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[ES] La función contráctil de la fibra muscular cardíaca, y por tanto las posibles arritmias del miocardio presentan una gran dependencia con la regulación del calcio en el interior de la célula. En el citoplasma de este tipo de células (cardiomiocitos) se encuentra un orgánulo denominado mitocondria, caracterizado, por una parte, porque en él se produce la mayor parte de la síntesis de energía en forma de ATP y, por otra, por su importante rol en la regulación del calcio intracelular. No obstante, aún no se ha desarrollado ningún modelo matemático del potencial de acción y corrientes iónicas en cardiomiocitos que incorpore la dinámica mitocondrial. El modelo implementado por Ainhoa Asensio en su Trabajo Fin de Grado [Asensio Orts, 2017], en el año 2017, y publicado en [Asensio y Ferrero, 2017a] y en [Asensio y Ferrero, 2017b] fue uno de los primeros en el mundo en introducir las corrientes pertenecientes a la mitocondria en un modelo de potencial de acción de cardiomiocito de ventrículo de conejo. Al obtenerse resultados significativos en dicho modelo y con el fin de hacer un análisis más exhaustivo sobre la influencia de las mitocondrias en la regulación de calcio, se decidió seguir esa línea de investigación añadiendo más posibles estados de la célula referentes a mutaciones celulares, a la influencia de fármacos sobre corrientes iónicas, a la edad o incluso a enfermedades cardíacas. Sin embargo, para llevar a cabo estos nuevos estudios, resultaba esencial desarrollar un nuevo software que automatizase y sistematizase las simulaciones. Para este fin, en el presente Trabajo Final de Máster se ha diseñado e implementado un software de automatización y procesamiento de resultados, mediante el uso de la herramienta Matlab, que facilita la obtención de múltiples simulaciones de un modelo de potencial de acción bajo diferentes condiciones de aumento o bloqueo de corrientes iónicas y de frecuencia de estimulación. El resultado de la aplicación del software a un modelo d, [CA] La funció contràctil de la fibra muscular cardíaca, i per tant les possibles arrítmies del miocardi presenten una gran dependència amb la regulació del calci a l’interior de la cèl·lula. En el citoplasma d’aquest tipues de cèl·lules (miòcits) es troba un orgànul denominat mitocòndria, caracteritzat, d’una banda, perquè en ell es produeix la major part de la síntesi d’energia en forma d’ATP i, per l’altra pel seu important paper en la regulació del calci intracel·lular. No obstant açò, encara no s’ha desenvolupat cap model matemàtic de potencial d’acció i corrents iòniques en miòcits que incorpore la dinàmica mitocondrial. El model implementat per Ainhoa Asensio en el seu treball Fi de Grau [Asensio Orts, 2017], l’any 2017, i publicat en [Asensio i Ferrero, 2017a] i en [Asensio i Ferrero, 2017b] va ser un dels primers en el món en introduir les corrents pertanyents a la mitocòndria en un model de potencial d’acció de miòcit de ventricle de conill. En obtenir-se resultats significatius en aquest model i amb la finalitat de fer una análisi més exhaustiu sobre la influència de les mitocòndries en la regulació del calci, es va decidir seguir aqueixa línia d’investigació afegint més possibles estats de la cèl·lula referents a mutacions cel·lulars, a la inflèuncia de fàrmacs sobre corrents iòniques, a l’edat o fins i tot a malalties cardíaques. No obstant açò, per a dur a terme aquests nous estudis, resultava essencial desenvolupar un nou software que automatitzara i sistematitzara les simulacions. Per a aquest fi, en el present Treball Final de Màster s’ha dissenyat i implementat un software d’automatització i processament de resultats, mitjançant l´ús de de la ferramenta Matlab, que facilita l’obtenció de múltiples simulacions d’un model de potencial d’acció baix diferents condicions d’augment o bloqueig de corrents iòniques i de freqüència d’estimulació. El resultat de l’aplicació del software a un model de potencial d’acció i corrents iòniques és una matriu de qua, [EN] The contractile function of the cardiac muscle fiber, and therefore the possible myocardial arrhythmias, are highly dependent on the calcium regulation inside the cell. In the cytoplasm of this cells type (cardiomyocytes) there is an organelle called mitochondria, characterized, on the one hand, because it produces the most of the synthesis of energy in ATP form and, on the other, because of its important role in the intracellular calcium regulation. However, no mathematical model of action potential and ionic currents in cardiomyocytes incorporating mitochondrial dynamics has yet been developed. The implemented model by Ainhoa Asensio in its Final Degree Project [Asensio Orts, 2017], in the 2017 year, and published in [Asensio and Ferrero, 2017a] and in [Asensio and Ferrero, 2017b] was one of the first in the world introducing the currents belonging to the mitochondria in a rabbit ventricle cardiomyocyte action potential model. When significant results were obtained in the said model and in order to do a more exhaustive analysis about the influence of mitochondria in the calcium regulation, it was decided to follow this line of research adding more possible cell states related to cell mutations, to the drugs influence on ionic currents, age or even heart diseases. However, to carry out these new studies, it was essential to develop a new software to automate and systematize the simulations. For this purpose, in the present Master Final Project an automation software has been designed and implemented, through the use of the Matlab tool, which facilitates the obtaining of multiple simulations of an action potential model under different conditions of increasing or blocking of ionic currents and of stimulation frequency. The result of the software application to an action potential model and ionic currents is a four-dimensional matrix which provides the four calcium preclinical biomarkers values (calcium systolic level, calcium diastolic level, time to calcium pe

[ES] La regulación de calcio intracelular en cardiomiocitos tiene un rol esencial en la fisiología del corazón, debido a su relación directa con la capacidad contráctil de las fibras cardíacas y con su participación en mecanismos de arritmogénesis. Las mitocondrias presentes en los cardiomiocitos tienen una función crucial tanto en la producción de ATP como en la regulación de calcio en el interior de estas células. Sin embargo, actualmente solo unos pocos modelos computacionales de potencial de acción incluyen las mitocondrias. El presente trabajo de fin de grado se centra en el desarrollo de un modelo de potencial de acción que incluya a estos orgánulos, así como de una herramienta informática que permita la simulación computacional en Matlab®. El modelo implementado se adaptó del modelo de mitocondria de linfocitos B de Kim y otros (2012) a miocitos ventriculares de conejo, utilizando los datos experimentales obtenidos en la investigación de Lu y otros (2013). El modelado de las mitocondrias se introdujo en el modelo de potencial de acción de miocito ventricular de conejo de Shannon y otros (2004). Mediante el modelo computacional implementado se realizaron simulaciones en Matlab® en las que se compararon los resultados obtenidos mediante ambos modelos (el modelo inicial que no incluye las mitocondrias y el nuevo modelo que sí incluye las mitocondrias), así como simulaciones en las que se alteraron determinadas corrientes iónicas presentes en la célula con el objetivo de simular alteraciones debidas a intervenciones farmacológicas y/o mutaciones en la célula. Por último, se realizó un análisis de sensibilidad multifactorial de los resultados obtenidos en las diversas simulaciones para determinados biomarcadores de calcio con el objetivo de estudiar la influencia de las mitocondrias en la regulación intracelular de calcio., [EN] Intracellular calcium regulation in cardiomyocytes has an essential role in the heart physiology, due to its direct relationship with the contractile capacity of the cardiac fibers and its participation in arrithmogenesis mechanism. Cardiomyocyte mitochondria have a crucial function in ATP production and intracellular calcium regulation. However, actually only a few computational models include mitochondria. This thesis is focused on the development of an action potential model that includes these organelles, as well as a computational tool to simulate in Matlab®. The implemented model was adapted from the mitochondria model by Kim y otros (2012) to ventricular rabbit cardiomyocytes, using experimental data by Lu y otros (2013). The mitochondrial formulation was introduced in the action potential model of ventricular rabbit cardiomyocytes by Shannon et al. (2004). We conducted simulations in Matlab® using the implemented computational model. The results obtained using both models (the initial model without mitochondria and the new model with mitochondria) where compared, as well as the results of simulations where some ionic currents where altered to simulate pharmacological interventions and/or effect of mutations. Finally, we did a multifactorial analysis of the results obtained in the simulations for calcium biomarkers in order to study the influence of mitochondria in the intracellular calcium regulation.