Search

[Puropose]: The need for an individualized management of indolent clinical forms in mantle cell lymphoma (MCL) is increasingly recognized. We hypothesized that a tailored treatment with ibrutinib in combination with rituximab (IR) could obtain significant responses in these patients., [Methods]: This is a multicenter single-arm, open-label, phase II study with a two-stage design conducted in 12 Spanish GELTAMO sites (ClinicalTrials.gov identifier: NCT02682641). Previously untreated MCL patients with indolent clinical forms defined by the following criteria were eligible: no disease-related symptoms, nonblastoid variants, Ki-67 < 30%, and largest tumor diameter ≤ 3 cm. Both leukemic non-nodal and nodal subtypes were recruited. Patients received ibrutinib 560 mg once daily and a total of eight doses of rituximab 375 mg/m2. Ibrutinib could be discontinued after 2 years in the case of sustained undetectable minimal residual disease (MRD). The primary end point was the complete response (CR) rate achieved after 12 cycles according to Lugano criteria., [Results]: Fifty patients with MCL (male 66%; median age 65 years) were enrolled. After 12 cycles of treatment, 42 (84%; 95% CI, 74 to 94) patients had an overall response, including 40 (80%; 95% CI, 69 to 91) with CR. Moreover, undetectable MRD in peripheral blood was achieved in 87% (95% CI, 77 to 97) of cases. At 2 years, 24 of 35 evaluable patients (69%) could discontinue ibrutinib because of undetectable MRD. Four patients had disease progression; three were non-nodal MCL and carried high genomic complexity and TP53 mutations at enrollment. No unexpected toxicity was seen except one patient with severe aplastic anemia., [Conclusion]: Frontline IR combination achieves a high rate of CRs and undetectable MRD in indolent clinical forms of MCL. Discontinuation seems appropriate in cases with undetectable MRD, except for TP53-mutated cases., The authors would like to thank the patients and their families, and study investigators and coordinators—among them, Carlos Grande, Lucia Palacios, and Silvia Ru´ız—for their contribution to the study. Partial support of biological and MRD studies was obtained from grants Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) PI19/00887 (to A.L.-G. and E.G.) and PI17/ 01061 (to S.B.), Fundacio La Marat ´ o de TV3 grant 201904-30 (to S.B.), ´ Ministerio de Ciencia e Innovacion (MCI) RTI2018-094274-B-I00 (to ´E.C.), National Institutes of Health (NIH) 1P01CA229100 (to E.C.) and FEDER: European Regional Development Fund “Una manera de hacer Europa” (to E.C. and S.B.). A personal grant FEHH-Janssen 2021 to Alejandro Medina-Herrera from Fundacion Española de Hematología y Hemoterapia is acknowledged. E.C. is an ICREA Academia Researcher

Long non‐coding RNAs (lncRNAs) comprise a family of non‐coding transcripts that are emerging as relevant gene expression regulators of different processes, including tumour development. To determine the possible contribution of lncRNA to the pathogenesis of follicular lymphoma (FL) we performed RNA‐sequencing at high depth sequencing in primary FL samples ranging from grade 1‐3A to aggressive grade 3B variants using unpurified (n = 16) and purified (n = 12) tumour cell suspensions from nodal samples. FL grade 3B had a significantly higher number of differentially expressed lncRNAs (dif‐lncRNAs) with potential target coding genes related to cell cycle regulation. Nine out of the 18 selected dif‐lncRNAs were validated by quantitative real time polymerase chain reaction in an independent series (n = 43) of FL. RP4‐694A7.2 was identified as the top deregulated lncRNA potentially involved in cell proliferation. RP4‐694A7.2 silencing in the WSU‐FSCCL FL cell line reduced cell proliferation due to a block in the G1/S phase. The relationship between RP4‐694A7.2 and proliferation was confirmed in primary samples as its expression levels positively related to the Ki‐67 proliferation index. In summary, lncRNAs are differentially expressed across the clinico‐biological spectrum of FL and a subset of them, related to cell cycle, may participate in cell proliferation regulation in these tumours.

El objetivo principal de esta Tesis Doctoral es analizar cual es la frecuencia y la relevancia clínica de la persistencia de células linfoides T y de células mieloides originarias del receptor (quimerismo mixto) tras un trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos. La hipótesis de trabajo es comprobar si el estudio secuencial y cuantitativo del patrón de quimerismo mixto en linfocitos T y en neutrófilos permite predecir el rechazo del injerto alogénico o la recidiva leucémica, respectivamente.Para ello se ha estudiado el quimerismo hemopoyético en dos grupos de pacientes:1. Pacientes tratados con un trasplante alogénico en el que se eliminan de forma parcial los linfocitos T del inóculo (alo-TSP/ELT) mediante selección positiva de las células CD34+.2. Pacientes que recibieron un trasplante alogénico con acondicionamiento de intensidad reducida de tipo "no mieloablativo" (alo-TIR "no mieloablativo").En nuestros estudios hemos aplicado una técnica molecular basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el análisis automatizado de fragmentos de ADN repetitivos en tandem o microsatélites (PCR/STR multiplex), la cual permite analizar cuál es el componente del donante y del receptor en diferentes líneas celulares, así como un estudio cuantitativo de cada una de ellas. Las muestras analizadas fueron obtenidas de forma secuencial a partir de la sangre periférica. Para el análisis del quimerismo mediante PCR/STR utilizamos un preparado comercial (AmpFlSTR Profiler Plus PCR; Perkin-Elmer, Norwalk, CT, USA) que analiza nueve STR: D3S1358, vWA, FGA, D8S1179, D21S11, D18S51, D5S818, D13S317, D7S820, y un segmento del gen de la amelogenina para distinguir el cromosoma X o Y. La separación y detección de los productos amplificados por PCR se llevó a cabo mediante un secuenciador automático de ADN (ABI Prism 310 automated DNA sequencer; Applied Biosystems). El tamaño de los fragmentos se detecta automáticamente mediante dos métodos informáticos (ABI Prism GeneScan 2.0 y GenoTyper; Applied Biosystems). La tinción con diferentes colores permite identificar alelos de tamaño muy similar. Por último, la cuantificación del quimerismo mixto se efectúa calculando el porcentaje de componente del donante y del receptor utilizando unas fórmulas matemáticas específicas. Se considera quimerismo mixto cuando el porcentaje de linfocitos T o de neutrófilos del receptor es superior al 5%. La sensibilidad de la PCR/STR se sitúa entre el 1-5%.Las conclusiones de los dos estudios incluidos en esta Tesis Doctoral fueron:1. La técnica de la PCR/STR permite realizar un análisis secuencial y cuantitativo del quimerismo hemopoyético tras el trasplante alogénico de progenitores hemopoyéticos con un nivel de sensibilidad suficiente. 2. La eliminación de linfocitos T del producto de leucaféresis mediante selección positiva de las células CD34+ se asocia a un aumento significativo de la frecuencia de quimerismo mixto en linfocitos T, el cual puede ser predictivo de fallo de implante. En este mismo contexto, el quimerismo mixto mieloide se asocia a recidiva leucémica en pacientes con hemopatías malignas que afectan a esta línea celular (ej. leucemia mieloide crónica).3. El régimen de acondicionamiento "no mieloablativo" con fludarabina e irradiación corporal total 2 Gy permite alcanzar un implante hemopoyético completo y mantenido, pero con un retraso significativo del injerto en el compartimiento linfoide T, por lo que puede ser útil en pacientes con enfermedades malignas con índice proliferativo bajo o en remisión, pero ineficaz para el control de enfermedades hematológicas malignas en progresión.