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Infection by the Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) remains a major global public health issue. Despite effective antiretroviral therapy, HIV-1 persistence occurs in cellular reservoirs, necessitating continuous drug intake leading HIV-1 infection into a chronic disease. Therefore, an HIV cure requires either eliminating these viral reservoirs or achieving an deep blockade of HIV-1 transcription in the absence of treatment. Deciphering the underlying molecular mechanisms that drive HIV-1 into latency is critical for targeted HIV cure efforts.This Ph.D. thesis aims to enhance the knowledge on the molecular mechanisms of HIV-1 latency, specifically at epigenetic level. First, this work contributes to the discovery of a novel epigenetic actor of HIV-1 latency, known as UHRF1, in both infected T-lymphoid and myeloid cells. UHRF1 acts as a HIV-1 transcriptional repressor by modulating both DNA and histone methylation. In addition to DNA methylation, many evidence have highlighted DNA hydroxymethylation as a new epigenetic mark involved in cellular transcriptional regulation. This Ph.D. thesis demonstrated the presence of DNA hydroxymethylation along both the latent and the reactivated HIV-1 provirus. Finally, this work led to the discovery of another novel epigenetic actor of HIV-1 latency, known as KLF16. This cellular transcription factor regulates HIV-1 transcription by modulating both histone acetylation and methylation in both the infected T-lymphocytic cell line and the infected monocytic cell line. Altogether, our findings expand our understanding of the molecular mechanisms involved in HIV-1 transcriptional latency, specifically at epigenetic level. Moreover, the identification of novel HIV-1 regulators have unveiled new drug targets that could be critical in HIV-1 cure efforts., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

The Prdm12 gene encodes the first transcriptional regulator that, once mutated, causes congenital insensitivity to pain (CIP) in humans. In recent years, epigenetic mechanisms have opened an avenue for the development of novel kind of analgesics. Work of our laboratory has shown that in mice, during development, Prdm12 is strongly expressed in somato-sensory ganglia where it is selectively transcribed in neurons from the nociceptive lineage, and that it remains expressed in mature neurons where it controls nociception. However, its mechanisms of action remain largely unknown. In my work, we have investigated the mechanisms behind Prdm12’s role in the specification of the nociceptive lineage in nervous system development. Results obtained have confirmed that Prdm12 is required for progenitor survival. They also revealed that it is required in developing somato-sensory neuron to repress an alternate viscero-sensory fate. Using a transgenic mouse line of Prdm12 overexpression in an inducible conditional manner, we showed that Prdm12 does not block Phox2b expression when ectopically expressed in visceral ganglia, revealing a context dependent repressive function. Previous work from the lab showed that the loss of Prdm12 in mature nociceptors of adult mice deregulates the expression of many nociceptive genes, and reduces their response to capsaicin. A hypersensitivity to formalin was also observed. To further approach the role of Prdm12 in nociception, we performed complementary Prdm12 gain of function experiments using AAV. The preliminary results obtained further suggest a role for Prdm12 in nociception., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

A highly evolved neocortex is associated with higher-order cognitive abilities humans possess. Thus, it is imperative to understand how the human cortex develops and its associated diseases. A complex network of transcription factors orchestrates the patterning of the cortex. Among them, Dmrt5 and Emx2 are evolutionarily conserved and are expressed early and similarly in the developing cortex. Interestingly, either of their deletions results in strikingly similar phenotypes and their compound deletion leads to an adverse phenotype, suggesting they cooperate during cortical development. During the first part of my PhD, I tried to understand the mechanisms at the basis of their cooperative function using mouse transgenics, bulk RNA sequencing, chromatin immunoprecipitation followed by sequencing and mass spectrometry-based methods. Our result suggests that their deletion perturbs a similar set of gene regulatory networks. Unexpectedly, their common direct targets are rather limited, but all encode important regulators of cortical fate. Exploration of their protein partners through mass spectrometry-based methods points to possible mechanisms contributing to their functional disparity, wherein they utilise a different set of interactors that confers their distinct functional properties. In the second part of my thesis, I also explored the unique role played by Dmrt5 in the development of the choroid plexus tissue, a brain-associated epithelial-endothelial convolute tissue that is involved in most of the cerebrospinal fluid production. The choroid plexus epithelium derives from the neuroepithelial tissue, which selectively expresses Dmrt5 as opposed to Emx2. Dmrt5 conditional ablation in the medial pallium does not result in any identifiable specification defects of the choroid plexus. Yet, mice in which Dmrt5 is conditionally deleted postnatally develop hydrocephalous, a condition often linked with defective choroid plexus function. Results obtained suggest that this p, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Le virus humain T lymphotropique de type 1 (HTLV-1) est l'agent étiologique de la leucémie aiguë T chez l'adulte. L'infection par le HTLV-1 se caractérise par une phase de latence virale, qui représente une stratégie d'évasion du système immunitaire de l'hôte. Cette latence virale se manifeste par une répression de la protéine trans-activatrice Tax codée en orientation sens à partir du 5’LTR. La protéine cellulaire BCL11b a été démontrée comme étant importante pour la maintenance et l’établissement de la latence virale du HTLV-1 par son recrutement aux promoteurs du HTLV-1 et la répression de la protéine trans-activatrice Tax. De plus, p300 a été démontrée comme permettant l’acétylation de BCL11b. La lysine K686 de BCL11b a été identifiée comme étant importante pour l’acétylation globale de la protéine BCL11b mais également pour son rôle fonctionnel et sa localisation. Ensemble, les résultats ont permis de mettre en évidence le facteur BCL11b comme une cible thérapeutique potentielle dans le domaine de l’oncogenèse liée au HTLV-1., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Prdm12 has been identified as one of the few genes found mutated in patients suffering from Congenital Insensitivity to Pain (CIP), and the only one encoding an epigenetic factor, marking it as a potential therapeutic target in pain conditions. Previous works detailed that during neurogenesis Prdm12 is highly enriched in sensory ganglia in which it is selectively expressed in nociceptors and that it is pivotal for their survival and maturation. Prdm12 expression remains expressed in mature nociceptors of adults, suggesting a potential role in their functional properties, a hypothesis that we explored during this thesis, using loss of function genetic approaches to delete Prdm12 in TGs and DRGs of adult mice. The consequences of this ablation were analyzed at the molecular, electrophysiological and behavioral levels. The results obtained indicate that Prdm12 is not required anymore for the survival nociceptors at adulthood, but that it modulates the expression of a set of ion channel and receptor genes and therefore controls their excitability.Moreover, other than some in vitro studies investigating the epigenetic properties of Prdm12, there are little to no evidence of its exact mechanism of action, its potential interacting partners and the cis-regulatory elements controlling its expression in the nociceptors. During the last half of my PhD studies, in vitro assays and transgenic mouse models were used to provide insight into the mechanisms that regulate Prdm12 expression in the DRGs and how Prdm12 interacts with master epigenetic regulators EZH2 and G9a to regulate gene expression in the nociceptors. Data presented in this thesis reveal some potential upstream regulatory elements of Prdm12 that could drive its selective expression in mouse developing nociceptors. Finally, while Prdm12 is co-express in dorsal root ganglia with EZH2 and G9a during murine development and interact with them in vitro, using a conditional knockout G9a mouse model to investigate the func, Prdm12 a été identifié comme l'un des rares gènes dont les mutations induisent chez l’homme une insensibilité congénitale à la douleur (ICD), et le seul parmi ces gènes codant pour un facteur épigénétique, ce qui en fait une cible thérapeutique potentielle dans les affections douloureuses. Les travaux précédents ont montré que durant la neurogenèse Prdm12 est enrichi dans les ganglion sensoriels où il exprimé sélectivement dans les nocicepteurs et qu’il joue un rôle essentiel dans leur survie et leur maturation. L'expression de Prdm12 reste exprimée sélectivement dans les nocicepteurs matures chez l’ adulte, suggérant un rôle potentiel dans leurs propriétés fonctionnelles, une hypothèse que nous avons explorée au début de cette thèse en utilisant des approches génétiques de perte de fonction pour supprimer Prdm12 sélectivement dans les TGs et les DRGs de souris adultes. Les conséquences de cette ablation ont été analysées aux niveaux moléculaires, électrophysiologique et comportemental. Les résultats obtenus indiquent que Prdm12 n'est plus nécessaire à la survie des nocicepteurs chez l’adulte, mais qu’il module l’expression d’une batterie de codant pur des canaux ioniques et récepteurs et contrôle ainsi leur excitabilité.De plus, à l'exception de certaines études in vitro portant sur les propriétés épigénétiques de Prdm12, il existe peu voire aucune preuve de son mécanisme d'action exact, de ses partenaires potentiels d'interaction et des éléments de régulation cis-contrôlant son expression dans les nocicepteurs. Au cours de la dernière moitié de mes études doctorales, des essais in vitro et des modèles de souris transgéniques ont été utilisés pour fournir des informations sur les mécanismes régulant l'expression de Prdm12 dans les DRGs et sur la manière dont Prdm12 interagit avec les régulateurs épigénétiques maîtres EZH2 et G9a pour réguler l'expression des gènes dans les nocicepteurs. Les données présentées dans cette thèse révèlent certains éléments de régulatio, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le nématode Caenorhabditis elegans (C. elegans) est le seul modèle animal pourlequel le connectome complet du système nerveux est décrit jusqu'à chaque connexionsynaptique. L'hermaphrodite adulte C. elegans présente un système nerveux simple etcompact composé de seulement 302 neurones, classés en 118 classes neuronalesanatomiquement distinctes. Profitant des données récentes de séquençage d'ARNunicellulaire du stade larvaire L2 C. elegans, nous avons généré une carte moléculaire deson système nerveux. Nous avons développé une approche itérative d'analyse de clusteringqui nous a permis d'attribuer avec succès 97 des 118 classes neuronales à un cluster. 62clusters ont été attribués à une seule classe neuronale et 15 clusters à un sous-ensemblede classes neuronales partageant des identités moléculaires proches. Nous avons effectuéune analyse de pseudotiming révélant le processus de maturation de certains neurones (parexemple, PDA). Sur la base des profils d'expression de tous les neurones identifiés, nousavons prédit les régulateurs de destin cellulaire et validé expérimentalement le facteur detranscription unc-86 pour la différenciation physiologique des neurones RMG. De plus, nousavons effectué une analyse d'ontologie des gènes révélant des familles de gènes diversifiantles neurones sensoriels, les interneurones et les motoneurones. Finalement, nous avonsgénéré 15 nouveaux promoteurs spécifiques de classe neuronale et les avons validés invivo. Parmi eux, 10 représentent le seul promoteur spécifique signalé à ce jour.Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons caractérisé un circuit du réseauneuronal de C. elegans composé de 4 neurones: les interneurones bilatéraux PVP et lesneurones unilatéraux sensoriels à l'oxygène AQR et PQR. Nous démontrons par imageriecalcique que les interneurones PVP peuvent intégrer les réponses des neurones sensorielsà l'oxygène initiées par AQR et PQR. Nous attribuons donc un nouveau rôle physiologiqueaux neurones PVP dans le réseau n, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

La douleur est un problème de santé publique majeur puisqu'elle touche 20 % de la population mondiale. Les traitements actuels procurent souvent un soulagement limité et sont associés à des effets secondaires. Il y a donc un besoin urgent de meilleurs traitements contre la douleur. La douleur résulte de l'activation d'un sous-ensemble de neurones somatosensoriels appelés nocicepteurs qui sont spécialisés pour détecter les stimuli potentiellement douloureux. Prdm12 est un régulateur épigénétique sélectivement exprimé dans les nocicepteurs dans le système nerveux en développement dont la mutation provoque une insensibilité congénitale à la douleur, une maladie génétique rare caractérisée par l'incapacité à ressentir la douleur. Au cours des années précédentes, notre laboratoire a montré que Prdm12 est nécessaire durant la neurogenèse sensorielle pour la génération du lignage nociceptif. L’expression de Prdm12 est maintenue dans les nocicepteurs matures suggérant un rôle fonctionnel potentiel chez l'adulte. Nos résultats ont montré que la perte de Prdm12 dans les nocicepteurs matures provoquait une dérégulation des gènes codant pour des récepteurs et des canaux ioniques impliqués dans la nociception, modifie l'excitabilité neuronale ainsi que les réponses comportementales à la formaline et à la capsaïcine. En conclusion, nos données ont montré que Prdm12 exerce également une influence sur le bon fonctionnement des nocicepteurs chez la souris adulte.Pain is a major health burden as it affects 20% of the worldwide population. Current therapies often provide limited relief and are associated with side effects. There is thus an urgent need for better analgesics. Pain results from the activation of a subset of somatosensory neurons called nociceptors that are specialized to detect potentially painful stimuli. Prdm12 is an epigenetic regulator selectively expressed in nociceptors in the developing peripheral nervous system whose mutation causes congenital insensitivity to pa, Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

The blood-brain barrier (BBB) protects the central nervous system (CNS) from harmful blood-borne factors. Although BBB dysfunction is a hallmark of several neurological disorders, therapies to restore BBB function are lacking. An attractive strategy is to repurpose developmental BBB regulators, such as Wnt7a, into BBB-protective agents. However, safe therapeutic use of Wnt ligands is complicated by their pleiotropic Frizzled signaling activities. Taking advantage of the Wnt7a/b-specific Gpr124/Reck co-receptor complex, we genetically engineered Wnt7a ligands into BBB-specific Wnt activators. In a “hit-and-run” adeno-associated virus–assisted CNS gene delivery setting, these new Gpr124/Reck-specific agonists protected BBB function, thereby mitigating glioblastoma expansion and ischemic stroke infarction. This work reveals that the signaling specificity of Wnt ligands is adjustable and defines a modality to treat CNS disorders by normalizing the BBB., info:eu-repo/semantics/published

The present invention concerns the modulation of PRDM12 activity for prevention or treatment of pain in a subject. Both means to modify the expression level of PRDM12 and means to modify the PRDM12 activity are envisaged. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising a modulator of PRDM12 and to methods for diagnosing hypersensitivity to pain.

Molecular dissection of brain endothelial barrier function: a cross-species transcriptomic-guided approachThe vertebrate brain endothelium ensures central nervous system homeostasis and neuroprotection, by tight control of molecular and cellular transit across the blood-brain-barrier (BBB). However, knowledge on the molecular control of BBB function during development and maintenance remains fragmentary. Identification of novel players in BBB formation relies on transcriptomic analysis, but this approach proved to be limited for the effective selection of genes and pathways to functionally investigate. To meaningfully prioritize candidate regulatory genes, a cross-species comparative transcriptomic analysis was implemented of larval zebrafish with analogous mouse datasets, and human brain endothelial gene expression datasets, allowing the identification of a shared evolutionary conserved genetic blueprint of BBB enriched genes. Novel genetic tools were developed to streamline in vivo investigation of the functional impact of selected genes on BBB integrity. This work uncovered the conserved genetics of the vertebrate BBB, and opens avenues for functional BBB investigation., Dissection moléculaire de la fonction de la barrière endothéliale cérébrale :une approche inter-espèces guidée par la transcriptomiqueL'endothélium du cerveau des vertébrés assure l'homéostasie et la neuroprotection du système nerveux central, en contrôlant le transit des molécules et des cellules à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cependant, les connaissances sur le contrôle moléculaire de la fonction de la BHE au cours du développement et chez l’adulte, restent fragmentaires. L'identification de nouveaux acteurs dans la formation de la BHE repose sur l'analyse transcriptomique, mais cette approche s'est révélée limitée pour la sélection efficace des gènes et des voies pour l'investigation fonctionnelle. Afin de prioriser les gènes candidats, une analyse comparative du transcriptome de larves de poisson zèbre, des données analogues de la souris, et l'expression génique de l'endothélium du cerveau humain, a été mise en œuvre, permettant l'identification des gènes et de voies de signalisation enrichis au niveau de la BHE à travers l’évolution. Des nouveaux outils génétiques ont été développés pour permettre l'étude in vivo de l'impact fonctionnel des gènes sélectionnés sur l'intégrité de la BHE. Ces travaux ont dévoilé la génétique conservée de la BHE des vertébrés, et ouvrent des voies pour l'étude fonctionnelle de la BHE., Doctorat en Sciences, info:eu-repo/semantics/nonPublished

The heart is a vital organ of our body whose correct function is essential to life. During embryonic development, it arises from various pools of cardiovascular progenitors (CPs) that are specified in a precise spatiotemporal pattern during gastrulation. Correct specification of the various populations of CPs is dependent upon coordinated action of transcription factors (TFs) that together control gene expression in space and time, thereby defining the cellular identity of CPs. These molecular events are to date poorly described in nascent CPs. Mesp1 is a master TF that promotes CP specification and differentiation. Using mouse pluripotent stem cells (PSCs) as a model for gene regulation during early development, we performed RNA-seq, Mesp1, H3K27Ac and H3K4me1 ChIP-seq as well as ATAC-seq during differentiation of PSCs in which the expression of Mesp1 can be induced in a doxycycline-dependent manner. We uncovered the various patterns of gene regulation that are arise within 24 hours of Mesp1 induction, including rapid activation of some genes and delayed activation of others. Using Mesp1 ChIP-seq, we characterized the direct and indirect Mesp1 target genes in a genome-wide manner. We then defined and validated the activity of distal regulatory elements that enable the activation of Mesp1 target genes. Motif enrichment analysis at Mesp1 binding sites uncovered several potential cofactors of Mesp1. Using a variety of in vitro and in vivo validation methods, we identified Zic2 and Zic3 as essential cofactors of Mesp1, which together regulate its ability to open the chromatin as well as regulate its target gene expression during CP specification. Then, we explored the mechanisms of Mesp1-mediated enhancer activation in CPs through enhancer reporter assays, demonstrating the potential and specificity of Mesp1-bound enhancers to activate gene expression in a cell-type specific manner, opening the way to dissecting the motif grammar of CP-specific enhancers in future expe, Le cœur est un organe dont le bon fonctionnement est essentiel à la vie. Pendant le développement embryonnaire, il se forme à partir de différentes populations de progéniteurs cardiovasculaires (PCs) qui se spécifient selon un schéma spatiotemporel précis durant la gastrulation. L’agencement et la genèse de ces derniers dépend de l’action coordonnée de facteurs de transcription (FT) qui régulent l’expression des gènes dans le temps et dans l’espace, définissant ainsi l’identité de ces progéniteurs. Ces évènements moléculaires restent peu décrits dans les PCs précoces. Mesp1 est un FT qui promeut la spécification et la différentiation des PCs. En utilisant les cellules souches pluripotentes (CSP) dans lesquelles l’expression de Mesp1 peut être induite par la doxycycline comme modèle pour la régulation des gènes pendant l’embryogenèse précoce, nous avons réalisé du RNA-seq, Mesp1, H3K27Ac et H3K4me1 ChIP-seq ainsi que de l’ATAC-seq pendant la différentiation de ces CSP avec et sans induction de Mesp1. Nous avons découvert que Mesp1 active différents gènes avec des cinétiques d’expression distinctes, certains gènes répondant plus rapidement à l’induction de Mesp1 que d’autres. En analysant le Mesp1 ChIP-seq, nous avons caractérisé les gènes qui sont directement versus indirectement régulés par Mesp1 dans le génome entier. Ensuite, nous avons défini et validé la fonction de régions régulatrices liées par Mesp1 pour l’activation de certains de ces gènes cibles. L’analyse de ces sites par enrichissement de motif prédit les cofacteurs potentiels de Mesp1. En utilisant une large gamme de méthodes in vivo et in vitro, nous avons validé que Zic2 et Zic3 agissent comme des cofacteurs essentiels à Mesp1, en régulant sa capacité à ouvrir la chromatine et l’expression de ces gènes cibles. Ensuite, nous avons exploré les mécanismes d’activation des régions régulatrices liées par Mesp1 via des constructions reportrices, démontrant ainsi le potentiel et la spécificité de ces séquenc, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le développement et l’évolution du cerveau humain sont depuis longtemps des sujets d’études fascinants, et d’autant plus depuis quelques années par l’avancée des données génomiques, transcriptomiques, et des modèles d’études disponibles. Durant ce projet, je me suis focalisée sur CROCCP2, un gène spécifique à la lignée des hominidés qui est apparu durant l’évolution a partir d’une duplication partielle du gène ancestral CROCC (Ciliary Rootlet Coiled Coil), aussi appelé rootletin. CROCC est le composant majeur du ciliary rootlet, un organelle dont le role est encore très mal connu, situé a la base du cil primaire. Au cours de cette étude nous avons découvert que CROCCP2 est exprimé fortement au cours du développement cortical humain mais pas au cours du développement cortical des autres primates. Le gain de fonction de CROCCP2 au cours de la corticogenèse murine in vivo est associé avec une réduction de la ciliogenèse, une hyper-activation de la voie mTOR, et une augmentation de la taille des cellules de glie radiaire, qui ont pour conséquence une amplification des progéniteurs corticaux et de la neurogenèse. L’action de CROCCP2 sur la dynamique ciliaire et la neurogenèse implique l’inhibition de IFT20, une protéine impliquée dans le transport ciliaire. De plus nous avons obtenu des données préliminaires suggérant que CROCCP2 est actif au cours de la corticogenèse humaine.En conclusion nous avons identifié une protéine présente dans le cortex humain ayant un rôle majeur dans l’expansion des progéniteurs corticaux via la modulation de la dynamique ciliaire ., Doctorat en Sciences médicales (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ribosomes are essential nanomachines responsible for protein production. Although ribosomes are present in every living cell, ribosome biogenesis dysfunction diseases, called ribosomopathies, impact particular tissues specifically. Here, we evaluate the importance of the box C/D snoRNA-associated ribosomal RNA methyltransferase fibrillarin (Fbl) in the early embryonic development of Xenopus laevis .We report that in developing embryos, the neural plate, neural crest cells (NCCs), and NCC derivatives are rich in fbl transcripts. Fbl knockdown leads to striking morphological defects affecting the eyes and craniofacial skeleton, due to lack of NCC survival caused by massive p53-dependent apoptosis. Fbl is required for efficient pre-rRNA processing and 18S rRNA production, which explains the early developmental defects. Using RiboMethSeq, we systematically reinvestigated ribosomal RNA 2’-O methylation in X .laevis ,confirming all 89 previously mapped sites and identifying 15 novel putative positions in 18S and 28S rRNA. Twenty-three positions, including 10 of the new ones, were validated orthogonally by low dNTP primer extension. Bioinformatic screening of the X .laevis transcriptome revealed candidate box C/D snoRNAs for all methylated positions. Mapping of 2’-O methylation at six developmental stages in individual embryos indicated a trend towards reduced methylation at specific positions during development. We conclude that fibrillarin knockdown in early Xenopus embryos causes reduced production of functional ribosomal subunits, thus impairing NCC formation and migration., SCOPUS: ar.j, info:eu-repo/semantics/published

Nociceptors are the specialized peripheral sensory neurons that detect potentially damaging stimuli and lead to the sensation of pain. Pain is essential for our self-preservation. However, there are individuals who are unable to feel pain from birth. The biological basis of their painlessness is either aberrant development or malfunctioning of nociceptors. Prdm12 is a recently identified evolutionarily conserved epigenetic transcriptional regulator whose mutation insensitivity to pain. Prdm12 is selectively expressed in sensory ganglia in developing nociceptors and remains expressed in mature nociceptors in adult animals. Recent studies have shown that Prdm12 is required for the specification of the entire nociceptive lineage. In this chapter, we summarize the current state of knowledge of Prdm12, its implication in human disorders of pain and its function and mechanism of action in developing nociceptors. We discuss its potential for the development of novel therapeutic approaches of chronic pain, in which epigenetic mechanisms are prevailing., SCOPUS: ch.b, info:eu-repo/semantics/published

Our everyday lives are full of motor action sequences that we employ to reach our goals. We have learned and acquired the skills to execute these actions to a degree where they have become very precise and no active thinking is necessary to engage in them. But the environment around us is constantly changing and any learned pattern is eventually subjected to a change in contingencies. Therefore, we must maintain the flexibility to adapt well learned movement sequences. The striatum is the main input nucleus of the basal ganglia and integrates afferent information from cortex and thalamus, amongst others. One prominent aspect of the dorsal striatum is its role in motor coordination and motor skill learning processes. Here, the two efferent subpopulations of principal medium spiny neurons are hypothesized to have a facilitating and inhibitory role on motor execution, respectively. Furthermore, the lateral and medial portion of the dorsal striatum were shown to have different roles throughout motor skill learning and habit formation. Lately, these views have been challenged, showing a more complex and coordinated role of the two subpopulations and of subregions. Especially the integration of sensorimotor information with the template representation of a learned motor task must be computed by striatal neurons in a more sophisticated way to allow flexible adaptation of learned patterns to novel contingencies.In this work presented here, a new Rotarod motor skill task was developed to test flexible adaptation to changes of a well-learned sequential motor pattern (motor flexibility). The advantage of the high spatial and temporal resolution capabilities of in vivo electrophysiological recordings were employed to probe the dorsal striatum for a neuronal activity signature of motor flexibility. Furthermore, using optogenetic control over neuronal activity, this work deciphers how thalamic and cortical modulation of the dorsal striatum influences the execution of motor flexib, Notre vie quotidienne utilise un grand nombre de séquences d'actions motrices pour atteindre nos objectifs. Nous avons appris et acquis les compétences pour exécuter ces actions à un degré tel qu'elles sont devenues très précises et qu'aucune pensée conciente n'est encore nécessaire pour les réaliser. Mais l'environnement qui nous entoure est en constante évolution et tout modèle appris est éventuellement soumis à un changement de contingence. Par conséquent, nous devons conserver la flexibilité nécessaire pour adapter nos séquences de mouvements apprises. Le striatum est le principal noyau d'entrée des ganglions de la base et intègre les informations afférentes provenant principalement du cortex et du thalamus. Un aspect important du striatum dorsal est son rôle dans la coordination motrice et les processus d'apprentissage des habiletés motrices. Les deux populations efférentes du striatum, composes de neurones épineux moyens, ont un rôle soit facilitateur ,soit inhibiteur sur l'exécution motrice. En outre, il a été démontré que les parties latérale et médiane du striatum dorsal jouent des rôles différents dans l'apprentissage des habiletés motrices et la formation des habitudes. Récemment, ces points de vue ont été remis en question, montrant un rôle plus complexe et coordonné des deux populations et des sous-régions du striatum. En particulier, l'intégration des informations sensorimotrices avec la représentation du modèle d'une tâche motrice apprise par les neurones striataux doit être comprise d’une manière plus sophistiquée pour intégréer la flexibilité nécessaires de nouvelles contingences à un apprentissage acquis.Dans le travail présenté ici, une nouvelle tâche d'habileté motrice via un Rotarod a été développée pour tester l'adaptation flexible aux changements d'un schéma moteur séquentiel bien appris (flexibilité motrice). L'avantage des capacités de haute résolution spatiale et temporelle des enregistrements électrophysiologiques in vivo a été utilisé pou, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished

\x55\x6c\x74\x72\x61\x73\x6f\x75\x6e\x64\x20\x64\x65\x74\x65\x63\x74\x69\x6f\x6e\x20\x6f\x66\x20\x66\x65\x74\x61\x6c\x20\x61\x62\x6e\x6f\x72\x6d\x61\x6c\x69\x74\x69\x65\x73\x2c\x20\x77\x68\x69\x63\x68\x20\x6f\x63\x63\x75\x72\x20\x69\x6e\x20\x61\x70\x70\x72\x6f\x78\x69\x6d\x61\x74\x65\x6c\x79\x20\x32\x2d\x34\x25\x20\x6f\x66\x20\x70\x72\x65\x67\x6e\x61\x6e\x63\x69\x65\x73\x2c\x20\x69\x73\x20\x61\x6e\x20\x65\x73\x73\x65\x6e\x74\x69\x61\x6c\x20\x70\x61\x72\x74\x20\x6f\x66\x20\x72\x6f\x75\x74\x69\x6e\x65\x20\x6f\x62\x73\x74\x65\x74\x72\x69\x63\x73\x20\x63\x61\x72\x65\x2e\x20\x57\x68\x65\x6e\x20\x66\x65\x74\x61\x6c\x20\x73\x74\x72\x75\x63\x74\x75\x72\x61\x6c\x20\x61\x6e\x6f\x6d\x61\x6c\x69\x65\x73\x20\x61\x72\x65\x20\x73\x75\x73\x70\x65\x63\x74\x65\x64\x2c\x20\x69\x6e\x76\x61\x73\x69\x76\x65\x20\x70\x72\x6f\x63\x65\x64\x75\x72\x65\x73\x20\x28\x69\x2e\x65\x2e\x2c\x20\x61\x6d\x6e\x69\x6f\x63\x65\x6e\x74\x65\x73\x69\x73\x2c\x20\x63\x68\x6f\x72\x69\x6f\x6e\x69\x63\x20\x76\x69\x6c\x6c\x69\x20\x73\x61\x6d\x70\x6c\x69\x6e\x67\x20\x28\x43\x56\x53\x29\x29\x20\x61\x72\x65\x20\x75\x73\x75\x61\x6c\x6c\x79\x20\x6f\x66\x66\x65\x72\x65\x64\x20\x66\x6f\x72\x20\x70\x72\x65\x6e\x61\x74\x61\x6c\x20\x64\x69\x61\x67\x6e\x6f\x73\x69\x73\x2c\x20\x69\x6e\x63\x6c\x75\x64\x69\x6e\x67\x20\x67\x65\x6e\x65\x74\x69\x63\x20\x74\x65\x73\x74\x69\x6e\x67\x2e\x20\x42\x65\x66\x6f\x72\x65\x20\x74\x68\x65\x20\x61\x64\x76\x65\x6e\x74\x20\x6f\x66\x20\x4e\x65\x78\x74\x20\x47\x65\x6e\x65\x72\x61\x74\x69\x6f\x6e\x20\x53\x65\x71\x75\x65\x6e\x63\x69\x6e\x67\x20\x28\x4e\x47\x53\x29\x2c\x20\x67\x65\x6e\x65\x74\x69\x63\x20\x64\x69\x61\x67\x6e\x6f\x73\x69\x73\x20\x72\x65\x6c\x69\x65\x64\x20\x6d\x6f\x73\x74\x6c\x79\x20\x6f\x6e\x20\x69\x64\x65\x6e\x74\x69\x66\x79\x69\x6e\x67\x20\x63\x68\x72\x6f\x6d\x6f\x73\x6f\x6d\x61\x6c\x20\x61\x62\x6e\x6f\x72\x6d\x61\x6c\x69\x74\x69\x65\x73\x20\x28\x75\x73\x69\x6e\x67\x20\x6b\x61\x72\x79\x6f\x74\x79\x70\x65\x20\x74\x65\x73\x74\x69\x6e\x67\x2c\x20\x63\x68\x72\x6f\x6d\x6f\x73\x6f\x6d\x61, Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine), info:eu-repo/semantics/nonPublished