173 results on '"Alonso, A. (Alvaro)"'
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2. Characterization of Gypsum Mortars Dosed with Electric Arc Furnace Slags EAFS
- Author
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Alonso-Díez, Álvaro, Santamaría-Vicario, Isabel, Horgnies, Matthieu, Rodríquez-Saiz, Ángel, di Prisco, Marco, Series Editor, Chen, Sheng-Hong, Series Editor, Vayas, Ioannis, Series Editor, Kumar Shukla, Sanjay, Series Editor, Sharma, Anuj, Series Editor, Kumar, Nagesh, Series Editor, Wang, Chien Ming, Series Editor, Bienvenido-Huertas, David, editor, and Durán-Álvarez, Joaquín, editor
- Published
- 2023
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3. Entropic bonding of the type 1 pilus from experiment and simulation
- Author
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Corsetti, Fabiano, Alonso-Caballero, Alvaro, Poly, Simon, Perez-Jimenez, Raul, and Artacho, Emilio
- Subjects
Physics - Biological Physics - Abstract
The type 1 pilus is a bacterial filament consisting of a long coiled proteic chain of subunits joined together by non-covalent bonding between complementing $\beta$-strands. Its strength and structural stability are critical for its anchoring function in uropathogenic Escherichia coli bacteria. The pulling and unravelling of the FimG subunit of the pilus was recently studied by atomic force microscopy (AFM) experiments and steered molecular dynamics (SMD) simulations [A. Alonso-Caballero et al., Nature Commun. 9, 2758 (2018)]. In this work we perform a quantitative comparison between experiment and simulation, showing a good agreement in the underlying work values for the unfolding. The simulation results are then used to estimate the free energy difference for the detachment of FimG from the complementing strand of the neighbouring subunit in the chain, FimF. Finally, we show that the large free energy difference for the unravelling and detachment of the subunits which leads to the high stability of the chain is entirely entropic in nature., Comment: 9 pages, 5 figures
- Published
- 2020
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4. Properties of Gypsum Mortars Dosed with LFS for Use in the Design of Prefabricated Blocks
- Author
-
Santamaría-Vicario, Isabel, Alonso-Díez, Álvaro, Horgnies, Mathieu, Rodríguez-Saiz, Ángel, di Prisco, Marco, Series Editor, Chen, Sheng-Hong, Series Editor, Vayas, Ioannis, Series Editor, Kumar Shukla, Sanjay, Series Editor, Sharma, Anuj, Series Editor, Kumar, Nagesh, Series Editor, Wang, Chien Ming, Series Editor, Bienvenido-Huertas, David, editor, and Moyano-Campos, Juan, editor
- Published
- 2022
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5. Talin folding as the tuning fork of cellular mechanotransduction
- Author
-
Tapia-Rojo, Rafael, Alonso-Caballero, Álvaro, and Fernández, Julio M.
- Published
- 2020
6. Mechanochemical Evolution of Disulfide Bonds in Proteins
- Author
-
Schönfelder, Jörg, primary, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, and Perez-Jimenez, Raul, additional
- Published
- 2021
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7. Protein folding modulates the chemical reactivity of a Gram-positive adhesin
- Author
-
Alonso-Caballero, Alvaro, Echelman, Daniel J., Tapia-Rojo, Rafael, Haldar, Shubhasis, Eckels, Edward C., and Fernandez, Julio M.
- Published
- 2021
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8. Mechanical forces and ligand-binding modulatePseudomonas aeruginosaPilY1 mechanosensitive protein
- Author
-
Cao-Garcia, Francisco J., primary, Walker, Jane E., additional, Board, Stephanie M., additional, and Alonso-Caballero, Alvaro, additional
- Published
- 2023
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9. Molecular strategy for blocking isopeptide bond formation in nascent pilin proteins
- Author
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Rivas-Pardo, Jaime Andrés, Badilla, Carmen L., Tapia-Rojo, Rafael, Alonso-Caballero, Álvaro, and Fernández, Julio M.
- Published
- 2018
10. Decision space for health workforce management in decentralized settings : a case study in Uganda
- Author
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Alonso-Garbayo, Alvaro, Raven, Joanna, Theobald, Sally, Ssengooba, Freddie, Nattimba, Milly, and Martineau, Tim
- Published
- 2017
11. How do health workers experience and cope with shocks? Learning from four fragile and conflict-affected health systems in Uganda, Sierra Leone, Zimbabwe and Cambodia
- Author
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Witter, Sophie, Wurie, Haja, Chandiwana, Pamela, Namakula, Justine, So, Sovannarith, Alonso-Garbayo, Alvaro, Ssengooba, Freddie, and Raven, Joanna
- Published
- 2017
12. Expectations, experiences and plans of internationally recruited nurses in the UK : a case study in a NHS Acute Trust in London
- Author
-
Alonso-Garbayo, Alvaro and Walt, G.
- Subjects
615.5 - Abstract
In the UK, international recruitment is one of the strategies adopted to tackle the shortage of nurses. It is predicted that the UK will continue relying on internationally recruited nurses (IRNs) in the future. There is high attrition among both national and overseas nurses. While factors determining the turnover of British nurses are generally understood there is not much evidence about overseas staff. Literature suggests that factors involved in the decision to emigrate and experiences during recruitment are essential in the development of professional and personal expectations. The extent to which expectations are met is related to job satisfaction and retention. This research aims to improve understanding about the interface between IRNs' expectations, initial experiences and turnover. The study uses a qualitative approach, asking IRNs from India and the Philippines and using analysis of their narratives to generate data about their expectations and experiences. The first group comprised 6 Indian nurses, who were interviewed three times over eight months since their arrival in the UK, and someo f their managersa nd mentors. The second and third groups comprised Filipina nurses recruited from two cohorts, 6 nurses recruited one and a half years before and 9 nurses recruited four years before. Findings validate results from other studies about the motivation to emigrate. Motives are often, but not exclusively, economic. Indian nurses come with their families to improve their lives in the UK while Filipino nurses come to help their families back home. Professional and economic expectations arc often not met. There are important professional disparities between their countries and the UK. Nurses perceived that there was not enough institutional support for professional and cultural adaptation. Often their experience and skills are neither recognized nor valued. Isolation, frustration and consequently low satisfaction were identified in most of the nurses what is known to be related to turnover.
- Published
- 2007
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13. Experiences of using life histories with health workers in post-conflict and crisis settings : methodological reflections
- Author
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Witter, Sophie, Namakula, Justine, Alonso-Garbayo, Alvaro, Wurie, Haja, Theobald, Sally, Mashange, Wilson, Ros, Bandeth, Buzuzi, Stephen, Mangwi, Richard, and Martineau, Tim
- Published
- 2017
14. Flexibility of deployment: challenges and policy options for retaining health workers during crisis in Zimbabwe
- Author
-
Mashange, Wilson, Martineau, Tim, Chandiwana, Pamela, Chirwa, Yotamu, Pepukai, Vongai Mildred, Munyati, Shungu, and Alonso-Garbayo, Alvaro
- Published
- 2019
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15. COVID-19 and non-communicable diseases in complex vulnerable populations: evidence from Jordan
- Author
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Bellizzi, Saverio, primary, Muthu, Nazeema, additional, Khader, Yousef, additional, Boukerdenna, Hala, additional, Darwish, Dana, additional, Al-Sheikh, Ala’a, additional, Santoro, Alessio, additional, and Alonso-Garbayo, Alvaro, additional
- Published
- 2023
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16. Technology management in the university-Cuban state animal husbandry enterprise relation. Part II. Implementation and validation of the model
- Author
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Benitez-Odio, Mileisys, Diaz-Untoria, Jose Andres, Fernandez-Concepcion, Raul Ricardo, Martinez-Robaina, Alexei Yoan, and Alonso-Vazquez, Alvaro Celestino
- Published
- 2017
17. Health System Resilience in the Eastern Mediterranean Region: Perspective on the Recent Lessons Learned
- Author
-
Amiri, Mirwais, primary, Al Nsour, Mohannad, additional, Alonso-Garbayo, Alvaro, additional, Al Serouri, Abdulwahed, additional, Maiteh, Adna, additional, and Badr, Elsheikh, additional
- Published
- 2022
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18. Estudio de las criptomonedas, bitcoin
- Author
-
López-alonso Ribalaygua, Alvaro, Díaz Hoyos, José Manuel, and Universidad de Cantabria
- Abstract
RESUMEN: El estudio que se realiza sobre las criptomonedas en general, y sobre la Bitcoin en particular ha permitido demostrar su valor por la gran expansión, pero también las limitaciones asociadas. A partir del trabajo se ha podido confirmar la tremenda complejidad del tema así como la desorbitada cantidad de información que existe. Tras realizar un estudio sobre los distintos tipos de criptomoneda, sus características y sus aplicaciones, el trabajo se ha centrado en la Bitcoin, profundizando en los motivos de su increíble expansión, los fines para los que se puede llegar a usar, la tecnología con la que trabaja y la respuesta del mundo ante este nuevo activo financiero. Es aquí donde se ha detectado que algunos países han detectado amenazas tras aceptar e interiorizar este sistema cómo ha sucedido en El Salvador, creando polémica y división entre las opiniones de las instituciones de gobierno y la población, mientras que otros países como Dinamarca, han obtenido resultados positivos, no con pocas restricciones en la regulación de la incertidumbre asociada a estas monedas. Finalmente, el trabajo ha permitido aplicar los conceptos y las herramientas desarrolladas a lo largo del Grado, poniendo en comparativa la situación de diferentes economías en el contexto internacional. Con ello, se ha podido confirmar la hipótesis de partida del trabajo, y es el gran potencial y la fragilidad de este tipo de moneda. ABSTRACT: This work of cryptocurrencies and the detailed study carried out on Bitcoin has allowed us to demonstrate its value due to its great expansion, but also the associated limitations. From the work we have been able to be aware of the tremendous complexity of the subject and the exorbitant amount of information that exists. After carrying out a study on the different types of cryptocurrency, their characteristics and their applications, I have focused more on Bitcoin, going deeper in trying to know the reasons for its incredible expansion, the purposes for which it can be used, the technology with which it works and the world's response to this new financial asset. It is here where it has been detected that some countries have detected threats after accepting and internalizing this system, as has happened in El Salvador, creating controversy and division between the opinions of government institutions and the population, while other countries such as Denmark, have obtained positive results, with no few restrictions in the regulation of the uncertainty associated with these currencies. Finally, the work has made it possible to apply the concepts and tools developed throughout the Degree, comparing the situation of different economies in the international context. This has confirmed the starting hypothesis of the work, which is the great potential and fragility of this type of currency. Grado en Economía
- Published
- 2022
19. Health Systems Resilience in the Eastern Mediterranean Region: A perspective on the recent lessons learned (Preprint)
- Author
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Amiri, Mirwais, primary, Al Nsour, Mohannad, additional, Alonso-Garbayo, Alvaro, additional, Al Serouri, Abdulwahed, additional, Maiteh, Adna, additional, and Badr, Elsheikh, additional
- Published
- 2022
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20. Infection prevention and control risk factors in health workers infected with SARS-CoV-2 in Jordan: A case control study
- Author
-
Tarif, Ala Bin, primary, Ramadan, Mohannad, additional, Yin, Mo, additional, Sharkas, Ghazi, additional, Ali, Sami Sheikh, additional, Gazo, Mahmoud, additional, Zeitawy, Ali, additional, Alsawalha, Lora, additional, Wu, Kaiyue, additional, Alonso-Garbayo, Alvaro, additional, Zayed, Bassim, additional, Al-Ariqi, Lubna, additional, Kheirallah, Khalid A., additional, Talaat, Maha, additional, Rashidian, Arash, additional, Simniceanu, Alice, additional, Allegranzi, Benedetta, additional, Cassini, Alessandro, additional, and Bellizzi, Saverio, additional
- Published
- 2022
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21. Unraveling the molecular determinants of the anti-phagocytic protein cloak of plague bacteria
- Author
-
Peters, Daniel T., primary, Reifs, Antonio, additional, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, Madkour, Azzeldin, additional, Waller, Helen, additional, Kenny, Brendan, additional, Perez-Jimenez, Raul, additional, and Lakey, Jeremy H., additional
- Published
- 2022
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22. Técnicas no convencionales para aliviar la soledad en residencias de mayores
- Author
-
Alonso Martín, Alvaro and Cañete Lairla, Miguel Ángel
- Abstract
Con el paso del tiempo se han mejorado las condiciones de vida desde un enfoque biológico, los avances médicos y científicos han permitido que la población sea cada vez más longeva con una mayor esperanza de vida, por lo que el envejecimiento se ha convertido en un fenómeno que domina las comunidades desarrolladas, esto ha permitido que problemas como la soledad se presenten, la soledad limita al individuo la capacidad de presentar interacciones y carecer de compañía para poder llevar a cabo las actividades que permitan un correcto desenvolvimiento en la esfera biopsicosocial.
- Published
- 2022
23. Chromosome Xq23 is associated with lower atherogenic lipid concentrations and favorable cardiometabolic indices
- Author
-
Natarajan, P. (Pradeep), Pampana, A. (Akhil), Graham, S. E. (Sarah E.), Ruotsalainen, S. E. (Sanni E.), Perry, J. A. (James A.), de Vries, P. S. (Paul S.), Broome, J. G. (Jai G.), Pirruccello, J. P. (James P.), Honigbere, M. C. (Michael C.), Aragam, K. (Krishna), Wolford, B. (Brooke), Brody, J. A. (Jennifer A.), Antonacci-Fulton, L. (Lucinda), Arden, M. (Moscati), Aslibekyan, S. (Stella), Assimes, T. L. (Themistocles L.), Ballantyne, C. M. (Christie M.), Bielak, L. F. (Lawrence F.), Bisl, J. C. (Joshua C.), Cade, B. E. (Brian E.), Do, R. (Ron), Doddapaneni, H. (Harsha), Emery, L. S. (Leslie S.), Hung, Y.-J. (Yi-Jen), Irvin, M. R. (Marguerite R.), Khan, A. T. (Alyna T.), Lange, L. (Leslie), Lee, J. (Jiwon), Lemaitre, R. N. (Rozenn N.), Martin, L. W. (Lisa W.), Metcalf, G. (Ginger), Montasser, M. E. (May E.), Moon, J.-Y. (Jee-Young), Muzny, D. (Donna), Connell, J. R. (Jeffrey R. O.), Palmer, N. D. (Nicholette D.), Peralta, J. M. (Juan M.), Peyser, P. A. (Patricia A.), Stilp, A. M. 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(Jussi), Sinisalo, J. (Juha), Taskinen, M.-R. (Marja-Riitta), Tuomi, T. (Tiinamaija), Laukkanen, J. (Jari), Challis, B. (Ben), Peterson, A. (Andrew), Chu, A. (Audrey), Parkkinen, J. (Jaakko), Muslin, A. (Anthony), Joensuu, H. (Heikki), Meretoja, T. (Tuomo), Aaltonen, L. (Lauri), Auranen, A. (Annika), Karihtala, P. (Peeter), Kauppila, S. (Saila), Auvinen, P. (Pivi), Elenius, K. (Klaus), Popovic, R. (Relja), Schutzman, J. (Jennifer), Loboda, A. (Andrey), Chhibber, A. (Aparna), Lehtonen, H. (Heli), McDonough, S. (Stefan), Crohns, M. (Marika), Kulkarni, D. (Diptee), Kaarniranta, K. (Kai), Turunen, J. (Joni), Ollila, T. (Terhi), Seitsonen, S. (Sanna), Uusitalo, H. (Hannu), Aaltonen, V. (Vesa), Uusitalo-Jrvinen, H. (Hannele), Luodonp, M. (Marja), Hautala, N. (Nina), Strauss, E. (Erich), Chen, H. (Hao), Podgornaia, A. (Anna), Hoffman, J. (Joshua), Tasanen, K. (Kaisa), Huilaja, L. (Laura), Hannula-Jouppi, K. (Katariina), Salmi, T. (Teea), Peltonen, S. (Sirkku), Koulu, L. (Leena), Harvima, I. (Ilkka), Wu, Y. (Ying), Choy, D. (David), Jalanko, A. (Anu), Kajanne, R. (Risto), Lyhs, U. (Ulrike), Kaunisto, M. (Mari), Davis, J. W. (Justin Wade), Quarless, D. (Danjuma), Petrovski, S. (Slav), Chen, C.-Y. (Chia-Yen), Bronson, P. (Paola), Yang, R. (Robert), Chang, D. (Diana), Bhangale, T. (Tushar), Holzinger, E. (Emily), Wang, X. (Xulong), Chen, X. (Xing), Auro, K. (Kirsi), Wang, C. (Clarence), Xu, E. (Ethan), Auge, F. (Franck), Chatelain, C. (Clement), Kurki, M. (Mitja), Karjalainen, J. (Juha), Havulinna, A. (Aki), Palin, K. (Kimmo), Palta, P. (Priit), Parolo, P. D. (Pietro Della Briotta), Zhou, W. (Wei), Lemmel, S. (Susanna), Rivas, M. (Manuel), Harju, J. (Jarmo), Lehisto, A. (Arto), Ganna, A. (Andrea), Llorens, V. (Vincent), Karlsson, A. (Antti), Kristiansson, K. (Kati), Hyvrinen, K. (Kati), Ritari, J. (Jarmo), Wahlfors, T. (Tiina), Koskinen, M. (Miika), Pylkäs, K. (Katri), Kalaoja, M. (Marita), Karjalainen, M. (Minna), Mantere, T. (Tuomo), Kangasniemi, E. (Eeva), Heikkinen, S. (Sami), Laakkonen, E. (Eija), Kononen, J. (Juha), Loukola, A. (Anu), Laiho, P. (Pivi), Sistonen, T. (Tuuli), Kaiharju, E. (Essi), Laukkanen, M. (Markku), Jrvensivu, E. (Elina), Lhteenmki, S. (Sini), Mnnikk, L. (Lotta), Wong, R. (Regis), Mattsson, H. (Hannele), Hiekkalinna, T. (Tero), Jimnez, M. G. (Manuel Gonzlez), Donner, K. (Kati), Prn, K. (KaIle), Nunez-Fontarnau, J. (Javier), Kilpelinen, E. (Elina), Sipi, T. P. (Timo P.), Brein, G. (Georg), Dada, A. (Alexander), Awaisa, G. (Ghazal), Shcherban, A. (Anastasia), Sipil, T. (Tuomas), Laivuori, H. (Hannele), Kiiskinen, T. (Tuomo), Siirtola, H. (Harri), Tabuenca, J. G. (Javier Gracia), Kallio, L. (Lila), Soini, S. (Sirpa), Pitknen, K. (Kimmo), and Kuopio, T. (Teijo)
- Subjects
Cardiovascular genetics ,Genome-wide association studies - Abstract
Autosomal genetic analyses of blood lipids have yielded key insights for coronary heart disease (CHD). However, X chromosome genetic variation is understudied for blood lipids in large sample sizes. We now analyze genetic and blood lipid data in a high-coverage whole X chromosome sequencing study of 65,322 multi-ancestry participants and perform replication among 456,893 European participants. Common alleles on chromosome Xq23 are strongly associated with reduced total cholesterol, LDL cholesterol, and triglycerides (min P = 8.5 × 10−72), with similar effects for males and females. Chromosome Xq23 lipid-lowering alleles are associated with reduced odds for CHD among 42,545 cases and 591,247 controls (P = 1.7 × 10−4), and reduced odds for diabetes mellitus type 2 among 54,095 cases and 573,885 controls (P = 1.4 × 10−5). Although we observe an association with increased BMI, waist-to-hip ratio adjusted for BMI is reduced, bioimpedance analyses indicate increased gluteofemoral fat, and abdominal MRI analyses indicate reduced visceral adiposity. Co-localization analyses strongly correlate increased CHRDL1 gene expression, particularly in adipose tissue, with reduced concentrations of blood lipids.
- Published
- 2021
24. Identical Sequences, Different Behaviors: Protein Diversity Captured at the Single-Molecule Level
- Author
-
Tapia-Rojo, Rafael, primary, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, Badilla, Carmen L., additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2021
- Full Text
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25. Multi-ancestry GWAS of the electrocardiographic PR interval identifies 202 loci underlying cardiac conduction
- Author
-
Ntalla, I. (Ioanna), Weng, L.-C., Cartwright, J.H. (James H.), Hall, A.W. (Amelia Weber), Sveinbjornsson, G. (Gardar), Tucker, N.R. (Nathan R.), Choi, S.H. (Seung Hoan), Chaffin, M.D. (Mark D.), Roselli, C. (Carolina), Barnes, M.J. (Michael), Mifsud, B. (Borbala), Warren, H.R. (Helen R.), Hayward, C. (Caroline), Marten, J. (Jonathan), Cranley, J.J. (James J.), Concas, M.P. (Maria Pina), Gasparini, P. (Paolo), Boutin, T. (Thibaud), Kolcic, I. (Ivana), Polasek, O. (Ozren), Rudan, I. (Igor), Araujo, N.M. (Nathalia M.), Lima-Costa, M.F. (Maria Fernanda), Ribeiro, A.L. (Antonio), Souza, R.P. (Renan P.), Tarazona-Santos, E. (Eduardo), Giedraitis, V. (Vilmantas), Ingelsson, E. (Erik), Mahajan, A. (Anubha), Morris, A.P. (Andrew), Del Greco M, F. (Fabiola), Foco, L. (Luisa), Gögele, M. (Martin), Hicks, A.A. (Andrew A.), Cook, J.P. (James P.), Kao, W.H.L. (Wen), Lindgren, C.M. (Cecilia M.), Sundström, J. (Johan), Nelson, C.P. (Christopher P.), Riaz, M.B. (Muhammad B.), Samani, N.J. (Nilesh), Sinagra, G. (Gianfranco), Ulivi, S. (Shelia), Kähönen, M. (Mika), Mishra, P.P. (Pashupati P.), Mononen, N. (Nina), Nikus, K. (Kjell), Caulfield, M. (Mark), Dominiczak, A. (Anna), Padmanabhan, S. (Sandosh), Montasser, M.E. (May E.), O’Connell, J.R. (Jeff R.), Ryan, K. (Kathleen), Shuldiner, A.R. (Alan R.), Aeschbacher, S. (Stefanie), Conen, D. (David), Risch, L. (Lorenz), Thériault, S. (Sébastien), Hutri-Kähönen, N. (Nina), Lehtimäki, T. (Terho), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Raitakari, O. (Olli), Barnes, C.L.K. (Catriona L. K.), Campbell, H. (Harry), Joshi, P.K. (Peter), Wilson, J.F. (James), Isaacs, A.J. (Aaron), Kors, J.A. (Jan), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Huang, P.L. (Paul L.), Gudnason, V. (Vilmundur), Harris, T.B. (Tamara B.), Launer, L.J. (Lenore), Smith, A.V. (Albert), Bottinger, E.P. (Erwin), Loos, R.J.F. (Ruth), Nadkarni, G. (Girish), Preuss, M. (Michael), Correa, D.D., Mei, H. (Hao), Meitinger, T. (Thomas), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Peters, A. (Annette), Waldenberger, M. (Melanie), Mangino, M. (Massimo), Spector, T.D. (Timothy), Rienstra, S.A., van de Vegte, Y.J. (Yordi J.), Harst, P. (Pim) van der, Verweij, N. (Niek), Kääb, S. (Stefan), Schramm, K. (Katharina), Sinner, M.F. (Moritz), Strauch, K. (Konstantin), Cutler, M.J. (Michael J.), Fatkin, D. (Diane), London, B. (Barry), Olesen, M.S. (Morten S.), Roden, D.M. (Dan M.), Benjamin Shoemaker, M. (M.), Gustav Smith, J. (J.), Biggs, M.L. (M.), Bis, J.C. (Joshua), Brody, J.A. (Jennifer A.), Psaty, B.M. (Bruce), Rice, K.M. (Kenneth), Sotoodehnia, N. (Nona), Grandi, A. (Alessandro) de, Fuchsberger, C. (Christian), Penninx, B.W.J.H., Pramstaller, P.P. (Peter Paul), Ford, I. (Ian), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Macfarlane, P.W. (Peter W.), Trompet, S. (Stella), Dörr, M. (Marcus), Felix, S.B. (Stephan B.), Völker, U. (Uwe), Weiss, S. (Stefan), Havulinna, A.S. (Aki), Jula, A. (Antti), Sääksjärvi, K. (K.), Salomaa, V. (Veikko), Guo, X. (Xiuqing), Heckbert, S.R. (Susan), Lin, H.J. (Henry J.), Rotter, J.I. (Jerome I.), Taylor, K.D. (Kent), Yao, J. (Jie), Mutsert, R. (Reneé) de, Maan, A.C. (Arie C.), Mook-Kanamori, D.O. (Dennis O.), Noordam, R. (Raymond), Cucca, F. (Francesco), Ding, J. (Jun), Lakatta, E. (Edward), Qian, Y. (Yong), Tarasov, K.V. (Kirill V.), Levy, D. (Daniel), Lin, H. (Honghuang), Newton-Cheh, C. (Christopher), Lunetta, K.L. (Kathryn), Murray, A.D. (Alison D.), Porteous, D.J. (David J.), Smith, B.H. (Blair), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), Uitterlinden, A.G. (André), Berg, M.E. (Marten) van den, Haessler, J. (Jeff), Jackson, R.D. (Rebecca), Kooperberg, C. (Charles), Peters, U. (Ulrike), Reiner, A.P. (Alexander P.), Whitsel, E.A. (Eric), Alonso, A. (Alvaro), Arking, D.E. (Dan E.), Boerwinkle, E.A. (Eric), Ehret, G.B. (Georg B.), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Avery, C.L., Gogarten, S.M., Kerr, K.F. (Kathleen), Laurie, C.C. (Cathy C.), Seyerle, A.A. (Amanda A.), Stilp, A. (Adrienne), Assa, S. (Solmaz), Abdullah Said, M. (M.), Yldau van der Ende, M. (M.), Lambiase, P.D. (Pier), Orini, M. (Michele), Ramirez, J. (Julia), Van Duijvenboden, S. (Stefan), Arnar, D.O. (David O.), Gudbjartsson, D.F. (Daniel), Holm, H. (Hilma), Sulem, P. (Patrick), Thorleifsson, G. (Gudmar), Thorolfsdottir, R.B. (Rosa B.), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Benjamin, E.J. (Emelia J.), Tinker, A. (Andrew), Zwart, J-A. (John-Anker), Ellinor, P.T. (Patrick), Jamshidi, Y. (Yalda), Lubitz, S.A. (Steven), Munroe, P. (Patricia), Ntalla, I. (Ioanna), Weng, L.-C., Cartwright, J.H. (James H.), Hall, A.W. (Amelia Weber), Sveinbjornsson, G. (Gardar), Tucker, N.R. (Nathan R.), Choi, S.H. (Seung Hoan), Chaffin, M.D. (Mark D.), Roselli, C. (Carolina), Barnes, M.J. (Michael), Mifsud, B. (Borbala), Warren, H.R. (Helen R.), Hayward, C. (Caroline), Marten, J. (Jonathan), Cranley, J.J. (James J.), Concas, M.P. (Maria Pina), Gasparini, P. (Paolo), Boutin, T. (Thibaud), Kolcic, I. (Ivana), Polasek, O. (Ozren), Rudan, I. (Igor), Araujo, N.M. (Nathalia M.), Lima-Costa, M.F. (Maria Fernanda), Ribeiro, A.L. (Antonio), Souza, R.P. (Renan P.), Tarazona-Santos, E. (Eduardo), Giedraitis, V. (Vilmantas), Ingelsson, E. (Erik), Mahajan, A. (Anubha), Morris, A.P. (Andrew), Del Greco M, F. (Fabiola), Foco, L. (Luisa), Gögele, M. (Martin), Hicks, A.A. (Andrew A.), Cook, J.P. (James P.), Kao, W.H.L. (Wen), Lindgren, C.M. (Cecilia M.), Sundström, J. (Johan), Nelson, C.P. (Christopher P.), Riaz, M.B. (Muhammad B.), Samani, N.J. (Nilesh), Sinagra, G. (Gianfranco), Ulivi, S. (Shelia), Kähönen, M. (Mika), Mishra, P.P. (Pashupati P.), Mononen, N. (Nina), Nikus, K. (Kjell), Caulfield, M. (Mark), Dominiczak, A. (Anna), Padmanabhan, S. (Sandosh), Montasser, M.E. (May E.), O’Connell, J.R. (Jeff R.), Ryan, K. (Kathleen), Shuldiner, A.R. (Alan R.), Aeschbacher, S. (Stefanie), Conen, D. (David), Risch, L. (Lorenz), Thériault, S. (Sébastien), Hutri-Kähönen, N. (Nina), Lehtimäki, T. (Terho), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Raitakari, O. (Olli), Barnes, C.L.K. (Catriona L. K.), Campbell, H. (Harry), Joshi, P.K. (Peter), Wilson, J.F. (James), Isaacs, A.J. (Aaron), Kors, J.A. (Jan), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Huang, P.L. (Paul L.), Gudnason, V. (Vilmundur), Harris, T.B. (Tamara B.), Launer, L.J. (Lenore), Smith, A.V. (Albert), Bottinger, E.P. (Erwin), Loos, R.J.F. (Ruth), Nadkarni, G. (Girish), Preuss, M. (Michael), Correa, D.D., Mei, H. (Hao), Meitinger, T. (Thomas), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Peters, A. (Annette), Waldenberger, M. (Melanie), Mangino, M. (Massimo), Spector, T.D. (Timothy), Rienstra, S.A., van de Vegte, Y.J. (Yordi J.), Harst, P. (Pim) van der, Verweij, N. (Niek), Kääb, S. (Stefan), Schramm, K. (Katharina), Sinner, M.F. (Moritz), Strauch, K. (Konstantin), Cutler, M.J. (Michael J.), Fatkin, D. (Diane), London, B. (Barry), Olesen, M.S. (Morten S.), Roden, D.M. (Dan M.), Benjamin Shoemaker, M. (M.), Gustav Smith, J. (J.), Biggs, M.L. (M.), Bis, J.C. (Joshua), Brody, J.A. (Jennifer A.), Psaty, B.M. (Bruce), Rice, K.M. (Kenneth), Sotoodehnia, N. (Nona), Grandi, A. (Alessandro) de, Fuchsberger, C. (Christian), Penninx, B.W.J.H., Pramstaller, P.P. (Peter Paul), Ford, I. (Ian), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Macfarlane, P.W. (Peter W.), Trompet, S. (Stella), Dörr, M. (Marcus), Felix, S.B. (Stephan B.), Völker, U. (Uwe), Weiss, S. (Stefan), Havulinna, A.S. (Aki), Jula, A. (Antti), Sääksjärvi, K. (K.), Salomaa, V. (Veikko), Guo, X. (Xiuqing), Heckbert, S.R. (Susan), Lin, H.J. (Henry J.), Rotter, J.I. (Jerome I.), Taylor, K.D. (Kent), Yao, J. (Jie), Mutsert, R. (Reneé) de, Maan, A.C. (Arie C.), Mook-Kanamori, D.O. (Dennis O.), Noordam, R. (Raymond), Cucca, F. (Francesco), Ding, J. (Jun), Lakatta, E. (Edward), Qian, Y. (Yong), Tarasov, K.V. (Kirill V.), Levy, D. (Daniel), Lin, H. (Honghuang), Newton-Cheh, C. (Christopher), Lunetta, K.L. (Kathryn), Murray, A.D. (Alison D.), Porteous, D.J. (David J.), Smith, B.H. (Blair), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), Uitterlinden, A.G. (André), Berg, M.E. (Marten) van den, Haessler, J. (Jeff), Jackson, R.D. (Rebecca), Kooperberg, C. (Charles), Peters, U. (Ulrike), Reiner, A.P. (Alexander P.), Whitsel, E.A. (Eric), Alonso, A. (Alvaro), Arking, D.E. (Dan E.), Boerwinkle, E.A. (Eric), Ehret, G.B. (Georg B.), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Avery, C.L., Gogarten, S.M., Kerr, K.F. (Kathleen), Laurie, C.C. (Cathy C.), Seyerle, A.A. (Amanda A.), Stilp, A. (Adrienne), Assa, S. (Solmaz), Abdullah Said, M. (M.), Yldau van der Ende, M. (M.), Lambiase, P.D. (Pier), Orini, M. (Michele), Ramirez, J. (Julia), Van Duijvenboden, S. (Stefan), Arnar, D.O. (David O.), Gudbjartsson, D.F. (Daniel), Holm, H. (Hilma), Sulem, P. (Patrick), Thorleifsson, G. (Gudmar), Thorolfsdottir, R.B. (Rosa B.), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Benjamin, E.J. (Emelia J.), Tinker, A. (Andrew), Zwart, J-A. (John-Anker), Ellinor, P.T. (Patrick), Jamshidi, Y. (Yalda), Lubitz, S.A. (Steven), and Munroe, P. (Patricia)
- Abstract
The electrocardiographic PR interval reflects atrioventricular conduction, and is associated with conduction abnormalities, pacemaker implantation, atrial fibrillation (AF), and cardiovascular mortality. Here we report a multi-ancestry (N = 293,051) genome-wide association meta-analysis for the PR interval, discovering 202 loci of which 141 have not previously been reported. Variants at identified loci increase the percentage of heritability explained, from 33.5% to 62.6%. We observe enrichment for cardiac muscle developmental/contractile and cytoskeletal genes, highlighting key regulation processes for atrioventricular conduction. Additionally, 8 loci not previously reported harbor genes underlying inherited arrhythmic syndromes and/or cardiomyopathies suggesting a role for these genes in cardiovascular pathology in the general population. We show that polygenic predisposition to PR interval duration is an endophenotype for cardiovascular disease, including distal conduc
- Published
- 2020
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26. Magnetic tweezers meets AFM: ultra-stable protein dynamics across the force spectrum
- Author
-
Alonso-Caballero, Alvaro, primary, Tapia-Rojo, Rafael, additional, Badilla, Carmen L., additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2021
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27. Protein folding modulates the chemical reactivity of a Gram-positive adhesin
- Author
-
Alonso-Caballero, Alvaro, primary, Echelman, Daniel J., additional, Tapia-Rojo, Rafael, additional, Haldar, Shubhasis, additional, Eckels, Edward C., additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2020
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28. Direct observation of a coil-to-helix contraction triggered by vinculin binding to talin
- Author
-
Tapia-Rojo, Rafael, primary, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2020
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29. Análisis de la gestión del talento en función de sus dimensiones y procesos. Un estudio de casos
- Author
-
De la Calle-Durán, Maria del Carmen, primary, García-Muiña, Fernando Enrique, primary, and Alonso-Osuna, Alvaro, primary
- Published
- 2020
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30. Entropic bonding of the type 1 pilus from experiment and simulation
- Author
-
Corsetti, Fabiano, primary, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, Poly, Simon, additional, Perez-Jimenez, Raul, additional, and Artacho, Emilio, additional
- Published
- 2020
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31. High Force Magnetic Tweezers Reveal That Bacterial Adhesion Pili Act as Megadalton-scale Schock Absorbers
- Author
-
Alonso-Caballero, Alvaro, primary, Tapia-Rojo, Rafael, additional, Badilla, Carmen L., additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2020
- Full Text
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32. Talin Folding as the Tuning Fork of Cellular Mechanotransduction
- Author
-
Tapia-Rojo, Rafael, primary, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2020
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33. Curso semipresencial de Matemáticas básicas: Matemáticas GO
- Author
-
Vázquez Furelos, Mercedes, Herrera de la Cruz, Jorge, Mera Rivas, María Eugenia, Rodrigo Fernández, Antonio, Moreta Santos, Mª Jesús, Lugo Arocha, Haydee Corina, García Pineda, Mª Pilar, Lopez Zorzano, Rafael Alberto, Dueñas Ballesteros, Juan Manuel, Alonso González, Alvaro, Vázquez Furelos, Mercedes, Herrera de la Cruz, Jorge, Mera Rivas, María Eugenia, Rodrigo Fernández, Antonio, Moreta Santos, Mª Jesús, Lugo Arocha, Haydee Corina, García Pineda, Mª Pilar, Lopez Zorzano, Rafael Alberto, Dueñas Ballesteros, Juan Manuel, and Alonso González, Alvaro
- Abstract
En este informe se detalla el contenido del curso propedéutico de Matemáticas Básicas para la facultad de Ciencias Económicas y Empresariales, así como los resultados de la impartición en modalidad semi-presencial como novedad.
- Published
- 2019
34. Direct Observation of a Coil-to-Helix Contraction Triggered by Vinculin Binding to Talin
- Author
-
Tapia-Rojo, Rafael, Alonso-Caballero, Alvaro, and Fernandez, Julio M.
- Subjects
Magnetic tweezers ,animal structures ,Biophysics ,02 engineering and technology ,macromolecular substances ,environment and public health ,Focal adhesion ,03 medical and health sciences ,Organelle ,Mechanotransduction ,Research Articles ,Actin ,030304 developmental biology ,Vinculin binding ,0303 health sciences ,Multidisciplinary ,biology ,Chemistry ,Force spectroscopy ,SciAdv r-articles ,Life Sciences ,Cell Biology ,Vinculin ,021001 nanoscience & nanotechnology ,embryonic structures ,Helix ,biology.protein ,biological phenomena, cell phenomena, and immunity ,0210 nano-technology ,Research Article - Abstract
Mechanical force regulates talin-vinculin association and defines an optimal binding range., Vinculin binds unfolded talin domains in focal adhesions, which recruits actin filaments to reinforce the mechanical coupling of this organelle. However, it remains unknown how this interaction is regulated and its impact on the force transmission properties of this mechanotransduction pathway. Here, we use magnetic tweezers to measure the interaction between vinculin head and the talin R3 domain under physiological forces. For the first time, we resolve individual binding events as a short contraction of the unfolded talin polypeptide caused by the reformation of the vinculin-binding site helices, which dictates a biphasic mechanism that regulates this interaction. Force favors vinculin binding by unfolding talin and exposing the vinculin-binding sites; however, the coil-to-helix contraction introduces an energy penalty that increases with force, defining an optimal binding regime. This mechanism implies that the talin-vinculin-actin association could operate as a negative feedback mechanism to stabilize force on focal adhesions.
- Published
- 2020
35. Why do people become health workers? Analysis from life histories in 4 post-conflict and post-crisis countries
- Author
-
Witter, Sophie, Wurie, Haja, Namakula, Justine, Mashange, Wilson, Chirwa, Yotamu, and Alonso-Garbayo, Alvaro
- Subjects
wa_30 ,8637d585 ,wa_395 ,7c0bbdab ,wy_106 - Abstract
While there is a growing body of literature on how to attract and retain health workers once they are trained, there is much less published on what motivates people to train as health professions in the first place in low- and middle-income countries and what difference this makes to later retention. In this article, we examine patterns in expressed motivation to join the profession across different cadres, based on 103 life history interviews conducted in northern Uganda, Sierra Leone, Cambodia, and Zimbabwe. A rich mix of reported motivations for joining the profession was revealed, including strong influence of "personal calling," exhortations of family and friends, early experiences, and chance factors. Desire for social status and high respect for health professionals were also significant. Economic factors are also important-not just perceptions of future salaries and job security but also more immediate ones, such as low cost or free training. These allowed low-income participants to access the health professions, to which they had shown considerably loyalty. The lessons learned from these cohorts, which had remained in service through periods of conflict and crisis, can influence recruitment and training policies in similar contexts to ensure a resilient health workforce. [Abstract copyright: Copyright © 2018 John Wiley & Sons, Ltd.]
- Published
- 2018
36. Additional file 1: of Understanding HRH recruitment in post-conflict settings: an analysis of central-level policies and processes in Timor-Leste (1999â 2018)
- Author
-
Bertone, Maria, Joao Martins, Pereira, Sara, Martineau, Tim, and Alonso-Garbayo, Alvaro
- Abstract
Summary of key bibliometric characteristics of documents reviewed (PDF 279Â kb)
- Published
- 2018
- Full Text
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37. Protein folding modulates the adhesion strategy of Gram positive pathogens
- Author
-
Alonso-Caballero, Alvaro, primary, Echelman, Daniel J., additional, Tapia-Rojo, Rafael, additional, Haldar, Shubhasis, additional, Eckels, Edward C., additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2019
- Full Text
- View/download PDF
38. Direct Observation of a Coil-to-Helix Contraction Triggered by Vinculin Binding to Talin
- Author
-
Tapia-Rojo, Rafael, primary, Alonso-Caballero, Alvaro, additional, and Fernandez, Julio M., additional
- Published
- 2019
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39. Decision space for health workforce management in decentralized settings: action research in Uganda
- Author
-
Alonso-Garbayo, Alvaro, Raven, Joanna, Theobald, Sally, Ssengooba, F, Nattimba, M, and Martineau, Tim
- Subjects
wa_546 ,wa_525 ,wa_395 ,wa_540 - Abstract
The aim of this paper is to improve understanding about how district health managers perceive and use their decision space for human resource management (HRM) and how this compares with national policies and regulatory frameworks governing HRM. The study builds upon work undertaken by PERFORM Research Consortium in Uganda using action-research to strengthen human resources management in the health sector. To assess the decision space that managers have in six areas of HRM (e.g. policy, planning, remuneration and incentives, performance management, education and information) the study compares the roles allocated by Uganda’s policy and regulatory frameworks with the actual room for decision-making that district health managers perceive that they have. Results show that in some areas District Health Management Team (DHMT) members make decisions beyond their conferred authority while in others they do not use all the space allocated by policy. DHMT members operate close to the boundaries defined by public policy in planning, remuneration and incentives, policy and performance management. However, they make decisions beyond their conferred authority in the area of information and do not use all the space allocated by policy in the area of education. DHMTs’ decision-making capacity to manage their workforce is influenced by their own perceived authority and sometimes it is constrained by decisions made at higher levels. We can conclude that decentralisation, to improve workforce performance, needs to devolve power further down from district authorities onto district health managers. DHMTs need more power and authority to make decisions about their workforce, but also more control over resources to be able to implement these decisions.
- Published
- 2017
40. How do health workers experience and cope with shocks? Learning from four fragile and conflict-affected states on resilience in the health workforce
- Author
-
Witter, Sophie, Wurie, Haja, Chandiwana, Pamela, Namakula, Justine, So, Sovannarith, Alonso-Garbayo, Alvaro, Ssengooba, Freddie, and Raven, Joanna
- Subjects
wa_395 ,7c0bbdab ,qz_140 ,wa_100 - Abstract
This article is grounded in a research programme which set out to understand how to rebuild health systems post-conflict. Four countries were studied – Uganda, Sierra Leone, Zimbabwe, and Cambodia – which were at different distances from conflict and crisis, as well as each having a unique conflict story. During the research process, the Ebola epidemic broke out in West Africa. Zimbabwe has continued to face a profound economic crisis. Within our research on health worker incentives, we captured insights from 128 life history interviews with a variety of staff that had remained in service. This article aims to draw together lessons from these four contexts which can provide lessons for enhancing staff and therefore health system resilience in future, especially in similarly fragile and conflict-affected contexts. We examine the reported effects, both personal and professional, of the three different types of shock (conflicts, epidemics and prolonged political-economic crises), and how staff coped. We find that the impact of shocks and coping strategies are similar between conflict/post-conflict and epidemic contexts – particularly in relation to physical threats and psychosocial threats – while all three contexts create challenges and staff responses for working conditions and remuneration. Health staff showed considerable inventiveness and resilience, and also benefited from external assistance of various kinds, but there are important gaps which point to ways in which they should be better protected and supported in the future. Health systems are increasingly fragile and conflict-prone, and shocks are often prolonged or repeated. Resilience should not be taken for granted or used as an excuse for abandoning frontline health staff. Strategies should be in place at local, national and international levels to prepare for predictable crises of various sorts, rather than waiting for them to occur and responding belatedly, or relying on personal sacrifices by staff to keep services functioning.
- Published
- 2017
41. Understanding HRH recruitment in post-conflict settings: an analysis of central-level policies and processes in Timor-Leste (1999–2018)
- Author
-
Bertone, Maria Paola, primary, Martins, Joao S., additional, Pereira, Sara M., additional, Martineau, Tim, additional, and Alonso-Garbayo, Alvaro, additional
- Published
- 2018
- Full Text
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42. ExomeChip-Wide Analysis of 95 626 Individuals Identifies 10 Novel Loci Associated With QT and JT Intervals
- Author
-
Bihlmeyer, N.A. (Nathan A.), Brody, J.A. (Jennifer A.), Smith, A.V. (Albert), Warren, H. (Helen), Lin, H. (Honghuang), Isaacs, A. (Aaron), Liu, C.-T. (Ching-Ti), Marten, J. (Jonathan), Radmanesh, F. (Farid), Hall, L.M. (Leanne M.), Grarup, N. (Niels), Mei, H. (Hao), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Huffman, J.E. (Jennifer E.), Verweij, N. (Niek), Guo, X. (Xiuqing), Yao, J. (Jie), Li-Gao, R. (Ruifang), Berg, M.E. (Marten) van den, Weiss, S. (Stefan), Prins, B.P. (Bram P.), Setten, J. (Jessica) van, Haessler, J. (Jeff), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Li, M. (Man), Alonso, A. (Alvaro), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Bis, J.C. (Joshua), Austin, T. (Tom), Chen, Y.D.I. (Yii-Der Ida), Psaty, B.M. (Bruce M.), Harrris, T.B. (Tamara B.), Launer, L.J. (Lenore), Padmanabhan, S. (Sandosh), Dominiczak, A. (Anna), Huang, P.L. (Paul L.), Xie, Z. (Zhijun), Ellinor, P.T. (Patrick), Kors, J.A. (Jan), Campbell, A. (Archie), Murray, A.D. (Alison D.), Nelson, C.P. (Christopher P.), Tobin, M.D. (Martin), Bork-Jensen, J. (Jette), Hansen, T. (Torben), Pedersen, O. (Oluf), Linneberg, A. (Allan), Sinner, M.F. (Moritz), Peters, A. (Annette), Waldenberger, M. (Melanie), Meitinger, T. (Thomas), Perz, S. (Siegfried), Kolcic, I. (Ivana), Rudan, I. (Igor), Boer, R.A. (Rudolf) de, Meer, P. (Peter) van der, Lin, H.J. (Henry J.), Taylor, K.D. (Kent), Mutsert, R. (Reneé) de, Trompet, S. (Stella), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Maan, A.C. (Arie C.), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), Rivadeneira Ramirez, F. (Fernando), Uitterlinden, A. (André), Völker, U. (Uwe), Homuth, G. (Georg), Völzke, H. (Henry), Felix, S.B. (Stephan), Mangino, M. (Massimo), Spector, T.D. (Timothy), Bots, M.L. (Michiel), Perez, M. (Marco), Raitakari, O. (Olli), Kähönen, M. (Mika), Mononen, N. (Nina), Gudnason, V. (Vilmundur), Munroe, P. (Patricia), Lubitz, S.A. (Steven A.), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Newton-Cheh, C. (Christopher), Hayward, C. (Caroline), Rosand, J. (Jonathan), Samani, N.J. (Nilesh J.), Kanters, J.K., Wilson, J.F. (James), Kääb, S. (Stefan), Polasek, O. (Ozren), van der Harst, P. (Pim), Heckbert, S.R. (Susan), Rotter, J.I. (Jerome I.), Mook-Kanamori, D.O. (Dennis O.), Eijgelsheim, M. (Mark), Dörr, M. (Marcus), Jamshidi, Y. (Yalda), Asselbergs, F.W. (Folkert W.), Kooperberg, C. (Charles), Lehtimäki, T. (Terho), Arking, D.E. (Dan), Sotoodehnia, N. (Nona), Bihlmeyer, N.A. (Nathan A.), Brody, J.A. (Jennifer A.), Smith, A.V. (Albert), Warren, H. (Helen), Lin, H. (Honghuang), Isaacs, A. (Aaron), Liu, C.-T. (Ching-Ti), Marten, J. (Jonathan), Radmanesh, F. (Farid), Hall, L.M. (Leanne M.), Grarup, N. (Niels), Mei, H. (Hao), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Huffman, J.E. (Jennifer E.), Verweij, N. (Niek), Guo, X. (Xiuqing), Yao, J. (Jie), Li-Gao, R. (Ruifang), Berg, M.E. (Marten) van den, Weiss, S. (Stefan), Prins, B.P. (Bram P.), Setten, J. (Jessica) van, Haessler, J. (Jeff), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Li, M. (Man), Alonso, A. (Alvaro), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Bis, J.C. (Joshua), Austin, T. (Tom), Chen, Y.D.I. (Yii-Der Ida), Psaty, B.M. (Bruce M.), Harrris, T.B. (Tamara B.), Launer, L.J. (Lenore), Padmanabhan, S. (Sandosh), Dominiczak, A. (Anna), Huang, P.L. (Paul L.), Xie, Z. (Zhijun), Ellinor, P.T. (Patrick), Kors, J.A. (Jan), Campbell, A. (Archie), Murray, A.D. (Alison D.), Nelson, C.P. (Christopher P.), Tobin, M.D. (Martin), Bork-Jensen, J. (Jette), Hansen, T. (Torben), Pedersen, O. (Oluf), Linneberg, A. (Allan), Sinner, M.F. (Moritz), Peters, A. (Annette), Waldenberger, M. (Melanie), Meitinger, T. (Thomas), Perz, S. (Siegfried), Kolcic, I. (Ivana), Rudan, I. (Igor), Boer, R.A. (Rudolf) de, Meer, P. (Peter) van der, Lin, H.J. (Henry J.), Taylor, K.D. (Kent), Mutsert, R. (Reneé) de, Trompet, S. (Stella), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Maan, A.C. (Arie C.), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), Rivadeneira Ramirez, F. (Fernando), Uitterlinden, A. (André), Völker, U. (Uwe), Homuth, G. (Georg), Völzke, H. (Henry), Felix, S.B. (Stephan), Mangino, M. (Massimo), Spector, T.D. (Timothy), Bots, M.L. (Michiel), Perez, M. (Marco), Raitakari, O. (Olli), Kähönen, M. (Mika), Mononen, N. (Nina), Gudnason, V. (Vilmundur), Munroe, P. (Patricia), Lubitz, S.A. (Steven A.), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Newton-Cheh, C. (Christopher), Hayward, C. (Caroline), Rosand, J. (Jonathan), Samani, N.J. (Nilesh J.), Kanters, J.K., Wilson, J.F. (James), Kääb, S. (Stefan), Polasek, O. (Ozren), van der Harst, P. (Pim), Heckbert, S.R. (Susan), Rotter, J.I. (Jerome I.), Mook-Kanamori, D.O. (Dennis O.), Eijgelsheim, M. (Mark), Dörr, M. (Marcus), Jamshidi, Y. (Yalda), Asselbergs, F.W. (Folkert W.), Kooperberg, C. (Charles), Lehtimäki, T. (Terho), Arking, D.E. (Dan), and Sotoodehnia, N. (Nona)
- Abstract
BACKGROUND: QT interval, measured through a standard ECG, captures the time it takes for the cardiac ventricles to depolarize and repolarize. JT interval is the component of the QT interval that reflects ventricular repolarization alone. Prolonged QT interval has been linked to higher risk of sudden cardiac arrest. METHODS AND RESULTS: We performed an ExomeChip-wide analysis for both QT and JT intervals, including 209 449 variants, both common and rare, in 17 341 genes from the Illumina Infinium HumanExome BeadChip. We identified 10 loci that modulate QT and JT interval duration that have not been previously reported in the literature using single-variant statistical models in a meta-analysis of 95 626 individuals from 23 cohorts (comprised 83 884 European ancestry individuals, 9610 blacks, 1382 Hispanics, and 750 Asians). This brings the total number of ventricular repolarization associated loci to 45. In addition, our approach of using coding variants has highlighted the role of 17 specific genes for involvement in ventricular repolarization, 7 of which are in novel loci. CONCLUSIONS: Our analyses show a role for myocyte internal structure and interconnections in modulating QT interval duration, adding to previous known roles of potassium, sodium, and calcium ion regulation, as well as autonomic control. We anticipate that these discoveries will open new paths to the goal of making novel remedies for the prevention of lethal ventricular arrhythmias and sudden cardiac arrest.
- Published
- 2018
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43. PR interval genome-wide association meta-analysis identifies 50 loci associated with atrial and atrioventricular electrical activity
- Author
-
Setten, J. (Jessica) van, Brody, J.A. (Jennifer A.), Jamshidi, Y. (Yalda), Swenson, B.R. (Brenton R.), Butler, A.M. (Anne M.), Campbell, H. (Harry), Del Greco, F.M. (Fabiola), Evans, D.S. (Daniel), Gibson, Q. (Quince), Gudbjartsson, D.F. (Daniel), Kerr, K.F. (Kathleen), Krijthe, B.P. (Bouwe), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Müller, C. (Christian), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Nolte, I.M. (Ilja), Padmanabhan, S. (Sandosh), Ritchie, M.D. (Marylyn D.), Robino, A. (Antonietta), Smith, A.V. (Albert), Steri, M. (Maristella), Tanaka, T. (Toshiko), Teumer, A. (Alexander), Trompet, S. (Stella), Ulivi, S. (Sheila), Verweij, N. (Niek), Yin, X. (Xiaoyan), Arnar, D.O. (David O.), Asselbergs, F.W. (Folkert W.), Bader, J.S. (Joel), Barnard, J. (John), Bis, J.C. (Joshua), Blankenberg, S. (Stefan), Boerwinkle, E. (Eric), Bradford, Y. (Yuki), Buckley, B.M. (Brendan M.), Chung, M.K. (Mina), Crawford, D. (Dana), Hoed, M. (Marcel) den, Denny, J.C. (Joshua C.), Dominiczak, A. (Anna), Ehret, G.B. (Georg B.), Eijgelsheim, M. (Mark), Ellinor, P.T. (Patrick), Felix, S.B. (Stephan), Franco, O.H. (Oscar), Franke, L. (Lude), Harris, T.B. (Tamara), Holm, H. (Hilma), Ilaria, G. (Gandin), Iorio, A. (Annamaria), Kähönen, M. (Mika), Kolcic, I. (Ivana), Kors, J.A. (Jan), Lakatta, E. (Edward), Launer, L.J. (Lenore), Lin, H. (Honghuang), Lin, H.J. (Henry J.), Loos, R.J.F. (Ruth), Lubitz, S.A. (Steven A.), MacFarlane, P.W. (Peter), Magnani, J.W. (Jared), Leach, I.M. (Irene Mateo), Meitinger, T. (Thomas), Mitchell, B.D. (Braxton), Munzel, T. (Thomas), Papanicolaou, G.J. (George J.), Peters, A. (Annette), Pfeufer, A. (Arne), Pramstaller, P.P. (Peter Paul), Raitakari, O. (Olli), Rotter, J.I. (Jerome I.), Rudan, I. (Igor), Samani, N.J. (Nilesh J.), Schlessinger, D. (David), Silva Aldana, C.T. (Claudia), Sinner, M.F. (Moritz), Smith, J.D. (Jonathan), Snieder, H. (Harold), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Spector, T.D. (Timothy), Stott, D.J. (David. J.), Strauch, K. (Konstantin), Tarasov, K.V. (Kirill V.), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Uitterlinden, A.G. (André), Wagoner, D.R. (David) van, Völker, U. (Uwe), Völzke, H. (Henry), Waldenberger, M. (Melanie), Jan Westra, H. (Harm), Wild, P.S. (Philipp), Zeller, T. (Tanja), Alonso, A. (Alvaro), Avery, C.L., Bandinelli, S. (Stefania), Benjamin, E.J. (Emelia), Cucca, F. (Francesco), Dörr, M. (Marcus), Ferrucci, L. (Luigi), Gasparini, P. (Paolo), Gudnason, V. (Vilmundur), Hayward, C. (Caroline), Heckbert, S.R. (Susan), Hicks, A.A. (Andrew A.), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Kääb, S. (Stefan), Lehtimäki, T. (Terho), Liu, Y. (YongMei), Munroe, P. (Patricia), Parsa, A. (Afshin), Polasek, O. (Ozren), Psaty, B.M. (Bruce M.), Roden, D.M. (Dan), Schnabel, R.B. (Renate), Sinagra, G. (Gianfranco), Zwart, J-A. (John-Anker), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), van der Harst, P. (Pim), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Wilson, J.F. (James F.), Gharib, S.A. (Sina), Bakker, P.I.W. (Paul) de, Isaacs, A. (Aaron), Arking, D.E. (Dan), Sotoodehnia, N. (Nona), Setten, J. (Jessica) van, Brody, J.A. (Jennifer A.), Jamshidi, Y. (Yalda), Swenson, B.R. (Brenton R.), Butler, A.M. (Anne M.), Campbell, H. (Harry), Del Greco, F.M. (Fabiola), Evans, D.S. (Daniel), Gibson, Q. (Quince), Gudbjartsson, D.F. (Daniel), Kerr, K.F. (Kathleen), Krijthe, B.P. (Bouwe), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Müller, C. (Christian), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Nolte, I.M. (Ilja), Padmanabhan, S. (Sandosh), Ritchie, M.D. (Marylyn D.), Robino, A. (Antonietta), Smith, A.V. (Albert), Steri, M. (Maristella), Tanaka, T. (Toshiko), Teumer, A. (Alexander), Trompet, S. (Stella), Ulivi, S. (Sheila), Verweij, N. (Niek), Yin, X. (Xiaoyan), Arnar, D.O. (David O.), Asselbergs, F.W. (Folkert W.), Bader, J.S. (Joel), Barnard, J. (John), Bis, J.C. (Joshua), Blankenberg, S. (Stefan), Boerwinkle, E. (Eric), Bradford, Y. (Yuki), Buckley, B.M. (Brendan M.), Chung, M.K. (Mina), Crawford, D. (Dana), Hoed, M. (Marcel) den, Denny, J.C. (Joshua C.), Dominiczak, A. (Anna), Ehret, G.B. (Georg B.), Eijgelsheim, M. (Mark), Ellinor, P.T. (Patrick), Felix, S.B. (Stephan), Franco, O.H. (Oscar), Franke, L. (Lude), Harris, T.B. (Tamara), Holm, H. (Hilma), Ilaria, G. (Gandin), Iorio, A. (Annamaria), Kähönen, M. (Mika), Kolcic, I. (Ivana), Kors, J.A. (Jan), Lakatta, E. (Edward), Launer, L.J. (Lenore), Lin, H. (Honghuang), Lin, H.J. (Henry J.), Loos, R.J.F. (Ruth), Lubitz, S.A. (Steven A.), MacFarlane, P.W. (Peter), Magnani, J.W. (Jared), Leach, I.M. (Irene Mateo), Meitinger, T. (Thomas), Mitchell, B.D. (Braxton), Munzel, T. (Thomas), Papanicolaou, G.J. (George J.), Peters, A. (Annette), Pfeufer, A. (Arne), Pramstaller, P.P. (Peter Paul), Raitakari, O. (Olli), Rotter, J.I. (Jerome I.), Rudan, I. (Igor), Samani, N.J. (Nilesh J.), Schlessinger, D. (David), Silva Aldana, C.T. (Claudia), Sinner, M.F. (Moritz), Smith, J.D. (Jonathan), Snieder, H. (Harold), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Spector, T.D. (Timothy), Stott, D.J. (David. J.), Strauch, K. (Konstantin), Tarasov, K.V. (Kirill V.), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Uitterlinden, A.G. (André), Wagoner, D.R. (David) van, Völker, U. (Uwe), Völzke, H. (Henry), Waldenberger, M. (Melanie), Jan Westra, H. (Harm), Wild, P.S. (Philipp), Zeller, T. (Tanja), Alonso, A. (Alvaro), Avery, C.L., Bandinelli, S. (Stefania), Benjamin, E.J. (Emelia), Cucca, F. (Francesco), Dörr, M. (Marcus), Ferrucci, L. (Luigi), Gasparini, P. (Paolo), Gudnason, V. (Vilmundur), Hayward, C. (Caroline), Heckbert, S.R. (Susan), Hicks, A.A. (Andrew A.), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Kääb, S. (Stefan), Lehtimäki, T. (Terho), Liu, Y. (YongMei), Munroe, P. (Patricia), Parsa, A. (Afshin), Polasek, O. (Ozren), Psaty, B.M. (Bruce M.), Roden, D.M. (Dan), Schnabel, R.B. (Renate), Sinagra, G. (Gianfranco), Zwart, J-A. (John-Anker), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), van der Harst, P. (Pim), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Wilson, J.F. (James F.), Gharib, S.A. (Sina), Bakker, P.I.W. (Paul) de, Isaacs, A. (Aaron), Arking, D.E. (Dan), and Sotoodehnia, N. (Nona)
- Abstract
Electrocardiographic PR interval measures atrio-ventricular depolarization and conduction, and abnormal PR interval is a risk factor for atrial fibrillation and heart block. Our genome-wide association study of over 92,000 European-descent individuals identifies 44 PR interval loci (34 novel). Examination of these loci reveals known and previously not-yet-reported biological processes involved in cardiac atrial electrical activity. Genes in these loci are over-represented in cardiac disease processes including heart block and atrial fibrillation. Variants in over half of the 44 loci were associated with atrial or blood transcript expression levels, or were in high linkage disequilibrium with missense variants. Six additional loci were identified either by meta-analysis of ~105,000 African and European-descent individuals and/or by pleiotropic analyses combining PR interval with heart rate, QRS interval, and atrial fibrillation. These findings implicate developmental pathways, and identify transcription factors, ion-channel genes, and cell-junction/cell-signaling proteins in atrio-ventricular conduction, identifying potential targets for drug development.
- Published
- 2018
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44. Exome-chip meta-analysis identifies novel loci associated with cardiac conduction, including ADAMTS6
- Author
-
Prins, B.P. (Bram P.), Mead, T.J. (Timothy J.), Brody, J.A. (Jennifer A.), Sveinbjornsson, G. (Gardar), Ntalla, I. (Ioanna), Bihlmeyer, N.A. (Nathan A.), Berg, M.E. (Marten) van den, Bork-Jensen, J. (Jette), Cappellani, S. (Stefania), Van Duijvenboden, S. (Stefan), Klena, N.T. (Nikolai T.), Gabriel, G.C. (George C.), Liu, X. (Xiaoqin), Gulec, C. (Cagri), Grarup, N. (Niels), Haessler, J. (Jeff), Hall, L.M. (Leanne M.), Iorio, A. (Annamaria), Isaacs, A. (Aaron), Li-Gao, R. (Ruifang), Lin, H. (Honghuang), Liu, C.-T. (Ching-Ti), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Marten, J. (Jonathan), Mei, H. (Hao), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Orini, M. (Michele), Padmanabhan, S. (Sandosh), Radmanesh, F. (Farid), Ramirez, J. (Julia), Robino, A. (Antonietta), Schwartz, M. (Molly), Setten, J. (Jessica) van, Smith, A.V. (Albert), Verweij, N. (Niek), Warren, H. (Helen), Weiss, S. (Stefan), Alonso, A. (Alvaro), Arnar, D.O. (David O.), Bots, M.L. (Michiel), Boer, R.A. (Rudolf) de, Dominiczak, A. (Anna), Eijgelsheim, M. (Mark), Ellinor, P.T. (Patrick), Guo, X. (Xiuqing), Felix, S.B. (Stephan), Harris, T.B. (Tamara), Hayward, C. (Caroline), Heckbert, S.R. (Susan), Huang, P.L. (Paul L.), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Kähönen, M. (Mika), Kors, J.A. (Jan), Lambiase, P.D. (Pier), Launer, L.J. (Lenore), Li, M. (Man), Linneberg, A. (Allan), Nelson, C.P. (Christopher P.), Pedersen, O. (Oluf), Perez, M. (Marco), Peters, A. (Annette), Polasek, O. (Ozren), Psaty, B.M. (Bruce M.), Raitakari, O. (Olli), Rice, K.M. (Kenneth), Rotter, J.I. (Jerome I.), Sinner, M.F. (Moritz), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Spector, T.D. (Timothy), Strauch, K. (Konstantin), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Tinker, A. (Andrew), Trompet, S. (Stella), Uitterlinden, A.G. (André), Vaartjes, I. (Ilonca), Meer, P. (Peter) van der, Völker, U. (Uwe), Völzke, H. (Henry), Waldenberger, M. (Melanie), Wilson, J.F. (James), Xie, Z. (Zhijun), Asselbergs, F.W. (Folkert W.), Dörr, M. (Marcus), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Gasparini, P. (Paolo), Gudbjartsson, D.F. (Daniel), Gudnason, V. (Vilmundur), Hansen, T. (Torben), Kääb, S. (Stefan), Kanters, J.K., Kooperberg, C. (Charles), Lehtimäki, T. (Terho), Lin, H.J. (Henry J.), Lubitz, S.A. (Steven A.), Mook-Kanamori, D.O. (Dennis O.), Conti, F.J. (Francesco J.), Newton-Cheh, C. (Christopher), Rosand, J. (Jonathan), Rudan, I. (Igor), Samani, N.J. (Nilesh J.), Sinagra, G. (Gianfranco), Smith, B.H. (Blair), Holm, H. (Hilma), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), Ulivi, S. (Sheila), Sotoodehnia, N. (Nona), Apte, S.S. (Suneel S.), van der Harst, P. (Pim), Zwart, J-A. (John-Anker), Munroe, P. (Patricia), Arking, D.E. (Dan), Lo, C.W. (Cecilia W.), Jamshidi, Y. (Yalda), Prins, B.P. (Bram P.), Mead, T.J. (Timothy J.), Brody, J.A. (Jennifer A.), Sveinbjornsson, G. (Gardar), Ntalla, I. (Ioanna), Bihlmeyer, N.A. (Nathan A.), Berg, M.E. (Marten) van den, Bork-Jensen, J. (Jette), Cappellani, S. (Stefania), Van Duijvenboden, S. (Stefan), Klena, N.T. (Nikolai T.), Gabriel, G.C. (George C.), Liu, X. (Xiaoqin), Gulec, C. (Cagri), Grarup, N. (Niels), Haessler, J. (Jeff), Hall, L.M. (Leanne M.), Iorio, A. (Annamaria), Isaacs, A. (Aaron), Li-Gao, R. (Ruifang), Lin, H. (Honghuang), Liu, C.-T. (Ching-Ti), Lyytikäinen, L.-P. (Leo-Pekka), Marten, J. (Jonathan), Mei, H. (Hao), Müller-Nurasyid, M. (Martina), Orini, M. (Michele), Padmanabhan, S. (Sandosh), Radmanesh, F. (Farid), Ramirez, J. (Julia), Robino, A. (Antonietta), Schwartz, M. (Molly), Setten, J. (Jessica) van, Smith, A.V. (Albert), Verweij, N. (Niek), Warren, H. (Helen), Weiss, S. (Stefan), Alonso, A. (Alvaro), Arnar, D.O. (David O.), Bots, M.L. (Michiel), Boer, R.A. (Rudolf) de, Dominiczak, A. (Anna), Eijgelsheim, M. (Mark), Ellinor, P.T. (Patrick), Guo, X. (Xiuqing), Felix, S.B. (Stephan), Harris, T.B. (Tamara), Hayward, C. (Caroline), Heckbert, S.R. (Susan), Huang, P.L. (Paul L.), Jukema, J.W. (Jan Wouter), Kähönen, M. (Mika), Kors, J.A. (Jan), Lambiase, P.D. (Pier), Launer, L.J. (Lenore), Li, M. (Man), Linneberg, A. (Allan), Nelson, C.P. (Christopher P.), Pedersen, O. (Oluf), Perez, M. (Marco), Peters, A. (Annette), Polasek, O. (Ozren), Psaty, B.M. (Bruce M.), Raitakari, O. (Olli), Rice, K.M. (Kenneth), Rotter, J.I. (Jerome I.), Sinner, M.F. (Moritz), Soliman, E.Z. (Elsayed Z.), Spector, T.D. (Timothy), Strauch, K. (Konstantin), Thorsteinsdottir, U. (Unnur), Tinker, A. (Andrew), Trompet, S. (Stella), Uitterlinden, A.G. (André), Vaartjes, I. (Ilonca), Meer, P. (Peter) van der, Völker, U. (Uwe), Völzke, H. (Henry), Waldenberger, M. (Melanie), Wilson, J.F. (James), Xie, Z. (Zhijun), Asselbergs, F.W. (Folkert W.), Dörr, M. (Marcus), Duijn, C.M. (Cornelia) van, Gasparini, P. (Paolo), Gudbjartsson, D.F. (Daniel), Gudnason, V. (Vilmundur), Hansen, T. (Torben), Kääb, S. (Stefan), Kanters, J.K., Kooperberg, C. (Charles), Lehtimäki, T. (Terho), Lin, H.J. (Henry J.), Lubitz, S.A. (Steven A.), Mook-Kanamori, D.O. (Dennis O.), Conti, F.J. (Francesco J.), Newton-Cheh, C. (Christopher), Rosand, J. (Jonathan), Rudan, I. (Igor), Samani, N.J. (Nilesh J.), Sinagra, G. (Gianfranco), Smith, B.H. (Blair), Holm, H. (Hilma), Stricker, B.H.Ch. (Bruno), Ulivi, S. (Sheila), Sotoodehnia, N. (Nona), Apte, S.S. (Suneel S.), van der Harst, P. (Pim), Zwart, J-A. (John-Anker), Munroe, P. (Patricia), Arking, D.E. (Dan), Lo, C.W. (Cecilia W.), and Jamshidi, Y. (Yalda)
- Abstract
Background: Genome-wide association studies conducted on QRS duration, an electrocardiographic measurement associated with heart failure and sudden cardiac death, have led to novel biological insights into cardiac function. However, the variants identified fall predominantly in non-coding regions and their underlying mechanisms remain unclear. Results: Here, we identify putative functional coding variation associated with changes in the QRS interval duration by combining Illumina HumanExome BeadChip genotype data from 77,898 participants of European ancestry and 7695 of African descent in our discovery cohort, followed by replication in 111,874 individuals of European ancestry from the UK Biobank and deCODE cohorts. We identify ten novel loci, seven within coding regions, including ADAMTS6, significantly associated with QRS duration in gene-based analyses. ADAMTS6 encodes a secreted metalloprotease of currently unknown function. In vitro validation analysis shows that the QRS-associated variants lead to impaired ADAMTS6 secretion and loss-of function analysis in mice demonstrates a previously unappreciated role for ADAMTS6 in connexin 43 gap junction expression, which is essential for myocardial conduction. Conclusions: Our approach identifies novel coding and non-coding variants underlying ventricular depolarization and provides a possible mechanism for the ADAMTS6-associated conduction changes.
- Published
- 2018
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45. Nanomechanics of pathogenic attachment: uropathogenic escherichia coli and human immunodeficiency virus
- Author
-
Alonso Caballero, Alvaro, Pitarke de la Torre, José María, and Pérez Jiménez, Raúl
- Subjects
física ,physics - Abstract
224 p. En esta tesis doctoral el objetivo ha sido estudiar la nanomecánica de proteínas de superficie celular involucradas en la adhesión de patógenos a células humanas. Concretamente se han estudiado lasproteínas que utiliza Escherichia coli uropatogénica para unirse al tracto urinario, y el receptor CD4 de los linfocitos T que es empleado por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) para unirse e infectar a estas células del sistema inmune. Ambos procesos infecciosos han sido estudiados en profundidad desde diversos campos del conocimiento como la Medicina, la Biología, la Química y la Física, empleando diversas técnicas que han aportado información útil para el desarrollo de tratamientos médicos. Sin embargo, y pese a todos los avances logrados, estas enfermedades aún hoy suponen un desafío para la comunidad científica y médica. Las infecciones del tracto urinario son muy comunes y recurrentes entre la población. Aunque en muchos casos se resuelvan de manera favorable, el problema de la resistencia a antibióticos es cada vez mayor y ya hoy supone un problema grave de salud pública. Las cepas patogénicas están adquiriendo resistencia a cada vez más antibióticos, y tratamientos que antes funcionaban han dejado de hacerlo. Complicaciones derivadas de una infección del tracto urinario pueden desembocar en graves problemas de salud que en última instancia pueden provocar la muerte. En el caso del VIH los avances científicos han permitido transformar una enfermedad mortal en una enfermedad crónica, mejorando sensiblemente la calidad de vida de las personas que viven con la infección. No obstante a día de hoy no existe una cura para esta enfermedad de distribución mundial, de la que cada año alrededor de un millón de personas se contagia. La enorme capacidad del virus para eludir al sistema inmune y para, de hecho, utilizar y destruir a las mismas células que deberían combatirlo lo convierten en un desafío para la Medicina. Si bien estos dos patógenos son diferentes existen paralelismos entre ambos que además son exportables a otros casos. Independientemente de la etiología de cada caso, todo proceso infeccioso comienza por el reconocimiento y la adhesión del patógeno a la superficie de la célula que infecta. Para esto las bacterias y los virus utilizan moléculas expuestas tanto en sus propias superficies como en las de las células a las que se unen, siendo mayoritariamente proteínas las moléculas que median el anclaje específico entre los actores involucrados. Una vez superado este primer escollo del proceso infectivo el patógeno puede proceder con su ciclo de vida y expandirse, infectando nuevas células usando mecanismos similares y, en consecuencia, deteriorando la salud del huésped. Tanto en el caso de E. coli uropatogénica como en el del VIH, el patógeno debe unirse a sus células diana de manera específica y superar obstáculos que se oponen a su adhesión física, tales como condiciones químicas adversas o la respuesta del sistema inmune. Entre estas dificultades se encuentran las fuerzas mecánicas, un ámbito muy inexplorado pero a la vez crucial tanto para el éxito como para el fracaso de una infección. El diseño y el uso de medicamentos que alteren mecánicamente a las proteínas empleadas durante la adhesión patogénica podría suponer un avance ante los desafíos que tiene que afrontar la Medicina moderna. A la luz de esta nueva aproximación orientada a alterar mecánicamente proteínas involucradas en enfermedades humanas nace el campo de la Mecanomedicina o Mecanofarmacología, una nueva forma de estudiar y de tratar patologías donde un componente mecánico juega un papel importante. Debido a que las fuerzas mecánicas intervienen en este proceso, creemos que la adhesión patogénica constituye un ámbito de acción apropiado para el desarrollo de este nuevo campo. El estudio desde este nuevo punto de vista cobra sentido cuando se atiende a las peculiaridades de la infección del tracto urinario. En su ruta de ascenso desde la uretra, E. coli debe avanzar por el tracto urinario y permanecer unida al epitelio en contra del flujo de orina. En ausencia de mecanismos de adhesión sería expulsada durante la micción y por ello, de entre un arsenal de factores, dispone de estructuras filamentosas denominadas pili o fimbrias que le sirven para unirse de manera específica a las células del epitelio urinario. Existen distintos tipos de fimbrias pero las empleadas por este organismo en el tracto urinario inferior son las denominadas de tipo I. Estos filamentos poseen diversas propiedades biomecánicas que le otorgan a la bacteria una adaptación extraordinaria para poder prosperar y resistir en este nicho tan adverso de la anatomía humana. Una cualidad muy interesante de estas estructuras, que pueden llegar a medir varias micras de longitud, es el modo en el que están organizadas y ensambladas. Estos filamentos están compuestos de cientos de proteínas dispuestas linealmente, en el que cada unidad de proteína está conectada a la siguiente mediante interacciones débiles de tipo hidrofóbico y puentes de hidrógeno. De manera que estas largas cadenas de proteínas conectadas, empleadas como anclajes que deben resistir estrés mecánico, mantienen su integridad mediante interacciones en apariencia débiles pero que se han demostrado como unas de las más resistentes de la naturaleza. Ante el creciente problema de resistencia a antibióticos, atacar los pili podría suponer una alternativa válida para impedir la adhesión bacteriana en primer lugar. En este sentido comprender las propiedades nanomecánicas de las proteínas que componen el pilus así como el proceso de biogénesis de este puede ser el comienzo para diseñar nuevos tratamientos que alteren la estabilidad mecánica de estos filamentos, o bien el proceso de ensamblaje y secreción del pilus en la superficie de la bacteria. En el caso del VIH la adhesión se produce preferencialmente a los linfocitos T del sistema inmune, y para esto utiliza un receptor propio de la membrana del linfocito denominado CD4. La partícula vírica expone en su superficie un complejo proteico formado de dos glicoproteínas que median tanto la adhesión como la posterior fusión del virus con la célula. Una de estas proteínas se une de manera específica pero no covalente a CD4, estableciendo el anclaje en la superficie de la célula. Posteriormente esta misma glicoproteína reconoce a un segundo receptor de membrana en la célula y tras su unión se desencadena el proceso que conduce a la fusión del virus con la célula. Los esfuerzos realizados para encontrar una vacuna efectiva contra el VIH han sido frustrados debido a la naturaleza del virus. El VIH dispone de una serie de ventajas que le permiten eludir al sistema inmune, tales como la glicosilación de las dos únicas proteínas que expone en su superficie así como de su alta tasa de mutación, lo que se traduce en la rápida generación de variantes de estas proteínas. Esto convierte a la lucha del sistema inmune contra este patógeno en una carrera de fondo en la que el virus es siempre más rápido. Además la habilidad para integrarse en el genoma de las células y permanecer escondido en estas lo hace indetectable hasta que vuelve a reaparecer para infectar nuevas células. La interacción con el receptor CD4 es clave y es la primera que conduce a una infección exitosa. El posterior proceso de unión a un segundo receptor en la membrana del linfocito supone el acercamiento del virus a la membrana mientras está unido a CD4, lo que implicaría que CD4 debería ser una molécula flexible que permitiera esta aproximación. Diversos cambios estructurales y químicos ocurren en las moléculas involucradas en la infección, y las fuerzas mecánicas de nuevo no están exentas en este proceso. Una partícula vírica unida al receptor CD4 está sometida a movimiento Browniano, de manera que el virus podría ejercer fuerzas en CD4 que le permitirían estirar a esta molécula para así acercarse al segundo receptor de membrana. Obviamente el rango de fuerzas en las que esto se podría producir tiene que ser muy bajo, de lo contrario el virus podría separarse de CD4 y alejarse de la superficie celular. En este sentido un delicado equilibrio de fuerzas podría inducir la extensión y la contracción mecánicamente inducida de CD4, pero sin comprometer la unión del virus. Aunque las fuerzas aquí tengan un papel menos conspicuo que en el caso de la infección del tracto urinario, también pueden ser decisivas y por lo tanto soluciones a la infección por el VIH pueden ser encontradas desde un abordaje mecanofarmacológico. Comprender la nanomecánica de CD4 así como el efecto de ciertos factores que se conoce que afectan a esta molécula, podría ser el primer paso para diseñar terapias orientadas a combatir al VIH desde el primer paso de la infección. Bloquear el proceso de infección en este punto supondría evitar la infección por completo. Aunque no supusiera una cura definitiva para aquellas personas que padecen la infección, limitaría su propagación en estos pacientes y además podría ser utilizado como medida profiláctica para prevenir nuevas infecciones. Conociendo este contexto nuestro planteamiento ha sido abordar estos dos procesos de adhesión desde un punto de vista mecánico, explorando cómo las fuerzas y ciertas modificaciones químicas afectan mecánicamente a las proteínas involucradas. Para ello en esta tesis se ha empleado la espectroscopia de fuerza atómica para aplicar fuerzas a moléculas únicas y así poder determinar su comportamiento mecánico bajo diferentes condiciones. En primer lugar nuestro objetivo fue determinar la estabilidad mecánica de las proteínas que componen el pilus tipo I de E. coli uropatogénica. Se diseñaron proteínas quiméricas en las que se preservó la interacción nativa que mantiene a cada proteína del pilus unida a su predecesora mediante la creación de permutantes circulares. La espectroscopia de fuerza en este caso nos permite aplicar fuerzas y explorar la resistencia mecánica de estas proteínas y de sus interacciones recreando la misma geometría que tendría lugar en el proceso in vivo cuando una bacteria es empujada por el flujo de orina y el pilus anclado al epitelio es estirado longitudinalmente. Nuestros experimentos de fuerza han demostrado la altísima resistencia mecánica de estas proteínas, cuyos valores van desde los 500 pN para la proteína que está más representada en el pilus tipo I, hasta los 100 pN en la última proteína del pilus que media la adhesión al epitelio urinario. De manera muy significativa observamos que la estabilidad mecánica de estas proteínas es jerárquica y está relacionada con la arquitectura del pilus, siendo las proteínas más débiles a medida que se aproxima el final del pilus. Además detectamos el efecto mecánico que tiene un puente disulfuro muy conservado en estas proteínas, cuya presencia incrementa sustancialmente la estabilidad de estas proteínas. Esta parte de la investigación verificó la enorme estabilidad mecánica de estas proteínas, de lo resistente que es la interacción no covalente entre proteínas del pilus y de lo importante que es la presencia del puente disulfuro en cada una de ellas para garantizar la integridad mecánica de cada una de las proteínas. En la segunda parte de esta investigación decidimos estudiar el proceso de biogénesis del pilus tipo I. Estudiamos el plegamiento y maduración de una de las proteínas del pilus tipo I a nivel de molécula única y en presencia de los factores que la ayudan en este proceso. La espectroscopia de fuerza en este caso es útil para recrear las condiciones de desplegamiento y estiramiento que tiene la proteína cuando está siendo exportada al periplasma bacteriano, compartimento desde donde estas proteínas son incorporadas y secretadas durante el ensamblaje del pilus. Nuestros primeros hallazgos en presencia de la chaperona que ayuda a estas proteínas a plegarse y a ser incorporadas en el pilus, demostraron que ésta solo actuaba sobre aquellas proteínas que presentaran su puente disulfuro ya formado, discriminando a aquellas que carecen de este enlace. Teniendo en cuenta la diferencia en la estabilidad mecánica de estas proteínas dependiendo de si poseen o no el puente disulfuro formado, este mecanismo de selección por parte de la chaperona garantizaría la incorporación al pilus de únicamente proteínas que presentaran el puente disulfuro y que por lo tanto tuvieran una alta resistencia mecánica. El siguiente descubrimiento que hicimos fue que, en presencia de la enzima oxidorreductasa que induce precisamente la formación del puente disulfuro, el plegamiento de esta proteína fue incluso mayor que con la chaperona. Este dato arroja una nueva perspectiva al proceso de biogénesis del pilus pues hasta ahora se creía que la chaperona era la única encargada de plegar a las proteínas del pilus y que la oxidorreductasa solo inducía la formación del puente disulfuro. De nuestra investigación concluimos que la oxidorreductasa se encarga de ambas cosas y que entrega a la chaperona proteínas prácticamente plegadas y listas para su incorporación en un pilus de nueva generación. En este escenario la chaperona se encargaría de estabilizar el plegamiento de las proteínas que la oxidorreductasa le proporciona, evitaría procesos de agregamiento o polimerización temprana en el periplasma y escoltaría a las proteínas del pilus hasta la plataforma de ensamblaje del pilus tipo I en la membrana externa bacteriana. Desde una perspectiva farmacológica, atacar la integridad estructural del pilus o atacar a los factores encargados de la maduración de sus proteínas podrían ser el camino para combatir las infecciones del tracto urinario ocasionadas por E. coli. En la segunda parte de esta tesis decidimos explorar la nanomecánica de los dos primeros dominios del receptor CD4, CD4D1D2. Obtener información sobre las fuerzas a las que despliegan estos dos dominios supone un primer avance para comprender si es factible que el VIH pueda inducir su extensión mecánica. Es por esto que caracterizamos el desplegamiento de estos dos dominios aplicando rangos de fuerzas y velocidades de estiramiento que fueran representativos del contexto fisiológico en el que se produce la infección. Una partícula vírica unida a CD4 puede ejercer fuerza sobre este pero en ningún caso puede alcanzar los niveles de estrés mecánico a los que se tienen que enfrentar por ejemplo las proteínas del pilus bacteriano. Cuando sometimos a CD4D1D2 a los diferentes protocolos de aplicación de fuerza observamos siempre una jerarquía en el orden de desplegamiento de estos dos dominios, desplegando siempre primero el domino D2 seguido a continuación del dominio D1. Sorprendentemente las fuerzas de desplegamiento de D2 son mayores que las de D1, y sin embargo despliega primero al contrario de lo esperable. Esta característica se reprodujo en cualquiera de las condiciones testadas y la justificamos en base a la estructura de estos dos dominios, que comparten una hebra ß. Esto supone que cuando se les somete a fuerza el dominio D2 despliega y deja desprotegido al dominio D1, cuya estabilidad mecánica se ve comprometida una vez la fuerza es transmitida a través de este elemento estructural compartido. El desarrollo de un modelo matemático que relaciona física de polímeros con grado de infectividad por VIH nos permitió extrapolar, en base a unos experimentos previos que utilizaron variantes de distinta longitud de CD4, que la posibilidad de que algunos dominios de CD4 se desplieguen durante la unión del virus es factible. A mayor longitud de CD4 mayor es la infectividad por VIH, lo que se relaciona con la flexibilidad de CD4 y con la capacidad del virus de explorar áreas más grandes de la superficie celular en busca del coreceptor que necesita para perpetrar la infección de la célula. Nuestro siguiente paso fue estudiar el efecto que un anticuerpo denominado Ibalizumab, conocido por su potente efecto inhibidor de la infección por VIH, sobre la nanomecánica de CD4D1D2. La mayor parte de los contactos intermoleculares que se establecen entre este anticuerpo y CD4 se localizan en el dominio D2, y se ha demostrado que las interacciones proteína-proteína pueden tener un efecto positivo en la estabilidad mecánica de las moléculas involucradas. Dado que el origen del efecto inhibitorio de Ibalizumab no ha sido hallado nosotros hemos planteado la posibilidad de que este anticuerpo pueda volver rígido a CD4 tras su unión, reduciendo su flexibilidad y quizás impidiendo que CD4 pueda ser extendido mecánicamente por la partícula vírica. Descubrimos que efectivamente Ibalizumab altera la nanomecánica de CD4 y que las fuerzas requeridas para su desplegamiento son mayores, sugiriendo que este efecto estabilizador puede ser el responsable de la inhibición de la infección y apoyando nuestra hipótesis de que el desplegamiento de CD4 facilita los siguientes eventos previos a la fusión del virus a la célula. Finalmente quisimos estudiar el efecto que la oxidorreductasa tioredoxina puede tener en la regulación de los puentes disulfuros de CD4. Esta y otras enzimas encargadas de la regulación tiol-disulfuro son secretadas por la célula y afectan al estado de oxidación de los puentes disulfuro de CD4 y otras proteínas. De hecho las reducciones de puentes disulfuro del dominio D2 de CD4 y de las proteínas superficiales del VIH han sido señaladas como prerrequisitos necesarios para la consecución de la infección. Estos enlaces covalentes limitan la extensión mecánica de los dominios de CD4, y sólo la reducción química de estos por enzimas podría permitir mayores extensiones de CD4. Nuestros experimentos de fuerza sobre CD4D1D2 en presencia de tioredoxina demostraron que los puentes disulfuros de estos dos dominios solo son reducidos después de haber sido estirados mecánicamente. En ambos dominios estos enlaces están ocultos en el interior hidrofóbico de sus estructuras, de manera que solo después del desplegamiento de cada dominio se hacen accesibles para la tioredoxina. Dado que la reducción del puente disulfuro de al menos del dominio D2 parece necesaria para que se produzca la infección, nosotros planteamos que la partícula del VIH puede inducir el desplegamiento mecánico de algunos dominios de CD4 y este hecho puede hacer que la tioredoxina pueda acceder a los puentes disulfuros de estos dominios, reduciéndolos, y permitiendo que el virus pueda extender incluso más a CD4, mejorando sus oportunidades de encontrar al coreceptor de membrana. Con este conjunto de factores vemos el comportamiento del receptor CD4 como el de un amortiguador, que se expande y se contrae debido a los movimientos del virus que tiene unido en su extremo. El VIH tendría la ventaja de, permaneciendo unido, ejercer fuerzas bajas que desplieguen y plieguen a los dominios de CD4 mientras se produce el encuentro con el coreceptor de membrana que finalmente conduce a la fusión del virus. Junto con los cambios químicos que tienen lugar en CD4, esto puede facilitar su flexibilidad e incrementar las probabilidades de encontrar a su coreceptor. A la luz de los datos de estas investigaciones proponemos a la investigación mecanofarmacológica como una estrategia de futuro para tratar enfermedades cuyo origen yace en el malfuncionamiento de un componente mecánico. En esta tesis se ha estudiado el proceso de adhesión de patógenos y creemos que esta parte de la infección donde las fuerzas mecánicas juegan un papel relevante puede ser atacada mecánicamente. En el caso de la infección del tracto urinario debilitar sus estructuras de adhesión o deteriorando las propiedades biomecánicas de estas puede ser el camino para combatir esta enfermedad. En el caso de la adhesión del VIH, hacer más estable al receptor CD4 e impedir su extensión mecanoquímica puede ser el punto de partida para estudiar si esta opción tiene relevancia a nivel fisiológico y puede convertirse en un nuevo tratamiento efectivo para prevenir la infección, tanto de nuevas células como de nuevos individuos.
- Published
- 2017
46. Geographical distribution of Xerotricha corderoi (Gittenberger & Manga, 1977) and Plentuisa vendia Puente & Prieto, 1992 (Gastropoda: Helicoidea) in the Cantabric Mountains (NW Spain)
- Author
-
Alonso Suárez, Alvaro and Quiñonero Salgado, Sergio
- Subjects
Plentuisa vendia ,Asturias ,León ,Xerotricha corderoi ,Cantabria - Abstract
Se dan a conocer nuevos datos de distribución de dos especies de gasterópodos terrestres: Xerotricha corderoi, que se cita por primera vez para Asturias, y Plentuisa vendia, que se cita por primera vez en León New distribution data of two terrestrial gastropod species, Xerotricha corderoi and Plentuisa vendia, is provided, including the first records, respectively, for Asturias and for León
- Published
- 2017
47. Distribución geográfica de Xerotricha corderoi Gittenberger & Manga, 1977 y Plentuisa vendia Puente & Prieto, 1992 (Gastropoda: Helicoidea) en la cornisa Cantábrica (NE de España)
- Author
-
Alonso Suárez, Alvaro and Quiñonero-Salgado, Sergio
- Subjects
Xerotricha corderoi ,Plentuisa vendia ,Asturias ,Cantabria ,León - Abstract
Se dan a conocer nuevos datos de distribución de dos especies de gasterópodos terrestres: Xerotricha corderoi,que se cita por primera vez para Asturias, y Plentuisa vendia, que se cita por primera vez en León.Palabras clave: Xerotricha corderoi, Plentuisa vendia, Asturias, Cantabria, León.Geographical distribution of Xerotricha corderoi (Gittenberger & Manga, 1977) andPlentuisa vendia Puente & Prieto, 1992 (Gastropoda: Helicoidea) in the CantabrianMountains (NW Spain)New distribution data of two terrestrial gastropod species, Xerotricha corderoi and Plentuisa vendia, isprovided including the first records, for Asturias and for León repectively.Keywords: Xerotricha corderoi, Plentuisa vendia, Asturias, Cantabria, León.
- Published
- 2017
48. Mechanical architecture and folding of E. coli type 1 pilus domains
- Author
-
Alonso-Caballero, Alvaro, primary, Schönfelder, Jörg, additional, Poly, Simon, additional, Corsetti, Fabiano, additional, De Sancho, David, additional, Artacho, Emilio, additional, and Perez-Jimenez, Raul, additional
- Published
- 2018
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49. Strengthening health district management competencies in Ghana, Tanzania and Uganda: lessons from using action research to improve health workforce performance
- Author
-
Martineau, Tim, primary, Raven, Joanna, additional, Aikins, Moses, additional, Alonso-Garbayo, Alvaro, additional, Baine, Sebastian, additional, Huss, Reinhard, additional, Maluka, Stephen, additional, and Wyss, Kaspar, additional
- Published
- 2018
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50. Why do people become health workers? A nalysis from life histories in 4 post‐conflict and post‐crisis countries
- Author
-
Witter, Sophie, primary, Wurie, Haja, additional, Namakula, Justine, additional, Mashange, Wilson, additional, Chirwa, Yotamu, additional, and Alonso‐Garbayo, Alvaro, additional
- Published
- 2018
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