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Although small airway disease is a feature of asthma, its association with relevant asthma outcomes remains unclear. The ATLANTIS study was designed to identify the combination of physiological and imaging variables that best measure the presence and extent of small airway disease in asthma, both cross-sectionally and longitudinally. In this longitudinal analysis, we evaluated which small airway parameters studied were most strongly associated with asthma control, exacerbations, and quality of life.In this observational cohort study, participants with mild, moderate, or severe stable asthma were recruited between June 30, 2014, and March 3, 2017, via medical databases and advertisements in nine countries worldwide. Eligible participants were aged 18-65 years with a clinical asthma diagnosis for at least 6 months. Participants were followed up for 1 year, with visits at baseline, 6 months, and 12 months. Physiological tests included spirometry, lung volumes, impulse oscillometry, multiple breath nitrogen washout (MBNW), and percentage decrease in forced vital capacity during methacholine challenge. CT densitometry was performed to evaluate small airway disease. We examined the associations between these measurements and asthma exacerbations, asthma control, and quality of life using univariate and multivariate analyses. A composite ordinal score comprising percent predicted R5-20 (resistance of small-to-mid-sized airways), AX (area of reactance), and X5 (reactance of more central, conducting small airways at 5 Hz) was constructed.773 participants (median age 46 years [IQR 34-54]; 450 [58%] female) were included in this longitudinal study. Univariate analyses showed that components of impulse oscillometry, lung volumes, MBNW, and forced expiratory flow at 25-75% of FVC were significantly correlated with asthma control and exacerbations (Spearman correlations 0·20-0·25, p0·0001 after Bonferroni correction). As a composite of impulse oscillometry, the ordinal score independently predicted asthma control and exacerbations in a multivariate analysis with known exacerbation predictors. CT parameters were not significantly correlated with asthma control, exacerbation, or quality of life.Small airway disease, as measured by physiological tests, is longitudinally associated with clinically important asthma outcomes, such as asthma control and exacerbations.Chiesi Farmaceutici.

Die Histologie stellt den Goldstandard bei der Darstellung und Analyse des Lungengewebes dar. Aus der mechanisch-destruktiven Gewebepräparation resultieren Artefake und eine Probenzerstörung. Auch gelingt nur eine indirekte Erfassung der dritten Dimension aus 2D-Schnitten. Radiologische Techniken besitzen demgegenüber den Vorteil einer nichtdestruktiven Abbildung. Limitierend war bislang die Auflösung, welche keine Visualisierung der Alveolen ermöglichte. Die Technik der Mikro-CT erlaubt eine nichtdestruktive und hochauflösende, kontinuierliche Untersuchung kleiner Proben. Grundsätzlich ist ein Erhalt der Alveolararchitektur aufgrund der Forminstabilität und Elastizität der Lunge schwierig. Auch besitzen die dünnen Alveolarwände keinen ausreichenden Röntgenkontrast. Ziel war die Entwicklung einer Methodik zur Darstellung und morphometrischen Analyse der pulmonalen Mikrostrukturen in der Mikro-CT. Fünf linke Schweinelungen und eine humane Lunge werden durch Formalindampfbeatmung in Inspirationslage fixiert. Nach Schneiden in Scheiben werden subpleurale Gewebezylinder entnommen (Durchmesser 8 mm, Höhe 10 mm). Diese werden einer Osmiumtetroxid-Kontrastierung, chemischen Entwässerung und Kritisch-Punkt-Trocknung unterzogen. Im Mikrotomographen werden von jeder Probe 900 Querschnittsbilder des Lungengewebes bei einer Auflösung von 18 µm generiert. Die isotropen Datensätze (9 µm Voxelgröße) bilden die Grundlage für zwei- und dreidimensionale Rekonstruktionen. Nach dem Scannen werden die Proben zusätzlich histologisch aufgearbeitet und 8 µm dicke Serienschnitte angefertigt. Basierend auf etablierten stereologischen Techniken erfolgt die quantitative Untersuchung der Alveolen in mikrotomographischen und histologischen Schnittbildern. Zudem werden basierend auf den Volumendatensätzen der Mikro-CT Strukturparameter mittels einer semiautomatischen Analysesoftware gewonnen. Die Übereinstimmung der Methoden wird mittels Regressions- und Bland-Altman-Analyse geprüft. Mit der Formalindampffixierung und dem Einsatz elektronenmikroskopischer Techniken gelingt ein optimaler Strukturerhalt mit homogen kontrastierten und vollständig getrockneten, luftgefüllten Lungenzylindern. Die Mikro-CT ermöglicht eine der Lichtmikroskopie vergleichbare Darstellung bis zu den einzelnen Alveolen. Beim Bildpaarvergleich Histologie - Mikro-CT zeigt sich eine hohe Übereinstimmung. In der nichtdestruktiven Mikro-CT treten bei nur 2,1 % der Schnittbilder Aufhärtungsartefakte auf. Demgegenüber weisen präparationsbedingt 66,5 % der histologischen Schnitte strukturelle Gewebealterationen auf. Zur Abschätzung des Einflusses der unterschiedlichen Präparationen werden die am mikrotomographischen und histologischen Schnitt auf stereologischer Basis ermittelten Werte alveoläre Oberflächendichte und Alveolardurchmesser verglichen. Die Werte für die alveoläre Oberflächendichte (33,47±1,91 /mm bzw. 35,47±2,4 /mm) differieren signifikant zwischen mikrotomographischen und histologischen Schnittbildern mit konstant niedrigeren Werten in der Mikro-CT (Korrelation r=0,72; p=0,018); die Übereinstimmung im Bland-Altman-Plot beträgt 2±1,6 /mm. Die Werte für den mittleren Alveolardurchmesser (135,8±15,0 µm bzw. 135,7±14,5 µm) differieren demgegenüber nicht signifikant bei guter Korrelation (r=0,97; p