients. However, there is less evidence regarding the relationship between white and gray matter volume changes and multidomain cognitive performance. Particularly in relation to other skills such as executive, attentional and visuoperceptual functioning, which have been less studied in this setting. Objective: the aim of the present work is to describe the existing changes in the global and regional brain volumes of gray and white matter and to establish its correlation with multidomain cognitive performance beyond memory and language, including visual-perceptual, attentional and executive functions in patients with temporal lobe epilepsy. We also sought to find the possible impact of epilepsy characteristics on cognitive performance and brain volumes. Methods: we carried out a cross-sectional study that analyzed data on global and regional brain volumes extracted from brain magnetic resonance imaging studies, using 3D T-1 weighted sequences, comparing 34 patients with temporal lobe epilepsy with 30 healthy

Introducció L'abordatge diagnòstic de la causa de l'ictus isquèmic és d'especial importància atès que les recurrències són habitualment fruit de la mateixa patologia que l'ictus previ. Fins a un 25% dels ictus són catalogats com ictus criptogènic o de causa desconeguda després d'un ingrés hospitalari. L'objectiu és implementar un protocol diagnòstic en la fase aguda de l'ictus criptogènic que identifiqui etiologies d'alt potencial embolígeno causants d'ictus severs per a l'optimització de la prevenció secundària de l'ictus. mètodes: Anàlisi prospectiu de pacients amb ictus criptogénicos amb disseny d'estratègies per a la detecció de fonts embòliques, Es va avaluar en un cohort de pacients la monitorització cardíaca amb Holter tèxtil d'inici precoç en fase hospitalària i de manera continuada fins a complir 28 dies de monitorització ambulatòria. Es van analitzar la taxa de detecció de Fibril·lació Auricular (FA) i els marcadors predictius de detecció mitjançant una anàlisi multimodal combinant predictors clínics, de neuroimatge i cardíacs basals de cada pacient. En una altra cohort de pacients es va avaluar la utilitat de la ecocardioscopia de mà ultra portàtil per a la detecció de cardiopaties embolígenes majors identificades com a fracció d'ejecció severament deprimides o valvulopaties embolígenes i la seva fiabilitat pel que fa a l'estudi ecocardiogràfic estàndard, es van analitzar els predictors de detecció de fonts cardioembólicas gran mitjançant estudis ecocardiogràfics focalitzats en la fase aguda de l'ictus criptogènic. resultats Entre 296 pacients, 264 pacients van completar el monitoratge amb una taxa de detecció de FA paroxística de l'23,1% (61/264) després de monitorització durant 28 dies de manera precoç i contínua. Els pacients amb detecció de FA van ser més grans [odds ratio (OR) 1.04, interval de confiança 95% (CI) 1.01-1.08], van tenir majors taxes de transformació hemorràgica (OR 4.03, 95% CI 1.44-11.22), van presentar major detecció d'oclusió de gra, Introducción El abordaje diagnóstico de la causa del ictus isquémico es de especial importancia dado que las recurrencias son habitualmente fruto de la misma patología que el ictus previo. Hasta un 25% de los ictus son catalogados como ictus criptogénico o de causa desconocida tras un ingreso hospitalario. El objetivo es implementar un protocolo diagnóstico en la fase aguda del ictus criptogénico que identifique etiologías de alto potencial embolígeno causantes de ictus severos para la optimización de la prevención secundaria del ictus. Métodos: Análisis prospectivo de pacientes con ictus criptogénicos con diseño de estrategias para la detección de fuentes embólicas, Se evaluó en un cohorte de pacientes la monitorización cardiaca con Holter textil de inicio precoz en fase hospitalaria y de manera continuada hasta cumplir 28 días de monitorización ambulatoria . Se analizaron la tasa de detección de Fibrilación Auricular (FA) y los marcadores predictivos de detección mediante un análisis multimodal combinando predictores clínicos, de neuroimagen y cardíacos basales de cada paciente. En otra cohorte de pacientes se evaluó la utilidad de la ecocardioscopia de mano ultra portátil para la detección de cardiopatías embolígenas mayores identificadas como fracción de eyección severamente deprimidas o valvulopatías embolígenas y su fiabilidad con respecto al estudio ecocardiográfico estándar, se analizaron los predictores de detección de fuentes cardioembólicas mayores mediante estudios ecocardiográficos focalizados en la fase aguda del ictus criptogénico. Resultados Entre 296 pacientes, 264 pacientes completaron la monitorización con una tasa de detección de FA paroxística del 23,1% (61/264) tras monitorización durante 28 días de manera precoz y continua. Los pacientes con detección de FA fueron mayores [odds ratio (OR) 1.04, intervalo de confianza 95% (CI) 1.01-1.08], tuvieron mayores tasas de transformación hemorrágica (OR 4.03, 95% CI 1.44-11.22), presentaron mayor detecc, Introduction: The diagnostic approach to the cause of ischemic stroke is of special importance, because stroke recurrences are usually the result of the same pathology as the previous one, up to 25% of strokes are classified as cryptogenic stroke or of unknown cause after hospital admission. The objective is to implement a diagnostic protocol in the acute phase of cryptogenic stroke to identify etiologies of high embolic potential that cause severe strokes for the optimization of secondary stroke prevention. Methods: Prospective analysis of patients with cryptogenic strokes to analyze strategies designed for the detection of embolic sources. In a cohort of patients, cardiac holter textile monitoring was assessed at the early onset of the acute stroke in the hospital phase, and continuously monitoring was carried until 28 days of outpatient stage. The detection rate of Atrial Fibrillation and the predictive detection markers were analyzed by means of a multimodal analysis combining different clinical, neuroimaging and baseline cardiac predictors of each patient. In another cohort of patients, the utility of ultra-portable hand-held echocardiography was evaluated for the detection of major cardio embolic heart disease, that were identified as severely depressed ejection fraction or embolic valve disease. It has been evaluated the reliability of hand held echocardiography in comparison to the standard echocardiographic study as well as the predictors of major cardioembolic source detection. Results Among 296 patients, 264 patients completed monitoring with a paroxysmal AF detection rate of 23.1% (61/264) after early and continuous monitoring for 28 days. Patients with detection of AF were older [odds ratio (OR) 1.04, 95% confidence interval (CI) 1.01-1.08], had higher rates of hemorrhagic transformation by neuroimaging (OR 4.03, 95% CI 1.44-11.22), presented greater detection of large intracranial vessel occlusion (OR 4.29, 95% CI 2.31-7.97) (P <0.0001), had larger ind, Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina