Search

Background: The mitotic activity index (MAI) is a strong prognosticator in node-negative invasive breast cancer patients. Recently, a correlation between the MAI and specific chromosomal aberrations at chromosome 1p was described.Methods: Analysis of MAI, immunohistochemical staining patterns for proliferation-associated phosphohistone H3 (PPH3), phosphorylated ERK1/2, p21, cyclin E, Ki67 and cyclin D1 proteins; and prognosis in 158 adjuvant chemotherapy-treated T1-2N0M0 invasive breast cancer patients, analysis of LOH at 1p31 (including ARHI) using the dinucleotide repeats D1S207, D1S430 and D1S464 in 76 patients. Single and multivariate survival analysis was used to evaluate the importance of the various markers tested.Results: LOH at 1p31 did not correlate with MAI nor provide prognostic information. Phosphohistone H3 was the best prognosticator for patients in all age groups with 20 year distant metastasis free survival of distant metastases 93% vs. 72% respectively (p = 0.004, HR = 4.5). In multivariate analysis, phosphohistone H3 < 13 vs. ≥13 exceeded the prognostic value of the mitotic activity index.Conclusions: LOH at 1p31 is common in breast cancer, and correlates with loss of proliferation-associated proteins, but not with MAI, PPH3 or prognosis. PPH3 is the best prognosticator in this study group of adjuvant chemotherapy-treated lymph node-negative breast cancer patients.

Brystkreft er den mest vanlige krefttypen blant kvinner i Norge. Ca. 60 % av disse er lymfeknute negative. På bakgrunn av tumor grad, størrelse og østrogen reseptor klassifiseres i dag 85 % av alle pre-menopausale lymfeknute negative brystkreft pasienter i høyrisikogruppen som får adjuvant behandling. Dette innebærer en stor grad av overbehandling for kun 30% av disse kvinner får spredning. Mitose aktivitets indeks (MAI) er en målestokk for proliferasjon og den sterkeste prognostiske faktor for lymfeknute-negative brystcarcinomer. For denne gruppen pasienter har en studie vist at sjansen for tilbakefall er 2,5 ganger større i gruppen MAI >=10 enn i gruppen MAI=10. ARHI/Noey2 er et maternalt imprintet tumor suppressor gen lokalisert til 1p31. LOH på det paternale allelet vil føre til fullstendig inaktivering av genet. Ekspresjon av dette genet har en bremsende effekt på cellevekst. I et forsøk på å finne en forklaring på hva som gjør MAI til en sterk prognostisk faktor ble det gjort LOH analyser med microsatellite markører på 1p31. Det ble brukt DNA fra formalinfiksert parafininnstøpt vev fra en gruppe pasienter med lymfeknute negative, infiltrerende, ductale brystcarcinom. I arbeidet med å isolere DNA ble det prøvd ut 3 forskjellige metoder. Det ble gjort immunhistokjemi på TMA snitt fra 420 pasienter med infiltrerende ductale brystcarcinom. Det ble brukt antistoff for noen av effektorene for ARHI, p21WAF1/CIP1, cyclinD1 og MAPK, i tillegg til østrogen og progesteron reseptor og Ki67. Det ble funnet en korrelasjon mellom LOH på 1p31 og nedsatt p21WAF1/CIP1, men ingen korrelasjon mellom LOH på 1p31 og cyclinD 1 eller MAPK. Det ble heller ikke funnet noen korrelasjon mellom LOH på 1p31 og MAI. De immunhistokjemiske analysene viste at i gruppen med høy ekspresjon av cyclinD1 var det like store grupper med positiv og negativ ekspresjon av p21WAF1/CIP1. I tillegg ble det påvist en korrelasjon mellom negativ ekspresjon av Ki67 og positiv ekspresjon av cyclinD1.