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Resume Contexte et objectifs A la demande de la Direction generale de la sante, la Haute Autorite de sante (HAS), en partenariat avec la Societe de toxicologie clinique (STC) et avec la collaboration de la Societe francaise de medecine du travail (SFMT), la Societe francaise de sante publique (SFSP), la Societe francaise de toxicologie analytique (SFTA) et la Societe francophone de sante-environnement (SFSE) a elabore des recommandations pour le depistage des surexpositions environnementales a l’arsenic inorganique (Asi) et la prise en charge des populations concernees. Methode La methode d’elaboration utilisee est celle des Recommandations pour la pratique clinique (RPC) de la HAS (HAS, 2010). Resultats Les recommandations elaborees identifient : les sites susceptibles d’entrainer des surexpositions environnementales, a partir de la concentration d’Asi dans leur sol ; la fraction des residents qui constitue la population cible du depistage ; les modalites de ce depistage qui utilise le dosage de l’Asi et de ses metabolites dans les urines. En fonction des resultats du primo-depistage, elles precisent les indications et le deroulement de la surveillance biometrologique. Elles indiquent la fraction de la population exposee qui constitue la cible de la recherche de complications de la surexposition environnementale a l’Asi. Elles precisent les modalites de cette recherche. Enfin, elles proposent des mesures pour le traitement et la prevention des contaminations par l’Asi de l’environnement.

Resume Contexte et objectifs A la demande de la Direction generale de la sante, la Haute Autorite de sante, en partenariat avec la Societe de toxicologie clinique, a elabore des recommandations pour le depistage des surexpositions environnementales a l’arsenic inorganique (Asi) et la prise en charge des populations concernees. Nous rapportons l’etape prealable a la production de ces recommandations qui a consiste a caracteriser les effets possibles sur la sante de l’Asi et les valeurs toxicologiques de reference propres (VTR) a assurer la protection de la sante de la population. Methode En premiere intention, les monographies publiees par des agences sanitaires nationales ou internationales au cours des trois dernieres decennies ont ete examinees. Cette analyse a ete completee par une recherche bibliographique conduite dans Medline et Scopus, ciblee sur les publications posterieures au 1er janvier 2016, annee de publication de la plus recente des evaluations publiees anterieurement. Resultats L’exposition repetee a l’arsenic inorganique peut etre a l’origine de multiples effets sanitaires. En raison de leur apparition aux doses les plus faibles et de leurs relations dose–reponse les mieux caracterisees, les effets cutanes non cancerogenes (troubles de la pigmentation et de la keratinisation) ont ete retenus comme effets critiques a seuil, avec une VTR de 0,3 μg/kg pc/j. Les effets cancerogenes critiques sont les carcinomes cutanes pour la voie orale, avec un exces de risque unitaire vie entiere de 1,5 × 10−3 par μg/kg pc/j et les cancers bronchopulmonaires pour la voie respiratoire avec un exces de risque unitaire vie entiere de 3,3 × 10−3 par μg/m3. Discussion Les principales sources d’exposition a l’arsenic inorganique de la population generale sont alimentaires (eau et cereales, en particulier riz). En France, les dernieres evaluations de l’exposition alimentaire de la population indiquent que le 95e percentile est de 0,46–0,51 μg/kg pc/j chez les adultes et de 0,61–0,77 μg/kg pc/j chez les enfants de 7–12 mois (les plus fortement exposes). Ces niveaux depassent la VTR recommandee pour la protection contre les effets a seuil et correspondent a un risque de cancer cutane de 6,9 × 10−4 a 1,2 × 10−3, pour une exposition vie entiere. Cela implique de maintenir les autres sources d’exposition a l’Asi a des niveaux aussi faibles que possible.

BACKGROUND AND OBJECTIVES The French national authority for health (Haute autorite de sante: HAS) and the French clinical toxicology society (Societe de toxicologie clinique: STC) received a formal request from the French ministry for heath to elaborate recommendations for the screening of environmental overexposure to inorganic arsenic (iAs), for the medical management of overexposed patients and for the medical surveillance of exposed population. To allow these recommendations, preliminary literature retrieval and analysis were performed for identifying validated indicators of both exposure and early effects of iAs and their levels in the general population living in France. METHODS Evaluations of inorganic arsenic toxicity conducted by national or international health agencies during the last 3 decades were all examined and analyzed. These evaluations were completed by literature retrieval through Medline and Scopus from January 2016 to December 2019. RESULTS AND CONCLUSIONS The best biomonitoring indicator for iAs exposure is the sum of urine iAs, monmomethylarsonic acid (MMA) and dimethylarsinic acid (DMA) concentrations (SAs). The upper limit of confidence interval of the 95th percentile of the distribution of this parameter in the general adult population living in France is 10 μg/g of creatinine, and is recommended as the limit value for the definition of overexposure. In less than 12 year-old children specific limit values are required, but not yet available. In their absence, SAs should exceed both 10 μg/g creatinine and 11 μg/L to be considered as indicating a probable overexposure to iAs. There are no useful biological indicators of iAs early effects. Non carcinogenic skin effects of inorganic arsenic (hyperpigmentation and keratosis) should be considered as the earliest deleterious effects of repeated environmental iAs exposure.

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.

Plastic toys mouthed by children may be a source of exposure to endocrine active substances. The purpose of this study was to measure hormonal activity of substances leaching from toys and to identify potential endocrine disruptors causing that activity. For this purpose, migration experiments of toys were conducted in saliva simulants. The CALUX® assays were used to detect (anti-) estrogenic and (anti-) androgenic activity of 18 toys. Chemical trace analysis-namely, GC-MS and HPLC-MS- was used to identify which compounds may be responsible for endocrine activity in the sample migrates. Nine out of 18 tested toys showed significant estrogenic activity. For two samples, the detected estrogenic activity could be well explained by detecting the known endocrine active substance bisphenol A (BPA). For all identified substances, including BPA, a risk assessment for human health was performed by comparing the exposure dose, calculated based on the determined substance concentration, to toxicological reference values. Using worst-case scenarios, the exposure to BPA by mouthing of the two estrogen active, BPA-containing toys could be above the temporary TDI that EFSA has calculated. This demonstrates that some toys could significantly contribute to the total exposure to BPA of babies and infants. For seven out of nine estrogen active samples, the source of the estrogen activity could not be explained by analysis for 41 known or suspected endocrine active substances in plastic, indicating that the estrogen activities were caused by currently unknown endocrine active substances, or by endocrine active substances that would currently not be suspected in toys.

Contexte et objectifs A la demande de la direction generale de la sante (DGS), la HAS et la STC ont coordonne l’elaboration d’une recommandation de bonne pratique a l’intention des professionnels de sante, pour le depistage, la prise en charge et le suivi des populations residant sur des sites et sols pollues ou a risque de pollution par l’arsenic inorganique (Asi). Resultats et principales recommandations Les principales sources d’exposition de la population generale a l’Asi sont alimentaires et constituees par l’eau et les cereales, en particulier le riz. Ce bruit de fond est assez important, avec des prises moyennes de 0,2 a 0,4 μg/kg pc/j et des 95es percentiles compris entre 0,5 et 0,8 μg/kg/j, selon les tranches d’âge ; les enfants âges de 7 a 12 mois sont la fraction la plus exposee du fait de l’alimentation. Dans les sites dont le sol est pollue par l’Asi, le principal mode de contamination est l’ingestion de poussieres et de terre ; les enfants de moins de 7 ans, en particulier, ceux âges de 6 mois a 4 ans sont la fraction de la population la plus exposee ; des surexpositions sont egalement previsibles chez les individus plus âges mais geophages ou onychophages et a un moindre degre chez les consommateurs habituels de legumes produits localement (en particulier, les legumes-feuilles) ou d’eau locale (hors celle du reseau public). La bioaccessibilite (fraction dissoute dans le tube digestif et disponible pour y etre absorbee) de l’Asi des sols et le risque de surexposition associe sont tres variables. Les effets sur la sante de l’exposition chronique a l’Asi sont nombreux et divers. Les effets critiques (ceux qui surviennent pour les expositions les plus faibles) sont : pour les effets a seuil de dose des anomalies de la pigmentation et de la keratinisation de la peau ; pour les effets sans seuil de dose, des carcinomes cutanes baso-cellulaires et epidermoides en cas d’exposition par voie orale et des cancers broncho-pulmonaires pour la voie respiratoire. Les valeurs toxicologiques de reference (VTR) retenues par le groupe de travail sont : 0,3 μg/kg pc/j pour les effets a seuil de dose, toutes voies confondues et pour les effets sans seuil, des exces de risque unitaire (ERU) de respectivement, 1,5.10−3 par μg/kg pc/j par voie orale et 3,3.10−3 par μg/m3, par voie respiratoire. L’indicateur biologique d’exposition (IBE) de reference pour l’Asi est la somme des concentrations urinaires de l’Asi, de l’acide methylarsonique (MMA) et de l’acide dimethylarsinique (DMA). Cette somme (ΣAs) est un bon indicateur de l’exposition recente (des derniers jours) a l’Asi. Les produits de la mer (animaux ou vegetaux) contenant du DMA, ils ne doivent pas etre consommes dans les 3 jours precedant le prelevement urinaire qui doit etre realise dans des conditions propres a prevenir toute contamination externe. Dans la population generale residant en France et en l’absence d’exposition a une source specifique d’Asi, ΣAs est generalement inferieure a 10 μg/g creatinine et 11 μg/L. Cependant, on manque de donnees chez les individus de moins de 18 ans, en particulier chez les moins de 6 ans. Le seuil de 25 mg/kg de poussiere ou de terre constitue la limite superieure de la concentration d’Asi dans les sols dits « ordinaires » dans le referentiel de l’INRA utilise par la Methodologie nationale de gestion des sites et sols pollues. Les evaluations realisees par le groupe de travail ont montre que, a ce niveau, lorsque la bioaccessibilite de l’Asi etait de 100 %, le risque de surexposition des enfants de 6 mois a 4 ans et des individus plus âges geophages ou onychophages etait eleve. Il est donc recommande de rechercher une surexposition a l’Asi, lorsque la concentration de sa fraction bioaccessible dans le sol est > 25 mg/kg. Les populations cibles du depistage des surexpositions sont alors : les enfants âges de 6 mois a 4 ans ; les femmes enceintes ou envisageant de debuter une grossesse, si elles sont geophages ou onychophages ou si elles consomment des legumes produits localement, de l’eau extraite localement (hors l’eau du reseau public), si elles jardinent ou ont des activites de loisir exposant aux poussieres de sol ; les individus de tous âges avec pica, geophagie ou onychophagie. L’outil du depistage est ΣAs et les valeurs limites sont de 10 μg/g creatinine chez les personnes de plus de 12 ans, 10 μg/g creatinine + 11 μg/L chez les autres. Dans les sites pollues par l’Asi, il est recommande de constituer une base de donnees rassemblant et conservant tous les resultats des evaluations biometrologiques des expositions : pour la tracabilite de ces dernieres, a l’usage des interesses, de leurs familles et des professionnels de sante concernes ; egalement, pour des analyses periodiques, guidant les actions de prevention et evaluant leur efficacite. Il n’est recommande de rechercher des complications de l’exposition a l’Asi, sur un site pollue que lorsque le depistage a montre des cas de surexposition (voir ci-dessus). La population-cible de cette recherche de complications n’est pas la meme que celle visee par la recherche de surexpositions. Les complications sont surtout attendues chez les individus surexposes depuis longtemps. Il est recommande de ne les rechercher que chez les personnes dont l’exposition (sejour sur un site dont l’Asi bioaccessible des sols est > 25 mg/kg) cumulee est d’au moins 5 ans et dont l’exposition a debute avant l’âge de 4 ans et/ou qui ont une duree cumulee d’au moins un an de consommation habituelle de legumes produits localement ou d’eau locale (hors celle du reseau public) et/ou qui ont ou ont eu sur le site un pica, une geophagie ou une onychophagie. Les effets sur la sante a rechercher sont, en premiere intention, des troubles de la pigmentation et de la keratinisation cutanee, associes ou non a des carcinomes de la peau. Les autres effets possibles de l’exposition a l’Asi ne necessitent d’etre recherches que si des signes cutanes sont presents. Les medecins locaux doivent recevoir une formation specifique sur les complications possibles de l’exposition a l’Asi, les caracteristiques des personnes a risque et les modalites du diagnostic. La collaboration avec les specialistes hospitalo-universitaires loco-regionaux est indispensable pour ces formations et la confirmation des diagnostics. En cas de depassement du ou des seuils biometrologiques de reference, la personne concernee ou son entourage adulte doit etre informee des causes probables de ce depassement et des mesures a prendre pour prevenir d’autres contaminations. L’efficacite de ces mesures preventives est verifiee par un nouveau dosage urinaire 1 a 3 mois plus tard (dans les 2 mois, s’il s’agit d’une femme enceinte). Meme en l’absence de depassement des valeurs seuils, une surveillance biometrologique est indiquee chez les individus a risque residant sur un site ou l’Asi bioaccessible des sols est > 25 mg/kg : elle est semestrielle chez les enfants de 6 mois a 4 ans, annuelle chez ceux de 5 et 6 ans, au moins semestrielle chez les geophages, onychophages ou consommateurs habituels de legumes produits localement. De meme une surveillance clinique (recherche de complications cutanees : voir ci-dessus) au moins annuelle est indiquee chez les personnes dont l’exposition cumulee est d’au moins 5 ans et dont l’exposition a debute avant l’âge de 4 ans et/ou qui ont une duree cumulee d’au moins un an de consommation habituelle de legumes produits localement ou d’eau locale (hors celle du reseau public) et/ou qui ont ou ont eu sur le site un pica, une geophagie ou une onychophagie et/ou qui ont des antecedents personnels de depassement des seuils biometrologiques.

Resume Afin de caracteriser le lien entre une exposition a une substance chimique et l’occurrence d’un effet nefaste observe, plusieurs types de valeurs de reference existent et sont elaborees par l’Agence nationale de securite sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES) selon une demarche scientifique impliquant une validation par des collectifs d’expertise scientifique. Certaines produites et/ou expertisees par l’ANSES le sont a des fins d’utilisation dans des travaux d’evaluation des risques sanitaires, specifiques de la voie orale ou de la voie respiratoire, d’autres sont proposees par l’ANSES et ensuite utilisees par les pouvoirs publics en vue de fixer des valeurs reglementaires. Enfin, dans le cadre des reglementations REACH (Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals), biocides et phytosanitaires, certaines valeurs de reference sont proposees par l’ANSES puis discutees et validees au niveau europeen. L’ensemble des valeurs de reference issues des travaux d’expertise de l’ANSES sont fondes sur des criteres sanitaires parfois accompagnees par des recommandations concernant les methodes de mesure et la strategie d’echantillonnage et n’integrent en aucun cas des criteres de gestion.

Resume Objectifs Dans un contexte d’incertitudes, lorsque l’on cherche a determiner un risque sanitaire lie a une exposition des populations a une substance chimique, le recours a l’evaluation des risques sanitaires s’avere souvent necessaire. Cette demarche necessite d’organiser les connaissances disponibles concernant les dangers (effets nefastes) lies a l’exposition, les reperes toxicologiques disponibles pour ces effets nefastes et en parallele de determiner les niveaux d’exposition des populations cibles (adultes et enfants). Les donnees sont alors confrontees pour definir au final, pour cette population, les mesures qu’il est necessaire de prendre d’un point de vue de sante publique. Au cœur de cette demarche, le choix des valeurs toxicologiques de references (VTR) a utiliser en fonction du contexte a tout son poids. Ces dernieres sont elaborees par differents organismes (US EPA, ATSDR, Sante Canada, OMS, RIVM, EFSA, Anses…) pour des durees d’exposition specifiques (aigue, subchronique, chronique) et pour deux types d’effets (les effets toxiques dits a seuil et les effets toxiques dits sans seuil). Si la volonte de chacun des organismes est de tenir compte au mieux de la variabilite des sensibilites de la population humaine pour definir la valeur de la VTR la plus appropriee pour proteger le plus grand nombre, il n’est pas possible de garantir la prise en compte des personnes dites hypersensibles par exemple. En dehors du cas des personnes hypersensibles, certains s’interrogent sur l’applicabilite des VTR a des populations specifiques, c’est le cas de la population des enfants car, bien que le plus souvent des facteurs d’incertitudes de passage inter-especes puis intra-especes soient pris en compte (pour les substances a seuil d’effet), il n’en reste pas moins que la plupart des etudes toxicologiques utilisees statuent sur un effet toxique chez l’animal adulte. Methode A travers la revue bibliographique menee et le recensement des differents documents elabores par les agences diffusant des VTR, les points de vue concernant l’applicabilite des VTR aux enfants, de chacune des agences sont exposes. Resultats Concernant les VTR a seuil, les points de vue sont partages entre les agences (US EPA, Sante Canada et ATSDR) qui estiment que les VTR sont protectrices pour la population generale y compris les enfants et celles (Danish EPA, KEMI, RIVM, OEHHA, JECFA, FAO-OMS, ECHA) qui considerent que les VTR ne protegent pas les enfants. Ces derniers proposent soit d’ajouter des facteurs de securite supplementaire (Danish EPA, KEMI, RIVM), soit de construire une VTR specifique (OEHHA, ECHA) ou alors preconisent l’application de la VTR a partir uniquement d’un certain âge (JECFA, FAO/OMS). Concernant les VTR sans seuil, trois agences se sont positionnees. Deux d’entre-elles (UBA et US EPA) preconisent l’utilisation d’un facteur d’incertitude supplementaire pour les substances cancerigenes mutagenes en fonction de l’âge des enfants. Ce facteur s’utilisant dans la partie exposition (l’exposition de l’enfant est multipliee par le facteur propose pour la classe d’âge en question). L’OEHHA de son cote preconise l’utilisation de ces facteurs quel que soit le mecanisme d’action cancerigene : mutagene ou non. Conclusion Sur le sujet de l’applicabilite des VTR aux enfants, il n’y a pas de consensus international. En France, l’ANSES considere pour le moment que les VTR protegent l’ensemble de la population.

Resume Parce qu’elles quantifient les relations entre l’exposition a une substance chimique et l’effet sur la sante, les valeurs toxicologiques de reference (VTR) sont des parametres determinants pour les resultats des calculs des evaluations des risques sanitaires. De nombreux organismes proposent des VTR dans des bases de donnees accessibles sur Internet. La France s’est engagee depuis 2004 dans la construction de ses propres VTR. La recherche et le choix des VTR sont complexes et chronophages. L’Institut de veille sanitaire (InVS) a developpe un moteur de recherche Furetox (faciliter l’usage des ressources toxicologiques) accessible par Internet. Furetox vise a elargir le champ de la recherche sur Internet et en raccourcir les delais. En particulier, pour une substance chimique donnee, Furetox permet d’acceder rapidement aux VTR, de faciliter l’acces aux documents detaillant leur construction et d’acceder a la classification de la cancerogenicite. Furetox encourage aussi l’expertise critique, en donnant quelques reperes (des fiches de lecture pour chacune des bases) sur les methodes de construction de ces valeurs.

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate.