Search

The purpose of this work is the synthesis of an annelated with pyrimidine system at position 2–3 of the diazepine cycle and the study of the affinity of the synthesized compound for the central benzodiazepine receptors (CBDR) and peripheral benzodiazepine receptors (PBDR) of the CNS, as well as, in the future, the study of pharmacological properties. The synthesis of 8-bromo‑11-methyl‑6-phenyl‑11-pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepine II was carried out by heating 7-bromo‑1-methyl‑5-phenyl‑1,3-dihydro‑2Н‑1,4-benzodiazepin‑2-one I with formamide in a solution of phosphorus oxychloride. The structure of compound II was confirmed by mass spectrometry and 1H NMR spectroscopy, as well as by X‑ray diffraction analysis. 1Н NMR spectrum was recorded in ~2% solution of the compound in CDCl3 on the Bruker (300 MHz), internal standard TMS. Mass spectrum of the compound was obtained by electron impact on an mass spectrometer, “MX‑1321”, ionizing voltage 70 eV, ionizationchamber temperature 220 °C. The X‑ray diffraction study of the single crystal was carried out on a KUMA‑4CCD diffractometer using MoKa – radiation with ω-scanning at 100 K. The affinity of compound II to the central and peripheral benzodiazepine receptors of the CNS was studied by radioligand analysis. The experiment was carried out on nonpedigreed male rats with mass 180–220 g. The following radioligands were used: [3H]flumazenil (CBDR) and [3H]RK 11195 (PBDR). As a result of radioligand studies, it was found that compound II at a concentration of 1 10–6 M inhibits the specific binding of the radioligand [3H]flumazenil to CBDR by 43.7%, which indicates the presence of a moderate affinity for CBDR. It was also found that compound II at a concentration of 1 10–6 M inhibits the specific binding of the radioligand [3H]RK 11195 with PBDR by 3.7%, which indicates the practical absence of affinity for PBDR. The presence of a moderate affinity of compound II for CBDR and the selectivity of the binding of this compound to CBDR with respect to PBDR is of interest for further studies of this class of compounds as potential anxiolytics of a new type., Взамодією 7-бром‑1-метил‑5-феніл‑1,3-дигідро‑2Н‑1,4-бенздіазепін‑2-ону з формамідом в присутності хлорокису фосфору синтезовано 8-бром‑11-метил‑6-феніл‑11-піримідо[4,5-b] [1,4]бензодіазепін, будову якого підтверджено методами мас-спектрометрiї, 1Н ЯМР спектроскопії, а також рентгеноструктурним аналізом. Вивчено афінітет синтезованої сполуки до центральних і периферичних бензодіазепінових рецепторів ЦНС.

The actuality of the antivirals design and synthesis capable to the reproduction inhibition of emerging and mutated viruses is now especially evident against the background of the SARSCoV-2 outbreak in the world. New 6- and 7-aminomethyl-11H-indeno[2,3-b]quinoxalin-11-ones (AMIQ) were synthesized to obtain new DNA intercalators with the expected antiviral activity caused of their ability to intercalate DNA. The synthesis was performed by condensation of ninhydrin with 2,3- and 3,4-diaminotoluenes, followed by N-bromosuccinimide bromination and amino-debromination by the action of an excess of secondary amines on the corresponding bromomethyl derivatives. The structures of the synthesized compounds were confirmed by mass spectrometry and IR-spectroscopy. The molecular ion peaks present at the mass spectra of all compounds, m/z values of fragmentation ions correspond to the trivial fragmentation rote; absorption bands in the IR spectra correspond to the presented functional groups. All synthesized AMIQ demonstrate the ability to compete with ethidium bromide for DNA binding sites, which is typical for DNA intercalators. The AMIQ affinity to DNA was investigated by this method and appeared as close to that of amixine (lgKa =5.7 – 6.8). The amino groups’ structure and the position of the substituent do not significantly affect the affinity at P < 0.05. AMIQ toxicity was evaluated in a 24-hour toxicity test against A. parthenogenetica, in which these compounds were less toxic than amixine in most cases with –lgLC50 values less than 4. Obtained results testify to perspectivity of the further AMIQ and their analogs investiagations as potential broad spectra antiviral agents., Синтезовані нові похідні інденохіноксаліну – 6-амінометил-11H-індено[1,2-b]хіноксалін-11-они та 7-амінометил-11H-індено[1,2-b]хіноксалін-11-они, показано, що вони є інтеркаляторами ДНК з афінітетом на рівні противірусного агенту та індуктору інтерферону аміксину та в цілому менш токсичні за нього, що зумовлює доцільність їх подальшого дослідження як потенційних противірусних агентів.

Синтезовані потенційні ліганди 5-НТ1А рецепторів – арилпіперазини, які в якості термінальних фрагментів мали залишки тетрагідропіримідинів, сполуки (1-6) та дигідропримідину (7). Структури сполук1-7 були підтверджені методами ІЧ-спектроскопії, мас-спектрометрії та спектроскопії 1Н-ЯМР. Речовини 2, 3, 4 та 7 інгібували специфічне зв’язування радіоліганду [3H]8-OH-DPAT з 5-НТ1А рецепторами і мають виразний афінітет до цих рецепторів. За тестом конфліктної ситуації сполуки 1-5 та 7 проявили анксіолітичні властивості. При цьому фенілпіперазиніл- та о-олілпіперазинілбутил-4-метил-5-ізо-пропіл-1,2,3-6-тетрагідропіримідин-2-тіо-6-они (1 та 2) за рівнем анксіолітичної активності пе-ревершили відомий препарат буспірон. Відсутність цього виду активності у сполуки 6, мабуть, обумовлена відмінністю замісників у атома N1 піримідинового ядра сполуки 6 та решти сполук цього ряду. Вивчення актопротекторної активності в умовах гіпертермії показало, що всі сполуки за тривалістю плавання перевищували препарат порівняння бемітил. Для всіх сполук були визначені дози ЕД50, які знаходились в інтервалі від 0,04 до 1,0 мг/кг. Показано, що найбільш активною серед вивчених речовин була сполука 3, яка в дозі ЕД50 0,04 мг/кг у 2,2 рази (на 122%) збільшувала тривалість плавання щурів порівняно з бемітилом. Деякі сполуки у дозі 15 мг/кг проявили антигіпоксичну активність на моделях гемічної (сполуки 2-4, 7) та нормобаричної гіпоксії (сполуки 1, 2, 6) і перевищували за активністю бемітил (33,5 мг/кг). Синтезовані сполуки є малотоксичними, значення їх LD50 – 150-250 мг/кг., In this study the potential ligands of 5-HT1A receptors – arylpiperazines containing the residues of tetrahydropyrimidine as terminal fragments, compounds (1-6) and dihydropyrimidine – (7) have been synthesized. The structures of compounds 1-7 have been confi rmed by IR-spectroscopy, mass spectrometry and 1H-NMR-spectroscopy. Substances 2, 3, 4 and 7 inhibit the specifi c binding of the radioligand [3H]8-OH-DPAT with 5-HT1A receptors; it has been found that they have a pronounced affi nity for these receptors. In the confl ict situation test compounds of 1-5 and 7 showed anxiolytic properties, whereas phenylpiperazinil- and о-tolylpiperazinilbutyl-4-methyl-5-izopropyl-1,2,3,-6-tetrahydropyrimidine-2-thio-6-ones (1 and 2) exceeded the known drug buspirone by the level of the anxiolytic activity. The absence of this activity in compound 6 is probably due to the differences of substituents at N1 atom of the pyrimidine nucleus of compound 6 and other compounds of this series. It has been shown that on the model of hyperthermia all of these compounds in the dose range of 0.04-0.1 mg/kg possessed a high actoprotective activity increased the rat capacity work by 1.4-2.5 times compared to the control. The most active compound 3 in the ED50 dose of 0.04 mg/kg increased the duration of swimming in rats by 2.2 times (122%) compared to bemithylum. Some of the compounds (15 mg/kg) showed antihypoxic activity on the models of hemic (compounds 2-4, 7) and normobaric hypoxia (compounds 1, 2, 6) and exceeded bemithylym (33.5 mg/kg) by their activity. The compounds synthesized are low toxic with the LD50 value of 150-250 mg/kg., Синтезированы потенциальные лиганды 5-НТ1А рецепторов – арилпиперазины, содержащие в качестве терминальных фрагментов остатки тетрагидропиримидинов, соединения (1-6) и дигидропиримидина (7). Структуры соединений 1-7 были подтверждены методами ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии и спектроскопии 1Н-ЯМР. Вещества 2, 3, 4 и 7 ингибировали специфическое связывание радиолиганда [3H]8-OH-DPAT с 5-НТ1А рецепторами и обладали аффинитетом к этим рецепторам. По тесту конфликтной ситуации соединения 1-5 и 7 проявили анксиолитические свойства. При этом фенилпиперазинил- и о-толилпиперазинилбутил-4-метил-5-изо-пропил-1,2,3-6-тетрагидропиримидин-2-тио-6-оны (1 и 2) по уровню анксиолитической активности превзошли известный препарат буспирон. Отсутствие этого вида активности у соединения 6, по-видимому, обусловлено различием заместителей у атома N1 пиримидинового ядра соединения 6 и остальных соединений этого ряда. Изучение актопротекторной активности в условиях гипертермии показало, что соединения 1-7 по продолжительности плавания превосходили препарат сравнения бемитил. Для всех соединений были определены дозы ЕД50, которые находились в интервале от 0,04 до 1,0 мг/кг. Самое активное соединение 3 в дозе ЕД50 0,04 мг/кг в 2,2 раза (на 122%) увеличивает продолжительность плавания крыс по сравнению с бемитилом. Некоторые соединения в дозе 15 мг/кг проявили антигипоксическую активность на моделях гемической (соединения 2-4, 7) и нормобарической гипоксии (соединения 1, 2, 6) и превосходили по активности бемитил (33,5 мг/кг). Синтезированные соединения малотоксичны, значения их LD50 – 150-250 мг/кг

Известно, что гетарил(арил)пиперазины обладают выраженными нейрофармакологическими (анксиолитическими, антидепрессивными, нейролептическими и др.) свойствами. В развитии исследований взаимосвязи между структурой и свойствами N-(арилпиперазинил)бутилимидов бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-эндо-эндо-2,3-дикарбоновой кислоты (соединения 1-5) в этой работе мы изучили нейрофармакологические свойства и их аффинитет к D2 и 5-HT1A рецепторам. Методом радиолигандного связывания было установлено, что арилпиперазины 1-5 обладают высоким аффинитетом к D2 и 5-НТ1А рецепторам. Установлено, что все изученные соединения обладают выраженными седативными и нейролептическими свойствами. Синтезированные соединения (1-5) проявили дозозависимый фармакологический эффект: в низких дозах (5 мг/кг) у м-толильных производных на модели «Конфликтная ситуация» в опытах на крысах обнаружен анксиолитический эффект на уровне буспирона (10 мг/кг), а в более высокой дозе (10 мг/кг) все изученные соединения на модели индукции каталепсии «Восковая гибкость» проявили выраженную антипсихотическую активность. Соединения этого ряда в дозе 10 мг/кг снижали на 33,7-86,5% апоморфин-стереотипное поведение животных, как и рефренс-препарат галоперидол. Синтезированные соединения малотоксичны, значения их LD50 ≥ 300 мг/кг., Відомо, що гетарил(арил)піперазини володіють важливими нейрофармакологічними (анксіолітичними, антидепресивними, нейролептичними та ін.) властивостями. У розвитку досліджень взаємозв’язку між структурою та властивостями N-(арилпіперазиніл)бутилімідів біцикло [2.2.1] гепт-5-ен-ендо-ендо-2,3-дикарбонової кислоти (сполуки 1-5) у цій роботі ми вивчили нейрофармакологічні властивості та їх афінітет до D2 і 5-HT1A рецепторів. Методом радіолігандного зв’язування було встановлено, що арилпіперазини 1-5 володіють високим афінітетом до D2 і 5-НТ1А рецепторам. Сполуки 1-5 проявили виразні седативні та нейролептичні властивості. Показано, що синтезовані сполуки (1-5) проявили дозозалежний ефект. У низьких дозах (5 мг/кг) тільки м-толільні похідні за методом «Конфліктна ситуація» у дослідах на щурах проявили анксіолітичний ефект на рівні буспірону. А у більш високій дозі (10 мг/кг) – антипсихотичну активність на моделі індукції каталепсії «Воскова гнучкість». Сполуки цього ряду в дозі 10 мг/кг знижують на 33,7-86,5% апоморфін-стереотипну поведінку тварин як референс-препарат галоперидол. Всі вивчені сполуки малотоксичні, значення їх LD50 ≥ 300 мг/кг., It is known that hetaryl(aryl)piperazines possess important neuropharmacological (anxiolytic, antidepressant, neuroleptic, etc.) properties. In the process of studying the relationship between the structure and properties of N-(arylpiperazinyl) butylimides bicyclo[2.2.1]gept-5-en-endo-endo-2,3-dicarbonic acid (compounds 1-5) the neuropharmacological properties and their affinity for D2 and 5-HT1A receptors have been studied in this work. It has been determined by the radioligands method that arylpiperazines 1-5 possess the high affinity for D2 and 5-HT1A receptors. Compounds 1-5 have been found to have the marked sedative and neuroleptic properties. The compounds (1-5) synthesized revealed a dose-dependent pharmacological effect. In lower doses (5 mg/kg) on the model of the conflict test in rats m-tolyl derivatives had the same anxiolytic effect as buspirone (10 mg/kg); in higher doses (10 mg/kg) all compounds revealed the neuroleptic activity on the model of “Waxy flexibility” catalepsy induction. Compounds of this series in the dose of 10 mg/kg reduced the apomorphine-induced stereotypic behaviour by 33.7-86.5% in rats, as well as a refrence drug haloperidol. All of these compounds are nontoxic, the value of their LD50 ≥ 300 mg/kg.