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Historisch gesehen wurde allogen stammzelltransplantierten Patienten auf Intensivstation eine sehr schlechte Prognose nachgesagt. Diese Arbeit untersucht diese Annahme anhand eines modernen Patientenkollektivs und versucht, prognostische Faktoren bezüglich des Überlebens zu identifizieren.

Bei dem Immunsuppressivum Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) handelt es sich um eine aufgereinigte, polyklonale Immunglobulin-G-Fraktion, die aus tierischem (Kaninchen-) Serum gewonnen wird. Diese führen zu einer in vivo Elimination, der durch die Antikörper markierten, immunologisch aktiven Zellpopulationen (T-Zellen, NK- Zellen und B-Zellen). ATG wird vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (Graft-versus-Host-Disease, GvHD), eine der schwerwiegendsten Komplikationen der allogenen Stammzelltransplantation (SZT), prophylaktisch eingesetzt. Nach aktueller Studienlage korreliert der Einsatz von ATG mit niedrigeren Raten akuter und chronischer GvHD. Allerdings lässt eine neuere Studie von Soiffer et al. erhöhte Rezidiv- und- Infektionsraten vermuten, so dass in dieser Studie im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) nicht profitiert wird. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der Gabe von ATG auf transplantations-assoziierte Parameter und Infektionskonstellationen zu untersuchen. Auf diese Weise soll die Prognose von Patienten nach SZT, sowohl in Bezug auf die Morbidität als auch quo ad vitam weiter verbessert werden. Mittels retrospektiver Datenerhebung wurden 953 SZT analysiert, die zwischen Januar 2005 und August 2017 in der Inneren Medizin II des Universitätsklinikums Tübingen durchgeführt worden waren. Von diesen hatten 59,9% ATG als Teil der immunsupressiven Therapie erhalten. An dieser Stelle sei explizit noch einmal darauf hingewiesen, dass ausschließlich ATG Grafalon® Neovii® in der Gruppe ATG ausgewertet wurde. Es zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Verwendung von ATG auf das Risiko und die Inzidenz des Auftretens sowohl einer akuten (p

In dieser retrospektiven Studie wurden neben dem Vergleich zweier Messmethoden [quantitative Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) und pp65-Antigen��mie] f��r den Nachweis einer Zytomegalievirus (CMV)-Replikation in Abh��ngigkeit von der in-vivo-T-Zell-Depletion mit Antithymozyten-Globulin (ATG), der Einfluss der CMV-Replikation, des CMV-Serostatus von Patient und Spender, des Krankheitsstadiums und der Immunprophylaxe mit ATG auf das h��matologische Rezidiv bei 687 Patienten mit der Diagnose einer akuten myeloischen Leuk��mie (AML) nach allogener Stammzelltransplantation (SZT), untersucht. In einer Multivarianz-analyse wurde zus��tzlich zu den vorgenannten Faktoren, der Einfluss der akuten und chronischen Transplantat-gegen-Wirt Reaktion (GvHD), der Intensit��t des Konditio-nierungsregimes und der spezifischen Patienten- und Spendercharakteristika auf die nicht Rezidiv-bedingte Mortalit��t (NRM), das Ereignis-freie ��berleben (EFS) und das Gesamt��berleben (OS) ��ber einen Zeitraum von 60 Monate nach der SZT analysiert. Bei dem Endpunkt der viralen Replikation zeigte sich eine signifikant erh��hte Replikationsrate bei Patienten, die ATG erhielten, unabh��ngig von der verwendeten Messmethode. Eine signifikant erh��hte Detektionsrate konnte mit der qPCR-Methode f��r der Gesamtkohorte und die Patienten, die ATG erhielten, nachgewiesen werden. Eine ��ber 60 Monate anhaltende, hochsignifikante Reduktion der Rezidivinzidenz konnte in der Gesamtkohorte und deutlicher, in der Patientengruppe, die keine Immuprophylaxe mit ATG erhielt, beobachtet werden. Dieser Effekt widerspiegelt sich insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, als auch in fr��hen Stadien bei Patienten, die keine ATG Immunprophylaxe erhielten. Zu diesem antileuk��mischen Effekt trug ein positiver CMV-Serostatus des Spenders als unabh��ngiger Einflussfaktor signifikant bei. Als einzig relevante Einflussfaktoren der NRM konnten das Auftreten einer akuten GvHD, das Patientenalter und der Fremdspenderstatus identifiziert werden. EFS und OS wurden allein durch das Krankheitsstadium und das Auftreten einer chronischen GvHD signifikant beeinflusst. Zusammenfassend erm��glicht die vorliegende Arbeit ein erweitertes Verst��ndnis von Einflussfaktoren auf die komplexe antileuk��mische Wirkung einer CMV-Replikation bei Patienten mit AML nach allogener SZT., In this single-center, retrospective study, we compared two detection methods of cytomegalovirus (CMV) viremia [quantitative polymerase chain reaction (qPCR) and pp65 antigenemia] after allogeneic stem cell transplantation (SCT) with regard to immunoprophylaxis with antithymocyte globulin (ATG), and investigated the effects of CMV replication, CMV serostatus of patient and donor, disease stage and immunoprophylaxis with ATG on leukemic relapse in 687 acute myeloid leukemia (AML) patients for a period of 100 days after allogeneic SCT. Furthermore, we performed a multivariate analysis to account for additional factors, such as acute and chronic graft versus host disease (GVHD), conditioning regimen and specific patient and donor characteristics on non-relapse mortality (NRM), event-free survival (EFS) and overall survival (OS) over a period of 60 months after allogeneic SCT. CMV replication rates were significantly increased in patients who received ATG regardless of the detection method applied. The qPCR method demonstrated significantly increased detection rates for the overall cohort as well as the subgroup of patients receiving ATG. CMV replication led to a significant reduction in the incidence of leukemic relapse up to 60 months after allogeneic SCT in the overall cohort and, profoundly, in the non-ATG patient subgroup. This effect was significantly demonstrated in advanced stage disease as well as in early-stage disease in patients not receiving ATG immunoprophylaxis. A positive CMV donor serostatus was also significantly associated with the reduction of leukemic relapse. Factors influencing NRM, as identified by multivariate analysis, encompassed acute GvHD, patient age and transplantation from an unrelated donor. EFS and OS rates were significantly impacted by disease stage and chronic GVHD alone. This study offers insights into the complex and much debated impact of CMV replication on AML relapse after allogeneic SCT in an attempt to uncover cofactors determining this effect.

Der Prozess der Immunrekonstitution nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) ist komplex und bis heute nicht vollständig verstanden; gleichwohl sind der Genesungsprozess und das Überleben von Patienten nach Stammzelltransplantation in hohem Maße abhängig von der Wiedererlangung einer vollumfänglichen immunologischen Funktion. Diese Dissertationsschrift untersucht vor diesem Hintergrund die Immunrekonstitution des zellulären und humoralen Systems bei 136 erwachsenen Stammzellempfängern 3 bis 21 Monate nach allogener HSCT unter Berücksichtigung verschiedener Einfluss nehmender Faktoren. Bis Ende des Untersuchungszeitraumes erreichte die Rekonstitution des T-Zellsystems in 45%, die des B-Zellkompartiments in 50% der Fälle ihren jeweiligen Normwertbereich; die Rekonstitution der CD8+ T-Lymphozyten war dabei deutlich erfolgreicher als die CD4+ T-Lymphozyten. Die NK-Zelllinie erreichte nach 21 Monaten zu 100% normale Werte. Im Gegensatz zu der in Teilen defizitären zellulären Erholung wies ein Großteil der Patienten 21 Monate nach allogener HSCT normwertige Serum-Immunglobuline auf. Nach der Analyse verschiedener Parameter auf die Immunrekonstitution ließ sich eine frühe CMV-Infektion als stärkste Einflussvariable auf die Immunrekonstitution nach allogener HSCT identifizieren. Insbesondere die Wachstumsrate CD8+ T-Lymphozyten sowie der Immunglobuline wurde durch die Infektion langfristig erhöht, wobei die Spezifität mit den eingesetzten Methoden nicht geklärt werden konnte. Bei einer Prävalenz von 40% kam der chronischen Graft-versus-Host Disease im Kontext der zellulären und humoralen Rekonvaleszenz erstaunlicherweise eine untergeordnete Rolle zu; herauszustellen verbleibt an dieser Stelle jedoch die gestörte B-Zellrekonstitution bei stattgehabter chronischer Graft- versus-Host Disease. Während sich der Einsatz dosisreduzierter Regime in Bezug auf die Immunrekonstitution im Rahmen dieser Arbeit als weitestgehend gleichrangig gegenüber klassisch myeloablativen Konditionierungsregimen erwies und Alterseffekte ebenfalls nur schwach ausgeprägt waren, soll an dieser Stelle die erfolgreiche Immunrekonstitution bei älteren Patienten als Resultat moderner intensitätsreduzierter Konditionierungen betont werden. Ferner, und bisher in dieser Form nicht beschrieben, konnte der Einsatz von Alemtuzumab gegenüber Antithymozytenglobulin als nachhaltiger Einflussfaktor auf die Rekonstitution CD8+ T-Lymphozyten ermittelt werden. Die Ausbildung einer Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) hatte keinen Einfluss auf die lymphozytäre und humorale Rekonstitution nach allogener HSCT. Auch konnte trotz einer relativen Häufung bei Myelompatienten kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer MGUS und der zur Transplantation führenden Grunderkrankung gefunden werden. Insgesamt zeigten Patienten mit MGUS jedoch ein signifikant erhöhtes Vorkommen an chronischer Graft versus Host Disease. Eine CMV-Reaktivierung als Auslöser einer MGUS konnte ausgeschlossen werden.

Die allogene Stammzelltransplantation entwickelte sich innerhalb der letzten Jahrzehnte zu einem Therapiestandard für viele hämatoonkologische Erkrankungen. Trotz anhaltender Fortschritte bleibt sie mit signifikanter Morbidität und Mortalität assoziiert. Ziel dieser Arbeit war es die psychoonkologische Belastung im Therapieverlauf einer allogenen SZT explorativ zu beschreiben. Außerdem wurde untersucht, ob es Prädiktoren für eine erhöhte Belastung oder besonders belastete Patientengruppen gibt. Hierfür wurden im Zeitraum von Juni 2013 bis Mai 2014 insgesamt 62 Patienten der Station 92 KMT am Universitätsklinikum Tübingen zu vier Messzeitpunkten (T0: Vor Transplantation, T1: Tag 3 nach, T2: Tag 25 nach, T3: Tag 55 nach Transplantation) untersucht. Mithilfe eines elektronischen psychoonkologischen Screening-Tools wurden validierte Fragebögen zur Erfassung von Distress (DT, HSI), Depressivität (PHQ-2) und Lebensqualität (EORTC) verwendet. In allen gemessenen Dimensionen wurden dabei behandlungsbedürftige Fälle aufgedeckt. Abhängig vom Messzeitpunkt und dem Messinstrument zeigten 25.9 – 75.5% der Patienten im Therapieverlauf überschwellige Distress-Werte (DT, HSI) und 13.8 – 38.8% überschwellige Depressivitäts-Werte (PHQ-2). Mit Ausnahme der Emotional Function (EORTC) bestand für alle Messinstrumente in den durchgeführten, einfaktoriellen Varianzanalysen über die vier Messzeitpunkte (T0-T3) ein signifikanter Haupteffekt (α = 0.05.). Belastet waren gerade die Patienten unmittelbar nach erfolgter Transplantation, nämlich zu den Zeitpunkten T1 und T2. Je nach angewandtem Cut-Off-Wert des Distress Thermometers von ‚4‘ bzw. ‚5‘ ergab sich zu T1 bei 64.1-75%, zu T2 bei 63.3-75.5% der Patienten eine psychoonkologische Behandlungsindikation. Die gemessene Depressivität erreichte zu T2 einen Peak an belasteten und interventionsbedürftigen Patienten (38.8%). Sowohl der Distress, als auch die gemessene Depressivität erreichten 55 Tage nach SZT (T3) noch nicht wieder das Ausgangsniveau von T0. Während die Emotional Function (EORTC) im Verlauf konstant niedrige Prozentwerte (58.5-65.89%) zeigte, gingen die Prozentwerte der Role Function (EORTC) von T0 (56.32%) zu T2 (30.27%) signifikant zurück und lagen zu T3 (47.29%) auf einem vergleichbaren, aber weiterhin als niedrig zu bewertenden Niveau von T0. Im Vergleich zu anderen Studien wurde in dieser Arbeit erstmals auch die psychoonkologische Belastung zu den belastensten Zeitpunkten T1 und T2 mit multiplen Messintrumenten untersucht und Peaks bezüglich Distress- und Depressivitätswerte aufgedeckt, die höher liegen als bei anderen, selbst prognostisch ungünstigeren Krebserkrankungen. Die angenommene erhöhte Belastung bei jüngeren Patienten fand sich in der gerechneten Spearman Rang-Korrelation lediglich zu den Zeitpunkten T0 (p = .070) und T1 (p = .036). Zum Messzeitpunkt T3 zeigten sich dagegen ältere Patienten im Trend belasteter (p = .094). Hinsichtlich der Belastung von Männern und Frauen konnte kein Unterschied festgestellt werden. Auch hinsichtlich der Belastung bei unterschiedlichen Diagnosen und Konditionierungen bestanden keine signifikanten Unterschiede. Bei Patienten, die bereits eine SZT erlebt hatten lagen die Distress-Mittelwerte niedriger als bei solchen, die erstmalig transplantiert wurden. Zu dem Zeitpunkt T3 war hierbei für den Distress (DT) ein signifikanter Unterschied (p = .035) feststellbar. Außerdem sinken die Prozentwerte der Role Function (EORTC) bei nicht vortransplantierten Patienten zu T2 (p = .035) signifikant stärker ab. Anhand der gerechneten linearen Regressionsmodellen ließen sich Distress bzw. Depressivität im Verlauf durch den Distress bzw. Depressivität zum Ausgangszeitpunkt T0 prädizieren. Somit kann die prätransplantäre Belastung wertvolle Informationen über den Behandlungsbedarf im Therapieverlauf liefern. Die Studie legt nahe, dass die Messung der psychoonkologischen Belastung mit der Implementierung eines effizienten, computeradaptierten, routinemäßigen Screenings vor sowie unmittelbar nach Transplantation ein essentieller Therapiebestandteil einer allogenen SZT sein kann. Zusammen mit einem kontinuierlichen Verhältnis von Arzt und Patient kann die Aufdeckung psychischer Komorbiditäten und Interventionsplanung mit Ermittlung des individuellen Versorgungsbedarfs im Therapieverlauf beispielgebend sein für eine erfolgreiche Integration psychosozialer Aspekte in die Krebstherapie. Die mit allen Messinstrumenten aufgedeckten hohen Fallzahlen von belasteten Patienten mit psychoonkologischer Behandlungsindikation spornen zu weiteren Follow-Up-Studien mit einem längeren Untersuchungszeitraum und größeren Patientenzahlen an, um zum einen die Belastungen über die Zeit besser einschätzen und zum anderen Patientengruppen differenzierter betrachten zu können.

Invasive Pilzinfektionen zählen zu den gefürchteten Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation, da sie mit hohen Mortalitätsraten verbunden sind. Um ihnen vorzubeugen hat sich die Einführung einer antimykotischen Prophylaxe mit Fluconazol bewährt. Auch nicht-medikamentöse Maßnahmen, wie beispielsweise Ausstattung der Patientenzimmer mit HEPA-Filtern, können zur Prophylaxe beitragen. Als anerkannter Risikofaktor für das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion nach allogener Stammzelltransplantation gilt das Entwickeln einer schweren GvHD. Für diese Patientengruppe wird anstatt der Standardprophylaxe mit Fluconazol eine Aspergillus-wirksame Prophylaxe mit Posaconazol empfohlen. Am Universitätsklinikum Marburg halten sich alle Patienten, die mittels allogener Stammzelltransplantation therapiert werden, konsequent in mit HEPA-Filtern ausgestatteten Patientenzimmern auf. Fluconazol wird als Standardprophylaxe zunächst grundsätzlich beibehalten, auch im Falle einer schweren GvHD. Es wird vielmehr auf klinische Anzeichen einer Pilzinfektion geachtet und eine frühzeitige CT-Bildgebung veranlasst. Bei klinischem Verdacht oder CT-morphologischer Zeichen einer möglichen Pilzinfektion wird unverzüglich auf eine Aspergillus-wirksame Therapie mit Voriconazol oder Posaconazol umgestellt. Nur bei Patienten, die wegen einer invasiven Pilzinfektion im Rahmen der Vortherapie bereits eine Aspergillus-wirksame Therapie erhalten hatten, wird eine Aspergillus-wirksame Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation weiter fortgeführt. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Inzidenz und Mortalitätsrate an invasiven Pilzinfektionen unter der beschriebenen Prophylaxestrategie zu analysieren. Zudem sollten mögliche Risikofaktoren für das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion untersucht werden. Für die vorliegende retrospektive Kohortenstudie wurden Daten von insgesamt 290 Patienten ausgewertet, die im Zeitraum Mai 2002 bis August 2011 am Universitätsklinikum Marburg mittels allogener Stammzelltransplantation therapiert worden sind. Es wurde ein Beobachtungszeitraum von zwei Jahren nach Transplantation festgelegt. Als primärer Endpunkt wurde das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion definiert. Weitere Endpunkte waren Gesamtüberleben und Tod eines Patienten aufgrund einer invasiven Pilzinfektion. Für die weitere Auswertung wurden die Patienten in eine Standard- und eine Risikogruppe unterteilt. Der Risikogruppe wurden Patienten zugeteilt, die entweder an einer akuten GvHD II-IV° oder einer chronischen extensiven GvHD litten und in dem Zusammenhang zusätzlich eine immunsuppressive Therapie erhielten. 90 Patienten erfüllten die Kriterien der Risikogruppe. Ob ein Patient eine invasive Pilzinfektion nach allogener Stammzelltransplantation entwickelte, wurde anhand der Kriterien der EORTC/MSG Gruppe geprüft und entsprechend den Kategorien „proven“, „probable“ oder „possible“ zugeordnet. Der Schwerpunkt lag hier auf der Auswertung von CT-Thoraxaufnahmen nach Transplantation. Mit Hilfe des Programmes IBM SPSS Statistics, Version 22.0 wurde die statistische Auswertung durchgeführt. Mittels deskriptiver Statistik wurden die Inzidenz und Mortalität invasiver Pilzinfektionen sowohl im Gesamtpatientenkollektiv als auch in der Risikogruppe ermittelt. Für die univariate Analyse möglicher Risikofaktoren wurde der Logrank-Test, für die multivariate Analyse die Cox-Regression verwendet. Im Gesamtpatientenkollektiv betrug die Inzidenz der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion 8,97% (n=26/290). Ein Patient verstarb an den Folgen der Infektion, wodurch die Letalitätsrate der invasiven Pilzinfektionen im Gesamtpatientenkollektiv bei 3,85% (n=1/26) lag. Innerhalb der Risikogruppe betrug die Inzidenz 7,78% (n=7/90). Keiner der Risikopatienten verstarb an einer invasiven Pilzinfektion. Als einziger signifikanter Risikofaktor für das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion nach allogener Stammzelltransplantation stellte sich in dieser Studie innerhalb des Gesamtpatientenkollektivs eine stattgehabte Pilzinfektion vor allogener Stammzelltransplantation heraus (25,81% vs. 6,95%; p, Invasive fungal infections are one of the most frightened complications after allogeneic stem cell transplantation and associated with high mortality rates. Fluconazole has become standard of care in the medical prophylaxis. One of the main risk factors for developing an invasive fungal infection after allogeneic stem cell transplantation is a severe GvHD. In these patients a mold-effective prophylaxis with Posaconazole is recommended instead. Also other factors can help to prevent invasive fungal infections, for example the use of HEPA filtration. At the University Hospital in Marburg every patient that undergoes allogeneic stem cell transplantation or requires further hospitalization is treated in rooms that are fully equipped with HEPA filtration. Fluconazole is used as standard prophylaxis even in patients with severe GvHD. An early CT scan is performed if there is any clinical sign of developing an invasive fungal infection. If there is any clinical suspicion or any imaging hint of an invasive fungal infection the prophylaxis is switched immediately to a mold-effective therapy with Voriconazole or Posaconazole. Only in patients with a history of prior invasive fungal infection a mold-effective prophylaxis with Voriconazole or Posaconazole is continued during and after allogeneic stem cell transplantation. The aim of the study was to evaluate the incidence and mortality of invasive fungal infections using the described prophylactic strategy. In addition possible risk factors for developing an invasive fungal infection should be analysed. In this retrospective cohort study 290 patients were included who underwent allogeneic stem cell transplantation at the University Hospital in Marburg from May 2002 till August 2011. There were no exclusion criteria. We chose an observation period of 2 years after allogeneic stem cell transplantation. Primary end point was the occurence of an invasive fungal infection. According to the definitions of the EORTC/MSG group invasive fungal infections were classified as “possible”, “probable” or “proven”. The main focus was set on CT scans. Other end points were overall survival and mortality due to IFI. For further analysis patients were subdivided in a standard group and a high risk group. High risk patients were those with an acute GvHD II-IV° or an extensive chronic GvHD under immunosuppressive therapy. In total 90 patients met the criteria for the high risk group. Statistical analyses were performed by using IBM SPSS Statistics, Version 22.0. Univariate analyses of possible risk factors were performed by the Logrank test, multivariate analyses were done by Cox regression. In all patients the incidence of invasive fungal infection was 8,97% (n=26/290). Mortality rate of invasive fungal infection was 3,85% (n=1/26). Within the high risk group the incidence of invasive fungal infection was 7,78% (n=7/90). No high risk patient died due to the invasive fungal infection. In the entire population a history of prior invasive fungal infection could be identified as significant risk factor for developing an invasive fungal infection after allogeneic stem cell transplantation (25,81% vs. 6,95%; p

Introduction: Despite intensive induction and consolidation therapy in newly diagnosed patients with acute myeloid leukemia (AML), approximately half of the younger patients and about 80−90% of the older patients relapse and the majority of patients will succumb to their disease. The prognostic impact of clinical characteristics and genetic abnormalities, which are mostly assessed at initial diagnosis, is less clear. Currently, there is no commonly accepted standard for salvage treatment. Allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) offers the highest chance of cure in this clinical circumstance. A study in 667 relapsed younger adults (15−60 years) of the HOVON study group revealed a longer relapse-free interval after first complete remission (CR1), presence of a core binding factor (CBF) AML at diagnosis, lower age at relapse and no previous stem-cell transplantation during first-line therapy as factors associated with more favorable prognosis. More recently, additional favorable genetic markers have been reported, such as biallelic CEBPA mutations and the genotype mutated NPM1 in the absence of FLT3-ITD. Methods: In the current study, we evaluated pretreatment characteristics and type of salvage strategy in 1307 adult AML patients enrolled on five prospective first-line treatment trials of the German−Austrian AML Study Group (AMLSG) who experienced a relapse. Between 1993 and 2009, 3324 adults were enrolled on five prospective treatment trials of the AMLSG for newly diagnosed AML (excluding acute promyelocytic leukemia): AMLHD93, AMLHD98A, AMLHD98B, AMLSG 06-04 and AMLSG 07-04. These studies were approved by the institutional review boards of the participating centers. All patients gave informed consent to pretreatment cytogenetic and molecular genetic analyses as well as to treatment within the trials according to the Declaration of Helsinki. The present study included all patients treated in the above protocols who subsequently relapsed. Response assessment followed the standard criteria. However, we report here on complete remission (CR) and CR with incomplete hematological recovery (CRi) as combined response end point, as full hematological recovery was frequently not achieved before the initiation of subsequent treatment (particularly allogeneic HCT). Overall survival was defined here as time between the date of relapse and death or last follow-up. At initial diagnosis chromosome banding analysis and molecular genetics were performed centrally in the AMLSG Laboratory for Cytogenetic and Molecular Diagnosis, and in a subset of patients sequencing data were available. Pairwise comparisons between patient subgroups were performed by the Mann−Whitney or Kruskal−Wallis test for continuous variables and by Fisher’s exact test for categorical variables; multivariable logistic regression models were used to test the influence of covariates on response to salvage therapy. The Kaplan−Meier method was used to estimate the distribution of overall survival and an extended Cox model was used to evaluate prognostic variables. All statistical analyses were performed with the statistical software environment R, version 2.14.0, using the R packages rms, version 3.3-1, and cmprsk, version 2.2-2. Results/discussion: Of the 3324 patients, 2170 (63%) achieved a CR1; a total of 1307 patients relapsed (n=953 after intensive chemotherapy, n=79 after autologous HCT and n=275 after allogeneic HCT). Median duration of CR1 was 274.5 days (range, 31 days−11.4 years). Of 1307 relapsed patients, 1120 patients (median age, 53.6 years; range, 18−82.1) received different salvage regimens and 187 patients (median age, 60.5 years; range, 25.0–85.3) received only palliative care including hydroxyurea. Median and 24-month survival of patients who received salvage therapy versus those who had palliative care were 7.89 months and 27.3% (95% confidence interval (CI), 24.8–30.2%), and 1.58 months and 3.7% (95% CI, 1.7–8.0%), respectively, underlining the very limited prognosis in patients experiencing AML relapse particularly in the absence of specific antineoplastic treatment. Salvage therapy included intensive chemotherapy (n=907, 81.0%), non-intensive chemotherapy including demethylating agents and low-dose cytarabine (n=62, 5.5%), direct allogeneic HCT (n=100, 8.9%), donor lymphocyte infusions (DLI) alone (n=17) or in combination with low-dose chemotherapy (n=13) in patients transplanted in CR1 (n=30, 2.7%) and investigational therapy (n=21 1.9%). Following salvage therapy, response (CR/CRi) was achieved overall in 430 of 1120 patients (38.4%) and according to applied treatment after intensive chemotherapy in 36.8%, after direct allogeneic HCT without prior salvage therapy in 73%, after non-intensive therapy in 11.3%, after investigational therapy in 19.0% and after DLI in 40%. In order to identify prognostic factors that may inform on CR/CRi achievement after intensive salvage therapy, we performed a logistic regression model with the end point CR/CRi after salvage therapy (n=907). This model revealed CR duration >18 months (odds ratio (OR), 1.58; P=0.01), biallelic CEBPA mutation (OR, 2.15; P=0.04) and CBF-AML (OR, 2.20; P0; n=257, CR rate 54%). This simple score may be helpful in decision making, pro or against intensive salvage therapy in relapsed patients. Allogeneic HCT was performed in 537 of 1120 (48%) patients receiving intensive therapy (48%); this includes 100 patients receiving direct allogeneic HCT without prior salvage therapy. The median time interval from diagnosis to allogeneic HCT was 78 days (range, 3−509 days) after relapse, with three patients receiving their transplant beyond 1 year after relapse. The donor types were as follows: n=146 matched related, n=366 matched unrelated and n=22 haplo-identical donors; n=3 were cord blood grafts. Allogeneic HCT was performed with refractory disease after salvage therapy in 247 patients, in CR/CRi after salvage therapy in 190 patients, and in 100 patients directly without salvage. Multivariable analysis on overall survival using an Andersen−Gill regression model taking into account the time dependency of allogeneic HCT on all intensively treated patients (n=1120) revealed CR1 duration 18 months (HR, 0.82, P=0.03), biallelic CEBPA mutation (HR, 0.54, P=0.004), CBF-AML (HR, 0.48, P0. Conclusion: The results of our study in relapsed AML indicate that response to salvage therapy is associated with specific genetic disease entities (CBF-AML, AML with biallelic CEBPA mutation), longer CR1 duration, absence of adverse cytogenetics and FLT3-ITD. A score integrating these factors into three groups is prognostic for the probability of achievement of a CR/CRi after intensive salvage chemotherapy and for survival after relapse in the whole group and in patients receiving direct allogeneic HCT without prior salvage therapy. FLT3-ITD appears to be an unfavorable prognostic marker in all analyses, underlining the need for targeted therapies in these patients.

Die allogene Stammzelltransplantation (allo-SZT) ist bislang die einzig potentiell kurative Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit einem Multiplen Myelom. Jedoch ist sie eine umstrittene Therapieoption aufgrund der immer noch hohen transplantationsassoziierten Morbidität und Mortalität (TRM) und sollte nur innerhalb klinischer Studien durchgeführt werden. Ziel dieser retrospektiven Studie war es, potentielle Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben (OS) nach allo-SZT zu identifizieren um einen Beitrag zur besseren Patientenselektion für diese risikobehaftete Therapieoption zu leisten. Des Weiteren wurde das Patientenkollektiv hinsichtlich OS, PFS, Ansprechrate, Auftreten einer Graft-versus-Host Erkrankung, Todesursachen und TRM untersucht. Hierzu wurde das Datenbanksystem der Universitätsklinik Ulm systematisch durchsucht und eine statistische Auswertung durchgeführt. Das Patientenkollektiv bestand aus 88 Myelompatienten, die in der Zeit von Juni 1994 bis Dezember 2011 am Universitätsklinikum Ulm, Klinik für Innere Medizin III, allogen transplantiert wurden. Das mittlere Alter der Patienten zum Zeitpunkt der allo-SZT lag bei 50 Jahren (26 - 65 Jahre), die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 71 Monate und die mittlere Zeit von Erstdiagnose bis zum Zeitpunkt der allo-SZT betrug 24 Monate. Das mediane OS betrug 36 Monate, das 1-Jahres-, 3-Jahres- und 5-Jahres-OS 63,6 %, 49,1 % und 42,8 %. Das mediane PFS betrug 12 Monate, das 1-Jahres-, 3-Jahres- und 5-Jahres-PFS 49,9 %, 26,6 % und 21,6 %, wobei eine Gesamtansprechrate von 78,8 % erreicht wurde. Hinsichtlich der Einflussfaktoren auf das OS zeigte sich ein statistisch signifikant besseres medianes OS für Patienten, die Stammzellen eines HLA-identen Familienspenders (vs. nicht-HLA-identen Fremdspendern) erhielten (p = 0,005) sowie für Patienten, die Stammzellen eines HLA-identen Fremdspenders (vs. nicht-HLA-identen Fremdspendern) erhielten (p = 0,025). Bezüglich der zytogenetischen Risikostratifikation zeigte sich ein besseres medianes OS für Patienten der high risk – Gruppe (gegenüber Patienten der intermediate risk – Gruppe) (p = 0,045), für die einzelnen genetischen Aberrationen del13q, t(4;14), del17p konnte kein signifikanter Unterschied im OS gezeigt werden. Ein signifikant besseres medianes OS erreichten Patienten, die eine primäre allo-SZT erhielten gegenüber denjenigen Patienten, die eine Salvage-allo-SZT nach autologer Stammzelltransplantation (auto-SZT) erhielten (p = 0,044). Patienten, die eine myeloablative Konditionierung (MAC) erhielten, wiesen verglichen mit Patienten, die eine dosisreduzierte Konditionierung (RIC) erhielten, ein niedrigeres Rezidivrisiko auf (p = 0,011). Bzgl. der TRM zeigte sich im Vergleich zwischen den Konditionierungsregimes kein signifikanter Unterschied. Für die Faktoren Patientenalter, Zeitdauer von Erstdiagnose bis allo-SZT und Remissionsstatus zum Zeitpunkt der allo-SZT zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bzgl. des medianen OS. 50,6 % der Patienten erkrankten an einer akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (aGvHD), davon erkrankten 20,8 % der Patienten an einer aGvHD Grad I, 29,9 % an einer aGvHD Grad II - IV. 73,2 % der Patienten erkrankten an einer chronischen GvHD, davon litten 21,1 % an einer cGvHD limited disease und 52,1 % an einer cGvHD extensive disease. Von den bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit verstorbenen 51 Patienten starben 56,9 % transplantationsassoziiert, 43,1 % an einer Krankheitsprogression. Die kumulative 100-Tages-, 1-Jahres- und 3-Jahres-TRM betrug 18,2 %, 28,8 % und 34,9 %. Aufgrund der für eine monozentrische Studie relativ großen Patientenzahl und der langjährigen Erfahrung mit der allo-SZT beim Multiplen Myelom am Universitätsklinikum Ulm mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 71 Monaten leistet diese retrospektive Studie einen wichtigen Beitrag zur Klärung des Einflusses potentieller Risikofaktoren auf das Gesamtüberleben. Bezüglich der verschiedenen Konditionierungsstrategien, der genetischen Einflussfaktoren und der Spenderkompatibilität bestätigt unsere Studie die Ergebnisse der aktuellen Datenlage. Weiterhin unterstreicht unsere Auswertung die in einigen wenigen Publikationen erwähnte Forderung, neue, im besten Fall prospektive Studien zur Rolle der auto-SZT im Vorfeld der allo-SZT durchzuführen.

Die T- Zell Non- Hodgkin Lymphome sind seltene, heterogene, maligne Neoplasien mit einem bis auf wenige Ausnahmefälle aggressiven Verlauf und schlechter Prognose. Viele Patienten mit T- NHL befinden sich bei der Erstdiagnosestellung bereits im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung. Für Patienten, die auf die konventionelle Chemotherapie unzureichend ansprechen oder im Verlauf rezidivieren, gibt es bislang keine etablierte kurative Zweitlinientherapie. In dieser Dissertation wurde ein komplexes Therapiekonzept mit kurativem Potenzial für Patienten mit rezidivierten und therapieresistenten T- NHL vorgestellt. Die vorgeschlagene Therapieoption besteht aus einer intensiven Induktionstherapie (CLAEG- Protokoll) und einer dosisreduzierten Konditionierung mit BEAM- Alemtuzumab mit anschließender allogener Blutstammzelltransplantation. Nach dem hier vorgestellten Therapiekonzept konnten 20 von 22 Patienten eine komplette Remission erreichen, die in der Hälfte aller Fälle konstant blieb. Beinahe die Hälfte der Patienten hat eine komplette Remission unter dieser Behandlung zum ersten Mal erreicht. Die moderate Alemtuzumab Dosis führt nicht nur zur Reduktion der Tumorzellen sondern auch der transplantierten T- Zellen und somit muss als eine Prophylaxe der Transplantat-gegen-Wirt Reaktion gesehen werden, weil die Frequenz einer schweren akuten sowie chronischen Transplantat-gegen-Wirt Reaktion niedrig war. Eine Immuntherapie mit Spenderlymphozyten- Infusion kann bei Rezidiv des T- NHL nach der allogenen Stammzelltransplantation zur Verbesserung des Erkrankungsstatus bis zum Erreichen einer anhaltenden kompletten Remission führen, ist aber potenziell mit der Entwicklung einer Transplantat-gegen-Wirt Reaktion verbunden. Dank des CLAEG Protokolls kann der Erkrankungsstaus vor der allogenen Stamzelltransplantation verbessert und die allogene Stammzelltransplantation ohne Verzögerung durchgeführt werden.

Es wurde der Einfluss von TNF-Alpha Promotor Polymorphismen auf den Erfolg der allogenen Stammzelltransplantation bei 1910 Paaren deutschlandweit retrospektiv untersucht. Hauptdiagnosegruppen sind ALL, AML, CLL, CML, Lymphome und das Multiple Myelom. Ein Einfluss des SNP 308 konnte vor Allem auf das Gesamtüberleben von ALL und Multiplem Myelom-Patienten nachgewiesen werden.

Die allogene Stammzelltransplantation stellt die einzig kurative Therapie für viele maligne hämatologische Erkrankungen dar, beschränkt sich bei myeloablativer Konditionierung jedoch durch die erhebliche therapiebedingte Toxizität und Mortalität auf jüngere Patienten in gutem Allgemeinzustand. Die Entwicklung der dosisreduzierten Konditionierung ermöglicht auch älteren, komorbiden oder vorbehandelten Patienten die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation. Ziel der Studie war es, die Daten von 112 Patienten retrospektiv zu analysieren, die vom 16.11.2005 bis zum 19.08.2014 nach einer dosisreduzierten Konditionierung mit Fludarabin und Busulfan am Universitätsklinikum Tübingen eine allogene Stammzelltransplantation erhielten, und ihre Chancen und Risiken abzuschätzen. Dies geschah anhand statistischer Auswertungen für die gesamte Kohorte und im Vergleich zweier Altersgruppen von < 60 und ≥ 60 Jahren. In der Kohorte befanden sich 47 weibliche und 65 männliche Patienten mit einem medianen Alter von 61 Jahren (SpW 30-76 J.). Diagnosen waren wie folgt verteilt: AML 46%, MDS 24%, MPS 29%. Der mediane HCT-CI betrug 3 (SpW 0-8). 69% der Patienten wiesen einen HCT-CI ≥ 3 auf, 24% einen HCT-CI > 4. 21% der Patienten erhielten das Transplantat eines verwandten Spenders (MRD), 79% eines unverwandten Spenders (MUD 40%, MMUD 38%). In der Altersgruppe ≥ 60 Jahren befanden sich mehr Patienten mit AML (p=0,01) und mehr Patienten in kompletter Remission (p=0,01). Die mediane Anzahl der transplantierten CD34+-Stammzellen betrug 6,5 x 106 /kg (SpW 2,0 – 20,6 x 106/kg). Das Neutrophilen- und Thrombozyten-Engraftment erfolgte nach einem Median von 20 (SpW 8-77) bzw. 16 Tagen (SpW 9-752). 56% der Patienten erreichten einen kompletten Spenderchimärismus innerhalb der ersten 100 Tage (+/- 20 d) nach SZT. Patienten ≥ 60 Jahre erreichten einen kompletten Chimärismus früher (p=0,02). Eine akute GvHD ≥ Grad 2 trat zu 13% auf. Eine chronische GvHD trat in limitiertem Stadium bei 31%, in extensivem Stadium bei 19% der Patienten auf. 6 Patienten verstarben an chronischer GvHD. Die Inzidenz der akuten und chronischen GvHD unterschied sich in der gesamten Patientenpopulation nicht abhängig der Histokompatibilität. Unter den Patienten ≥ 60 Jahre zeigte sich ein Trend zur häufigeren Inzidenz einer akuten GvHD < Grad 2 (p=0,07). Das Gesamtüberleben der ganzen Kohorte betrug 58% und 50% nach 3 und 5 Jahren. Das eventfreie Überleben betrug nach 3 Jahren 46% und nach 5 Jahren 40%. Das Gesamtüberleben der beiden Altersgruppen unterschied sich nicht (p=0,96). Das eventfreie Überleben ähnelte sich ebenfalls in beiden Altersgruppen (p=0,82). Die Nicht-Rezidiv assoziierte Mortalität (NRM) betrug nach 3 Jahren 19% und nach 5 Jahren 21%. Bezogen auf die Altersgruppen unterschied sich die NRM nicht (p=0,15). Die Rezidivinzidenz betrug nach 3 Jahren 35% und 40% nach 5 Jahren und unterschied sich zwischen den Altersgruppen nicht (p=0,39). Ein CC an d +100 nach SZT beeinflusste das Gesamtüberleben signifikant (p=0,01). In der älteren Gruppe bedeutete ein CC an d +100 ebenfalls einen Überlebensvorteil (p=0,0007). Bei Patienten mit CC an d +100 traten signifikant weniger Rezidive auf (p 7,65 x 106/kg im Transplantat zeigte in der ganzen Kohorte eine Tendenz zu einem besseren Gesamtüberleben (p=0,08). Unter den Patienten ≥ 60 Jahre wirkte sich eine höhere CD34+-Stammzelldosis positiv auf das Gesamtüberleben aus (p=0,007). In der Gruppe ≥ 60 Jahren traten bei Transplantaten mit höherer Stammzelldosis signifikant weniger Rezidive auf. In der multivariaten Cox-Regressionsanalyse zeigte sich ein Trend zu einem besseren Gesamtüberleben bei höherer Stammzelldosis sowie bei erreichtem CC an d +100 nach SZT. Die Überlebensraten der Kohorte sind vielversprechend bei akzeptabler NRM und Toxizität. Patienten ≥ 60 Jahren hatten keine nachteiligen Ergebnisse gegenüber jüngeren Patienten. Unsere Ergebnisse deuten weiterhin auf ein verbessertes Gesamtüberleben bei höherer Stammzelldosis hin. Somit stellt die allogene Stammzelltransplantation nach dosisreduzierter Konditionierung mit Fludarabin und Busulfan ein sicheres und effektives Therapieverfahren auch für ältere und komorbide Patienten dar.

Eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist für viele insbesondere maligne Knochenmarkserkrankungen die einzige potentiell kurative Therapieoption. Eine häufige und gefürchtete Komplikation ist dabei das Auftreten einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host Disease, bei der infolge einer Immunreaktion zwischen Spender-Immunsystem und Empfängergewebe schwere Organschäden auftreten können. Breiter Konsens herrscht für eine steroidbasierte Erstlinientherapie beider Ver-laufsformen. Im Falle eines steroidrefraktären Verlaufs hingegen existiert eine Vielzahl unterschiedlicher Substanzen und Verfahren, deren Anwendung bislang jedoch we-nig Evidenz besitzt. Aus diesem Grund ist das Ziel der vorgelegten Arbeit die retrospektive Analyse in Tü-bingen verwendeter Therapieoptionen für die akute und chronische GvHD in Hinblick auf die Wahrscheinlichkeit ihres Ansprechens in der klinischen Praxis. Hierzu wurden Daten von n=721 Patienten verwendet, welche im Zeitraum zwischen Januar 2004 und Dezember 2013 im Zentrum für Stammzelltransplantation des Universitätsklini-kums Tübingen stammzelltransplantiert wurden. Es ergab sich eine kumulative Inzi-denz der akuten GvHD (Grad II-IV) von 23,6 % nach 100 Tagen und der chronischen GvHD von 39,1 % nach fünf Jahren. Jeweils etwa ein Drittel der betroffenen Patienten zeigte einen steroidrefraktären Verlauf. Das durchschnittliche Ansprechen der in die-sen Fällen angewendeten Therapien lag bei 27 % (aGvHD) beziehungsweise 44 % (cGvHD). Anhand der hier ermittelten Ergebnisse im Kontext der Literatur schien insbesondere das Verfahren der extracorporalen Photopherese für beide Verlaufsformen vielverspre-chende Ansprechraten bei günstigem Nebenwirkungsprofil zu bieten. Target-Therapien ergaben hingegen unterdurchschnittliche Ergebnisse. Gängige Substanzen wie Mycophenolat-Mofetil oder Sirolimus waren lohnenswerte Alternativen in der The-rapie der aGvHD. Ein Verfahren mit möglicherweise großem Potential könnte die Ver-wendung mesenchymaler Stammzellen sein. Die jedoch erwartungsgemäß niedrigen Ansprechraten der Zweitlinientherapien sowie die Tatsache, dass das Nichtanspre-chen der Steroide im hier untersuchten Kollektiv zu einer ausgeprägten Mortalitätser-höhung führte, verdeutlichen den dringenden Forschungsbedarf sowohl bezüglich etablierter als auch neuer Therapieverfahren.

Für Patienten mit verschiedenen malignen hämatologischen Erkrankungen ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oft die Therapie mit der höchsten kurativen Therapieoption. Die allogenen Spenderzellen bewirken dabei einen Graft-versus-Leukämie Effekt, welcher wesentlich zur Zerstörung der Tumorzellen beitragen kann. Die Kombination einer allogenen Stammzelltransplantation mit einer zusätzlichen Immuntherapie könnte diesen Graft-versus-Leukämie Effekt weiter steigern. Mittels Enzyme linked immuno spot Assays (ELISPOT-Assays) konnten wir spezifische T-Zell-Antworten gegen Leukämie-assoziierte Antigene (LAAs) bei Patienten, die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten hatten, nachweisen. Alle der untersuchten Patienten, die nach einer allogenen Stammzelltransplantation nachweisbare Immunantworten zeigten, wiesen T-Zellantworten gegen mindestens eines der getesteten LAAs auf. Receptor for hyaluronic acid-mediated motilitiy (RHAMM) (53 % vor / 56 % nach alloHSCT), Preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) (41 % vor / 39 % nach HSCT) und Renal cell carcinoma-associated antigen G250 (G250) (53 % vor / 22 % nach HSCT) waren bei den untersuchten Patienten die am häufigsten nachweisbaren LAAs. Vor und nach Transplantation zeigten sich Immunantworten gegen jeweils unterschiedliche Antigene. Die nachweisbaren LAA-spezifischen Immunantworten nach Transplantation veränderten sich im Laufe der Zeit. Wir konnten bei einem Teil der Patienten eine Assoziation der spezifischen Immunantworten mit einem positiven klinischen Verlauf zeigen. Diese Ergebnisse zeigen, dass LAAs auch nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation prinzipiell interessante Zielstrukturen für eine Immuntherapie darstellen können.

Unter allen hämatologisch onkologischen Patienten haben Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (HSZT) das höchste Risiko für das Auftreten invasiver Pilzinfektionen, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität behaftet sind. Auf Grund der aktuellen Studienlage wurde die gängige antimykotische Prophylaxe am Universitätsklinikum Ulm zeitweise von Itraconazol auf Posaconazol umgestellt. Im Rahmen meiner Dissertation führte ich eine retrospektive Analyse mit 101 Patienten durch, die sich in einem Zeitraum vom 2. Juli 2008 bis zum 11. Februar 2010 am Universitätsklinikum Ulm einer allogenen HSZT unterzogen hatten und von denen 63 Patienten Itraconazol und 38 Patienten Posaconazol als antimykotische Prophylaxe bekommen hatten. Das Ziel dieser Analyse war es, die Itraconazol-und Posaconazolgruppe in Bezug auf den Anteil der Patienten mit Pilzinfektionen, die kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen, die kumulative Inzidenz von antimykotischen Therapien, das Erregerspektrum der aufgetretenen Pilzinfektionen, das Gesamtüberleben und die Antimykotikaspiegel im Blut zu vergleichen. Dazu betrachteten wir zwei unterschiedliche Beobachtungszeiträume nach Transplantation und führten eine 100-Tage-Analyse, eine 1-Jahres-Analyse und zusätzlich noch eine Intention-to-treat-Analyse über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr durch. Die Ergebnisse zeigen, dass wenn man nur die Pilzinfektionen betrachtet, die nach den EORTC-Kriterien (European Organization for Research and Treatment of Cancer) in „wahrscheinlich“ und „bewiesen“ eingeteilt werden können, in der Posaconazolgruppe sowohl in der 1-Jahr-Analyse als auch in der Intention-to-treat-Analyse signifikant weniger Patienten Pilzinfektionen hatten und dass die kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen geringer war. In der 100-Tage-Analyse zeigten sich zwar auch weniger Patienten mit invasiven Pilzinfektionen und einer geringere kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen in der Posaconazolgruppe, dieser Unterschied war jedoch in dieser Analyse nicht signifikant. Berücksichtigt man alle nach den EORTC-Kriterien klassifizierbare Pilzinfektionen, also die „möglichen“, die „wahrscheinlichen“ und die „bewiesenen“, so zeigen sich zwar auch weniger Patienten mit Pilzinfektionen und eine geringere kumulative Inzidenz von Pilzinfektionen in der Posaconazolgruppe aller drei Analysen, dieser Unterschied war jedoch nie signifikant. Die kumulative Inzidenz von antimykotischen Therapien war in allen drei Analysen in der Posaconazolgruppe niedriger, aber nur in der 1-Jahr-Analyse war dieser Unterschied auch statistisch signifikant. Das Gesamtüberleben der Patienten unterschied sich jedoch in allen drei Analysen nicht signifikant zwischen der Itraconazol-und der Posaconazolgruppe. Die Analyse der Erreger der aufgetretenen Pilzinfektionen ergab bis auf eine Pilzinfektion, die von Candida spp. verursacht wurde, nur Aspergillus spp. als Erreger. Die Auswertung der Itraconazolspiegel ergab, dass die Spiegel schwer in den therapeutischen Bereich einzustellen waren und dass sowohl in der 100-Tage-Analyse als auch in der 1-Jahr-Analyse bei einem erheblichen Teil der Patienten die Spiegel tendenziell zu niedrig waren (31 % und 44 %). Auch die Itraconazolspiegel, die in einem Zeitraum von 7 Tagen vor dem Auftreten einer Pilzinfektion bestimmt wurden und die einen Hinweis darauf geben, ob die Pilzinfektionen unter einen suffizienten Spiegel aufgetreten waren, waren in der 100-Tage-Analyse bei 50 % und in der 1-Jahr-Analyse bei 40 % der Patienten mit Pilzinfektion zu niedrig. Auf Grund von unseren Ergebnissen und der weiterer durchgeführter Studien kamen wir zu der Schlussfolgerung, dass Posaconazol besser als Itraconazol zur antimykotischen Prophylaxe nach allogener HSZT geeignet ist. Posaconazol ist nicht nur effektiver in der Prophylaxe von Pilzinfektionen, es ist auch viel verträglicher als Itraconazol und weniger Patienten müssen die Prophylaxe auf Grund von Nebenwirkungen abbrechen. Ein weiterer Nachteil von Itraconazol ist seine variable Bioverfügbarkeit, die häufig zu zu niedrigen Blutspiegeln führt, unter denen kein ausreichender antimykotischer Schutz mehr vorhanden ist. Aus diesen Gründen wird Posaconazol auch in den aktuellen Leitlinien zur antimykotischen Prophylaxe bei Patienten mit GvHD nach allogener HSZT empfohlen.

Einleitung: Mit einer GvHD ist ein Graft-versus-Tumor-Effekt assoziiert, der zu einer geringeren Rezidivrate beitragen kann. Ziel war es, den Effekt von Alloantigenen auf den GvT-Effekt, insbesondere der Einfluss der Expression (ubiquitŠr vs. exklusiv auf dem Tumor), zu charakterisieren.Material und Methoden: Es wurde ein murines haploidentes parent-into-F1-Transplantationsmodell verwendet (BALB/c (H-2Kd) --> F1[BALB/cxCBA/J] (H-2Kdxk)). Als Modelltumor wurde das aus BALB/c stammende Lymphom MPC-11 (H-2Kd) gewŠhlt, welches mit den MHC-Alloantigenen H-2Kk bzw. H-2Kb transfiziert wurde.Ergebnisse: Die zusŠtzlichen Alloantigene fŸhrten zu einem verstŠrkten GvT-Effekt, bei H-2Kk jedoch nur kurz nach der Transplantation. Im Falle von H-2Kb machte er sich durch den Verlust des exklusiven Alloantigens bemerkbar. Es wurden spezifische T-Zellen gegen H-2Kb nachgewiesen. Diskussion: MHC-Alloantigene haben einen Einfluss auf den GvT-Effekt, vor allem bei exklusiver Expression auf dem Tumor.

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist eine der effektivsten Formen der zellulären Immuntherapie. In der klinischen Forschung zur allogenen Immunzelltherapie, ist u.a. die Charakterisierung von minor Histokompatibilitätsantigenen (mHags) und Tumorantigenen als Zielstruktur der Spender-gegen-Tumor (Graft-versus-tumor, GvT)-Reaktion und deren Nutzen für den therapeutischen Einsatz nach einer SZT von zentralem Interesse.Ziel der Arbeit war es, am Beispiel des mHags HY, den Einfluss auf die GvHD- und GvT-Reaktion nach einer SZT zu evaluieren. Dabei wurde zwischen einer ubiquitären oder nur selektiven, tumorassoziierten Expression unterschieden. Darüber hinaus sollten die an der GvT-Reaktion beteiligten Effektorzellen charakterisiert werden.Es wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass ubiquitär exprimierte mHags, wie das männliche mHag HY, relevante Zielstrukturen der GvHD sind, jedoch mit einem geringeren Einfluss auf den erwünschten Anti-Tumor-Effekt wirken. Allogeneic stem cell transplantation (SCT) is one of the most effective forms of cellular immunotherapy. In clinical research for adoptive immunotherapy of leukemia characterization of minor histocompatibility antigens (mHag) and tumor associated antigens (TAA/TSA) as a target of antitumor response (GvT) and their utility as therapeutic uses after stem cell transplantation (SCT) move more in focus.In this study, we wanted to clarify how far the male mHag HY can affect the GvHD and GvT reactions after SCT, when it is expressed ubiquitously on healthy tissues or selective on tumor only in recipients. In addition, the effector cells involved in the GvT reaction were characterized.Our experimental data indicate that minor Histocompatibility Antigens like the male mHag HY are relevant targets for T cells mediated GvH reaction but less important for the desired GvT effect.